结核病及抗结核药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,结核病及抗结核药物,东莞市中堂医院药剂科,袁志威,一、结核病,结核病的防治认识,结核分支杆菌,结核病在人群中的传播,发病机制,病理转变,临床症状,结核病的分型,各种检查,并发症,对症治疗,预防措施,卡介苗及其作用机制,结核病的防治认识（动画视频）,http:/ 能及时诊断，并予合理治疗，,大多可获临床痊愈结核病在人群中的传播,发病机制,宿主反应及生物学过程,淋巴细胞免疫（CMI）,迟发型过敏反应（DTH）,结核菌核糖体RNA能激发CMI，而结核蛋白及脂质能引起DTH当菌量少，毒力低或感染早期，表现为CMI为主，CMI通过激活巨噬细胞来杀灭细胞内吞噬的结核菌同时，轻度的DTH则通过杀死含菌而未被激活的巨噬细胞及改变其邻近的细胞组织，以消除对细菌生长有利的细胞内环境当菌量大，毒性强或感染后期，表现,剧烈的DTH为主，,则造成组织溃烂、坏死液化和空洞形成，已被吞噬的结核菌释放至细胞外，取得养料，从而进行复制和增殖，并引起播散总体上,DTH的免疫损伤超过免疫保护作用病理转变,1.,渗出型病变,：,组织充血、水肿、坏死液化，形成新的细菌养殖场；,2.增生型病变：,由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，形成结核结节；结核性肉芽肿；,3.干酪样坏死：,恶化的表现，,死灶可多年不变，菌量少，较稳定，但免疫力低时，可重新活动。

特点：破坏修复同时进行，三种变化多同时存在，可相互转化,，,吸收愈合慢，多反复恶化，播散,临床表现,一症状(20%的活动性肺结核病人可以无症状或仅有轻微症状),典型者,全身症状：发热(低热)、疲乏、消瘦、盗汗等呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难二体征,取决于病变性质、部位、病变范围、病程长短、病情严重程度的不同而可有不同的体征临床表现,三、特殊表现,(一)变态反应性表现:亦称结核风湿性,多见于青少年女性,临床表现类似风湿热,如多发性关节痛及关节炎伴皮肤损害、低热,但水杨酸制剂治疗无效.,(二)无反应性结核病:亦称结核性败血症,是一种严重网状内皮系统结核病.,(三)少见实验室表现:可表现为贫血,粒细胞减少或三系减少,类白血病反应,肝功能损害,电解质异常等.,各种检查,一般检查,：血常规，观察白细胞与红细胞数量，血沉速度病原体检查,：,痰检,、分离培养、特异性核酸检测免疫学检测,：结核菌素皮试（PPD）、血清分析,影像学诊断,：,X射线、CT,内镜检查,：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学诊断；,活体组织检查,：对不排菌的肺结核以及与外界不相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊断。

14,1、,原发型肺结核,3、,浸润型肺结核,5、其他肺外结核,4、,慢性纤维 空洞型,肺结核,2、,血行播散型肺结核,结核病的分型,6、,结核型胸膜炎,原发型肺结核:,（初次感染）,多发生在,上叶底部,、,中叶（肺门）,或,下叶上部,引起淋巴管炎和淋巴结炎，可发生干酪性坏死，多见于,儿童,及边远山区农村初次进入城市的成人血行播散性肺结核,多由原发性肺结核发展而来，,成人,则更多见继发于肺或肺外结核病灶溃破到血管引起;起病急,有全身毒血症状在人体免疫力较强，小量结核菌,分批,进入肺部时，则形成亚急性或慢性血行播散性肺结核继发型肺结核,（再次感染，病灶新老并存，多形态病灶）,浸润性肺结核,最常见的成人继发性肺结核,结核球,和,干酪性肺炎,属于此型最初为炎症浸润，中心有干酪坏死，周围有渗出性周围炎，因机体免疫力和变态反应，细菌数量和毒力不同，所致病变范围、病理改变、病变表现与发展各异浸润型肺结核,干酪性肺炎,结核球,纤维空洞型肺结核,继发性肺结核的,晚期类型,一般不易完全治愈，也是结核病的主要传染源多为发现过迟或治疗不当结核菌产生耐药而持续排菌，空洞长期不能闭合，空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化。

长期反复发展可合并肺气肿、慢性肺源性心脏病等慢性纤维空洞型肺结核,结核性胸膜炎,肺外结核,骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核、皮肤结核、生殖器官结核等并发症,肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺不张和肺源性心脏病等；,结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等；,结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等；,肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等；,生殖系统结核可并发不孕、不育等对症治疗,中毒症状,：重者卧床休息,咳嗽,：,喷托维林、土根散、可待因等,高热,：急性粟粒型肺结核合并浆膜渗出伴严重毒血症状，在有效抗结核治疗的同时，,糖皮质激素,有助于改善症状、促进渗出液吸收，减少粘连咯血,（,致死原因,）：肾上腺色腙、垂体后叶素、凝血酶、去甲肾上腺素,胸痛,：,糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用卧床休息，避免多过运动失眠及盗汗者,：给予心理，增加营养及维生素，中药辅助治疗结核病的预防措施,全程督导化疗方案,主要控制传染源,（及时发现并治疗）,抓好化疗及卡介苗接种,归口管理,注意锻炼身体，提高自身抵抗力,预防性化疗适用于高危人群,INH 300mg/d,6-9月,，或INH+RFP3月卡介苗,是用于预防,结核病,的,疫苗,，使用活的,无毒牛型,结核杆菌,制成。

接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力牛型结核杆菌在特殊的人工培养基上，经数年的传代，丧失对人类的致病能力，但仍保持有足够高的,免疫原性,，成为可在一定程度上预防结核的疫苗，对于预防,结核性脑膜炎,和血行播散性结核有效卡介苗于,1921,年首次用于免疫人群是目前使用的疫苗中最古老的疫苗,卡介苗是目前唯一的结核疫苗卡介苗的作用机制,少量无毒牛型结核菌T淋巴细胞致敏增生、繁殖、释放淋巴因子激活巨噬细胞巨噬细胞聚集到结核菌入侵部位包围、杀灭、吞噬结核菌 T淋巴细胞转变为免疫记忆细胞,如结核菌再次入侵重复上述过程（快、强烈）,二、抗结核药物,各种抗结核药物,抗结核药物的发展史,研发中的新药物,各代表药的药物学,化疗生物学机制,化疗原则,标准化疗方案,耐药肺结核,化疗效果考核指标,药物治疗不合理,药物服用方法,抗结核药物,一线抗结核药物：,异烟肼（H）,利福平（R）,利福喷汀（L）,吡嗪酰胺（Z）,乙胺丁醇（E）,链霉素（S）,特点：疗效好而副作用少，是治疗各种结核病的首选药抗结核药物,二线抗结核药物：,注射剂：,卡那霉素、卷曲霉素,氟喹诺酮类：,环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星,口服类：,乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸,疗效不肯定类：,阿奇霉素、克拉霉素、氨苄西林克拉维酸复合制剂、氯法齐明等,特点：疗效差，副作用大，不宜长期用药，多用于一线药物无效的复治患者。

抗结核药物发展史,1882年-发现结核杆菌，第一个里程碑,1895年-发现X射线，为以后结核病的影像学诊断打下了基础,1897年-证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核，即飞沫传播,1921年-卡介苗现世，第二个里程碑,1925年-从痰中分离培养结核菌成功,1944年-发现第一个治疗结核病的药物，链霉素,1946年-合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲,1947年-世界卫生组织（WHO）宣布主管全球结核病控制,1950年-发现紫霉素,1952年-发现异烟肼，合成吡嗪酰胺，开辟了化疗新纪元，第三个里程碑,1956年-合成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺,1958年-发现卡那霉素,抗结核药物发展史,1959年-为不住院病人采取直接监视的化疗方法（DOTS）,1961年-发明乙胺丁醇,1962年-发明卷曲霉素,1966年-对利福霉素进行了结构改造，合成利福平继而利福喷汀和利福定现世,1970年-WHO提出依靠政府力量，推动全球控制结核病工作进入了新纪元，成为了第四个里程碑,1971年-以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案，把疗程由1824个月缩短了6个月,1991年-WHO向全球推行了6个月短程化疗。

第五个里程碑,1993年-WHO发起结核病紧急状态,1995年-WHO升级DTOS对策，即全程督导下的短程化疗,1996年-推行3.24世界结核病日,在路上的抗结核新药物,代表药物,作用机制,用药评价,日剂量,（g）,主要不良反应,异烟肼,抑制细胞壁分枝菌酸的合成（DNA）,各型结核病首选药物，安全有效经济,0.3,胃肠道、血液系统、肝损害、过敏、内分泌失调、中枢症状、周围神经炎，分快、慢乙酰化者利福平,抑制依赖DNA的RNA多聚酶（mRNA）,结核病短程化疗成功的关键药物,0.450.6,胃肠道、血液系统、过敏、肝损害、可致畸、肾衰竭、药物热,乙胺丁醇,与菌体内Mg,2+,结合，干扰RNA合成,配合其他抗结核药物，增强疗效，降低耐药产生,0.751.0,单侧视神经炎、周围神经炎、手足软弱无力、高尿酸,吡嗪酰胺,渗入含结核杆菌的巨噬细胞内，转化为,吡嗪酸,而发挥抗菌作用,独特的杀灭方式，可防止或减少停药后复发,1.52.0,肝损害，高尿酸、药物热、光敏感、幻听,链霉素,抑制菌体蛋白质合成,穿透力差，只分布于细胞外液，用于早期强化治疗,0.751.0,耳毒性、肾伤害,对氨基水杨酸,中间体代谢（苯甲酸和水杨酸）竞争性抑制二氢叶酸合成酶，蛋白质合成受阻,抑菌作用较弱，不易进入巨噬细胞和脑脊液内，不能与利福平同服,812,胃肠道、肝损害、药热、皮疹、背痛、颈部肿胀、眼黄、皮白、皮干、结晶尿,左氧氟沙星,抑制菌体DNA回旋酶,长期大剂量使用，容易产生不良反应，而价格昂贵,0.30.5,肝肾毒性、胃肠反应、过敏、光敏反应、中枢神经系统反应、肌腱反应,抗结核药物的服用方法,利福平,的正确用药方法必须在,餐前2小时空腹顿服,。

空腹状态利于药物最大限度的吸收有研究结果表明，空腹口服利福平的吸收迅速，12小时即可达高峰血浓度，有效血浓度维持,6,小时；而用牛奶、麦乳精冲服利福平者，服药后12小时利福平的血药浓度近乎于0，延长至6小时才出现较低的高峰血浓度，而且维持时间并不延长，这将大大影响利福平的治疗效果，当然利福平也应避免与豆浆、米汤同服用药2周后，t1/2为2小时）,异烟肼,为水溶性制剂，药物口服后主要在小肠以扩散方式透过粘膜而吸收因此，异烟肼适宜,空腹服用,，为提高血药浓度，以一日量一次顿服为佳，并应避免与制酸药同时服用吡嗪酰胺,以,空腹顿服为佳,空腹服用吡嗪酰胺的血药浓度峰值高于进食者，达峰时间明显延迟，两者的吸收总量无差别但鉴于该药可引起不同程度的胃肠道反应，不能适应者可考虑分次服用乙胺丁醇,在口服后7580%经胃肠道吸收，进食者对吸收及血浓度的影响较小与其他抗结核药物一起服用,A 不断繁殖,B 细胞内菌,（酸性抑制）,C 偶然繁殖,D 休眠菌,异烟肼、利福平、链霉素,吡嗪酰胺,利福平,菌种分类：,A菌群：快速繁殖，巨噬细胞外、空洞干酪液化,B菌群：半静止，巨噬细胞内酸性环境、空洞比坏死组织,C菌群：半静止半繁殖，突然短暂间歇生长,D菌群：休眠,化疗治疗的生物学机制,化疗原则,原则为早期、规则、全程、联合、适量。

整个化疗分为,强化,和,巩固,两个阶段,早期,:早期杀菌、减少传染性,规律,:防止耐药菌的产生,全程,:提高治愈率、减少复发率,联合,:提高疗效、交叉杀菌防止耐药菌的产生,适量,:保证疗效、减少毒副反应,针对初治、复治、MDR-TB的治疗有不同的推荐方案,初治（涂阳或涂阴）方案,短程6个月，常规12个月,每日用药方案：,2HRZE/4HR,间歇用药方案：2H,3,R,3,Z,3,E,3,/4H,3,R,3,复治涂阳方案,短程9个月，常规18个月,每日用药方案：2HRZ,S,E/610HR,E,间歇用药方案：2H,3,R,3,Z,3,S,3,E,3,/6 10H,3,R,3,E,3,2HRZE/4HR：,2个月,强化期,（异烟肼H+利福平R+乙胺丁醇。