第1章药理学总论绪言.ppt

药理学药理学 第一章第一章 药理学总论药理学总论——绪言绪言1、药理学的概念：、药理学的概念： 药理学药理学 （（pharmacology) 是研究药是研究药物与机体（包括病原体）间相互作用的学科物与机体（包括病原体）间相互作用的学科 药物药物(drug) ：：用于预防、诊断、治疗用于预防、诊断、治疗疾病及用于计划生育的化学物质疾病及用于计划生育的化学物质 凡能影响机体器官生凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质代谢活动的化学物质都属于药物范畴都属于药物范畴一、药理学的性质与任务一、药理学的性质与任务 药物的药物的分类分类（作用对象）：（作用对象）： 第一类：第一类：以人体为作用对象以人体为作用对象 （（1）天然存在于人体的化学物质，如：各）天然存在于人体的化学物质，如：各种激素和神经递质等；种激素和神经递质等； （（2）不存在于人体的化学物质，如各种植）不存在于人体的化学物质，如各种植物成分和人工合成的化学物质等。

物成分和人工合成的化学物质等 第二类：第二类：以微生物、寄生虫和肿瘤细胞以微生物、寄生虫和肿瘤细胞为作用对象为作用对象如各类抗菌药和抗恶性肿瘤药如各类抗菌药和抗恶性肿瘤药 药物学？药物学？药理学药理学与与毒理学毒理学药物药物与与毒物毒物 毒毒物物：：能能损损害害人人体体健健康康的的化化学物质，包括中毒量的药物学物质，包括中毒量的药物2、药物学、药物学1.1.生药学生药学2.2.药物化学药物化学3.3.植物化学植物化学4.4.药剂学药剂学5.5.药理学药理学6.6.药物治疗学药物治疗学7.7.毒毒理理学学：：毒毒物物：：能能损损害害人人体体健健康康的的化化学物质，包括中毒量的药物学物质，包括中毒量的药物3、药理学的任务：、药理学的任务： 药物药物 机体（病原体）机体（病原体） 药物效应动力学药物效应动力学（（pharmacodynamics，，药效学）：药效学）： 研究药研究药 物对机体的作用及作用原理；物对机体的作用及作用原理；药物代谢动力学药物代谢动力学（（pharmacokinetics，，药动学）：研究药物药动学）：研究药物 的体内过程，即机体如何对药物进行处理。

的体内过程，即机体如何对药物进行处理体内过程体内过程治疗作用及不良反应治疗作用及不良反应 ①①阐明药物作用及作用机制，帮助医药卫阐明药物作用及作用机制，帮助医药卫生工作者正确地合理用药，发挥药物的生工作者正确地合理用药，发挥药物的最佳治疗效果，防治不良反应；最佳治疗效果，防治不良反应； ② ②研究、开发和评估新药，挖掘老药新用研究、开发和评估新药，挖掘老药新用途途 ③ ③为阐明生物机体的生物化学及生理学现为阐明生物机体的生物化学及生理学现象提供重要的科学资料象提供重要的科学资料,为其他生命科为其他生命科学提供重要的科学依据和研究方法学提供重要的科学依据和研究方法药理学的任务药理学的任务药理学的研究方法药理学的研究方法 1.  1.  实验药理学方法：以健康的动物和实验药理学方法：以健康的动物和正常器官、组织、细胞、亚细胞和受体正常器官、组织、细胞、亚细胞和受体分子为对象，进行药效学和药代学研究分子为对象，进行药效学和药代学研究 2.  2.  实验治疗学方法：是以病理模型动实验治疗学方法：是以病理模型动物或组织器官为对象，观察药物治疗作物或组织器官为对象，观察药物治疗作用；用；3.  3.  临床药理学方法：以健康志愿者或临床药理学方法：以健康志愿者或病人为对象，研究药物对人体药效学、病人为对象，研究药物对人体药效学、药动学、不良反应、疗效和安全性进行药动学、不良反应、疗效和安全性进行评价评价 药理学的进展：药理学的进展： 随着科学的发展，药理学向深度和广度纵深发展。

随着科学的发展，药理学向深度和广度纵深发展 1.实验药理学实验药理学：研究化学药物对实验动物的影响；：研究化学药物对实验动物的影响； 药理学的研究方法是实验性的，对于新药必须先经过动物实验才能进药理学的研究方法是实验性的，对于新药必须先经过动物实验才能进入临床试用入临床试用 2.临床药理学临床药理学：研究化学药物与病人各功能系统之间的相互作用；：研究化学药物与病人各功能系统之间的相互作用； 3.中药药理学中药药理学：阐明中药疗效的药理学基础阐明中药疗效的药理学基础 我国专门记载药物的书籍称为我国专门记载药物的书籍称为 本草本草，如，如《《神农本草经神农本草经》》、、 《《新修本草新修本草》》、、《《本草纲目本草纲目》》等，等，二、药物与药理学的发展史（（1 1）公元一世纪前、后的）公元一世纪前、后的《《神农本草经神农本草经》》, ,是世界上第是世界上第一部药典，记载了一部药典，记载了365365种草药许多药物的作用和应用许多药物的作用和应用许多药物的作用和应用许多药物的作用和应用被现代医学承认被现代医学承认被现代医学承认被现代医学承认。

（（2 2）唐朝（公元）唐朝（公元659 659 ）的）的《《新修本草新修本草》》，是世界上第一，是世界上第一部由政府颁发的药典，比西方最早的部由政府颁发的药典，比西方最早的《《纽伦堡药典纽伦堡药典》》早早883883年3 3））15781578年由李时珍编成年由李时珍编成《《本草纲目本草纲目》》，，是一部科学巨是一部科学巨是一部科学巨是一部科学巨著，历时著，历时著，历时著，历时27272727载，全书载，全书载，全书载，全书5252卷，卷，190190万字收载药物万字收载药物18921892种，种，插图插图11601160帧，药方帧，药方1100011000条，译成英、法、德、日、俄、条，译成英、法、德、日、俄、拉丁等七种文字，成为世界最重要的药物学文献之一拉丁等七种文字，成为世界最重要的药物学文献之一是药物发展史上的光辉一页是药物发展史上的光辉一页是药物发展史上的光辉一页是药物发展史上的光辉一页 1.1.中医中药在药理学中的历史地位中医中药在药理学中的历史地位2.现代药理学的发展现代药理学的发展 十十八八世世纪纪，，意意大大利利生生理理学学家家FontanaFontana（（17201720～～18051805））通通过过动动物物实实验验对对千千余余种种药药物物进进行行了了毒毒性性测测试试，，得得出出结结论论认认为为：：天天然然药药物物都都有有其其活活性性成成分分，，并并且且选选择择性性作作用用于于机机体体某某个个部部位位而而引引起起典典型型反反应。

应 1919世纪初，化学、生物学及生理学的发展：世纪初，化学、生物学及生理学的发展： （（1 1）德国）德国SerturnerSerturner（（18041804））从阿片中提出吗啡，用狗实验从阿片中提出吗啡，用狗实验 证明有镇痛作用证明有镇痛作用 （（2 2）法国）法国 MagendiMagendi（（18191819））和和 BernaldBernald（（18561856），），用青蛙做用青蛙做的经典实验，分别确定了士的宁作用于脊髓，筒箭毒碱作用的经典实验，分别确定了士的宁作用于脊髓，筒箭毒碱作用于神经肌肉接头，阐明了它们的药理特点，为药理学的发展于神经肌肉接头，阐明了它们的药理特点，为药理学的发展提供了可靠的实验方法提供了可靠的实验方法 （（3 3）在此基础上，德国）在此基础上，德国BuchheimBuchheim及其及其SchmiedbergSchmiedberg（（18321832～～19211921））创立了实验药理学，用动物实验方法，研究药物对机创立了实验药理学，用动物实验方法，研究药物对机体的作用，分析药物的作用部位，从而对现代药理学的建立体的作用，分析药物的作用部位，从而对现代药理学的建立和发展作出了伟大贡献。

和发展作出了伟大贡献 （（4 4）德国）德国DomagkDomagk（（19351935））发现磺胺类可治疗细菌感染发现磺胺类可治疗细菌感染 （（5 5））英英国国FloreyFlorey（（19401940））在在FlemingFleming（（19281928））研研究究的的基基础础上上，，从从青青霉霉菌菌培培养养液液中中分分离离出出青青霉霉素素，，并并开开始始将将抗抗生生素素应应用用于于临临床床，，开开辟辟了了抗抗寄寄生生虫虫病病和和细细菌菌感感染染的的药药物物治治疗疗，，促促进进了了化化学学治疗学（治疗学（chemotherapychemotherapy））的发展 1.1.从只与生理学联系的单一学科到与多学科密切联系的一门综从只与生理学联系的单一学科到与多学科密切联系的一门综合性学科合性学科 2.2.药理学对药物作用机制的研究从宏观引入到微观；从整体药理学对药物作用机制的研究从宏观引入到微观；从整体（系统）器官水平深入到细胞、分子（受体）和量子水平（系统）器官水平深入到细胞、分子（受体）和量子水平 3.3.随着药理学在深度和广度方面的进展，产生了许多分支：随着药理学在深度和广度方面的进展，产生了许多分支： 心血管药理学、神经精神药理学、生化药理学、分子药理学、心血管药理学、神经精神药理学、生化药理学、分子药理学、临床药理学、遗传药理学、免疫药理学等。

临床药理学、遗传药理学、免疫药理学等 4.4.受体及其亚基的克隆、分子生物学的发展加深了对生命本质受体及其亚基的克隆、分子生物学的发展加深了对生命本质的认识，加深了药物大分子与生物大分子之间相互作用规律的认识，加深了药物大分子与生物大分子之间相互作用规律的认识，推动了药理学及其它生命科学的发展的认识，推动了药理学及其它生命科学的发展现代药理学的特点 人类基因组计划和基因组药理学人类基因组计划和基因组药理学 2020世世纪纪9090年年代代初初启启动动的的人人类类基基因因组组计计划划的的研研究究成成果果提提供供了了许许多多关关于于基基因因变变异异 与与药药物物个个体体效效应应之之间间存存在在相相互互关关系系的的证证据据许许多多与与 药药物物作作用用有有关关的的基基因因已被克隆和鉴定，其临床意义已被克隆和鉴定，其临床意义 也逐渐被阐明也逐渐被阐明 目目前前，，国国际际合合作作的的人人类类基基因因组组计计划划的的测测序序工工作作已已经经完完成成，，后后基基因因组组(post (post genome genome ) )的的研研究究将将为为 基基因因与与疾疾病病关关系系的的阐阐明明以以及及基基因因治治疗疗(gene (gene therapy)therapy)奠定基础奠定基础. . 基基因因多多态态性性与与药药物物作作用用的的个个体体差差异异的的关关系系的的研研 究究，，正正在在形形成成一一门门新新的的药药理理学学分分支支学学科科，，即即基基因因组组 药理学药理学(genomic pharmacology)(genomic pharmacology)。

电子显微镜等的应用，使对组织的电子显微镜等的应用，使对组织的观察深入到亚细胞水平；观察深入到亚细胞水平；同位素技术如液闪计数、放射免疫同位素技术如液闪计数、放射免疫测定等，使对物质测定灵敏度达到测定等，使对物质测定灵敏度达到1010-12-12molmol和和1010-15-15 mol mol水平；水平；离心、电泳、层析、低温等技术的离心、电泳、层析、低温等技术的突飞猛进使得分离、鉴别、保存药突飞猛进使得分离、鉴别、保存药物的精细成分成为可能；物的精细成分成为可能；单克隆技术、基因重组技术等使得单克隆技术、基因重组技术等使得基因的解析、确证、创新成为现实基因的解析、确证、创新成为现实现现代代药药理理学学的的发发展展达达分分子子水水平平三、关于新药研制三、关于新药研制新药的药理学研究新药的药理学研究 新药的药理学研究包括临床前药理研究和临床药理研究新药的药理学研究包括临床前药理研究和临床药理研究新药的来源无非包括新药的来源无非包括 ：：①①对已知化合物进行结构修饰；对已知化合物进行结构修饰；②②合成新型结构的药物；合成新型结构的药物；③③从天然物质中提取、分离；从天然物质中提取、分离；④④应用生物技术和基因重组方法制备。

应用生物技术和基因重组方法制备 不不论论从从上上述述哪哪种种途途径径获获得得的的新新产产品品，，都都必必须须经经过过临临床床前前药药理理试试验验和和临临床床药药理理研研究究，，在在确确认认其其安安全全性性和和有有效效性性的的基基础础上上，，并经过国家药品监督管理局严格审查、批准后方可上市并经过国家药品监督管理局严格审查、批准后方可上市 新药研制主要分新药临床前研究、新新药研制主要分新药临床前研究、新药临床研究和上市后药物监测三个阶段药临床研究和上市后药物监测三个阶段         新药临床前研究内容新药临床前研究内容 药物化学研究药物化学研究药理学研究药理学研究毒理学研究毒理学研究（一）临床前药理试验（一）临床前药理试验临临床床前前药药理理研研究究是是新新药药能能否否进进入入临临床床试试验验的的先先决决条条件件是是在在动动物上进行的试验，具体内容包括：物上进行的试验，具体内容包括：1.1.药效学研究药效学研究 是指与该新药防治作用有关的主要药理作用研是指与该新药防治作用有关的主要药理作用研究。

新药的主要药效学作用应是针对临床主要适应证，而应用究新药的主要药效学作用应是针对临床主要适应证，而应用体内、体外两种以上的试验方法，以证明受试品的作用强度、体内、体外两种以上的试验方法，以证明受试品的作用强度、特点以及与老药相比的优点等特点以及与老药相比的优点等 2.2.一般药理学研究一般药理学研究 是指对新药作用以外广泛的药理作用研究是指对新药作用以外广泛的药理作用研究 3.3.药代动力学研究药代动力学研究 4.4.新药毒理学研究新药毒理学研究 包括全身性用药的毒性试验、局部用药的包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验 （二）临床药理试验（二）临床药理试验临床药理试验：包括临床药理试验：包括ⅠⅠ、、ⅡⅡ、、ⅢⅢ、、ⅣⅣ期临床试验（期临床试验（clinical clinical trialstrials） ⅠⅠ期临床试验期临床试验 对已通过临床前安全性和有效性评价的新对已通过临床前安全性和有效性评价的新药，在健康志愿者从安全的初始剂量开始逐步增加剂量，药，在健康志愿者从安全的初始剂量开始逐步增加剂量，以观察人体对受试新药的耐受性，并进行人体的药动学研以观察人体对受试新药的耐受性，并进行人体的药动学研究，以便为究，以便为ⅡⅡ期临床试验提供合理的治疗方案。

其受试人期临床试验提供合理的治疗方案其受试人数一般在数一般在2020～～3030人 ⅡⅡ期期临临床床试试验验 在在选选定定的的适适应应证证者者，，主主要要观观察察新新药药的的治治疗疗效效果果和和不不良良反反应应在在ⅡⅡ期期临临床床试试验验，，除除了了使使用用受受试试新新药药外外，，通通常常还还应应有有已已知知活活性性药药物物（（阳阳性性对对照照））和和无无药药理理活活性性的的安安慰慰剂剂进行对比试验其病例数一般在进行对比试验其病例数一般在200200～～300300人ⅢⅢ期临床试验期临床试验 为新药上市前扩大的临床试验，其用药方法为新药上市前扩大的临床试验，其用药方法类似常规药物治疗学的方法，已进一步确定新药的安全性和类似常规药物治疗学的方法，已进一步确定新药的安全性和有效性在国外，有效性在国外，ⅢⅢ期临床试验是上市前研究，即申请新药期临床试验是上市前研究，即申请新药生产所必须呈报的临床试验资料在我国，在生产所必须呈报的临床试验资料在我国，在ⅡⅡ期临床试验期临床试验后即可申请新药生产，在批准试生产期间，再进行后即可申请新药生产，在批准试生产期间，再进行ⅢⅢ期临床期临床试验。

试验 ⅣⅣ期期临临床床试试验验 在在新新药药批批准准上上市市后后开开始始进进行行，，通通过过对对大大量量患患者的实际应用，监测新药的安全性者的实际应用，监测新药的安全性 合成筛选The Long Road to a New MedicineI期临床试验II期临床试验IIIIII期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市Process of Drug DevelopmentFDA: Food and Drug Administration 食品和药物管理局食品和药物管理局 (美国美国)GMP: Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 GSP: Good Supplying Practice 药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范 GLP: Good Laboratory Practice 药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范GCP: Good Clinical Practice 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 OTC: Over The Counter 非处方药物非处方药物 ADR: Adverse Drug Reaction 药物不良反应药物不良反应如何学好药理学？如何学好药理学？记笔记；记笔记；掌握学习要点；掌握学习要点；记忆＝理解＋重复记忆＝理解＋重复思考题？思考题？ 1.什么是药物？新药的概念是什么什么是药物？新药的概念是什么？？ 2.药理学在药物开发与研究中的作药理学在药物开发与研究中的作用是什么？用是什么？ 3.阐述药理学在生命科学研究中阐述药理学在生命科学研究中的重要性。