GMP基础知识课件.ppt

GMP基础知识,机构与人员管理,第一节 机构与人员管理 第二节 人员管理 第三节 人员培训管理,第一节.机构与人员管理,一、机构组成,第一节GMP概念（1）,GMP是英文“Good Manufacturing Practice“一词的缩写，中文翻译为《药品生产质量管理规范》GMP自六十年代初在美国问世后，在国际上，现已被许多国家的政府、制药企业和专家一致公认为制药企业进行药品生产管理行之有效的制度在世界各国制药企业中得到广泛的推广第一节GMP概念（2）,药品是特殊商品，它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事 因此，它的质量必须达到：1.纯度的要求；2.均一性；3.稳定性； 4.有效性； 5.安全性； 怎样才能在复杂的药品生产过程中，使药品质量 达到上述要求，四十多年实践证明，只有通过实 施GMP管理，才能避免在生产过程中出现混淆、 污染和差错等隐患，以保证药品的质量第二节GMP发展过程（国外GMP发展）,1963年美国FDA首先颁布了GMP，经历数次修订 是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP 1969年世界卫生组织（WHO）也颁发自己GMP， 1971年英国制定了GMP第一版(The Orange Guide)； 1972年欧共体(EEC)公布了GMP总则； 1974年日本以WHO的GMP为蓝本，制定了GMP； 1988年东南亚国家联盟也制定了自己的GMP。

第二节GMP发展过程（我国GMP发展1）,1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家 的GMP制订了《药品生产管理规范》试行稿； 1984年，中国医药公司对82年版《规范》进行 修改，经原医药管理局审查后，正式颁布全国； 1988，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布 了我国第一部《药品生产质量管理规范》1988 年版，作为正式法规执行第二节GMP发展过程（我国GMP发展2）,1992年，国家卫生部又对《药品生产质量管理 规范》（1988年版）进行修订； 1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国 药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申 请和开展认证工作 1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实 施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行修订， 于1999年6月18日颁布了《规范》1998年修订第三节 验证的由来（1）,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则 频频出现败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强烈的压力，以致FDA成立了特别工作组考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀请生物专家及工程师参加。

他们先从美国4个主要的输液生成厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射器生产厂第三节 验证的由来（2）,调查的内容涉及以下几个方面：1.水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统；2.厂房及空调净化系统 3.灭菌柜的设计、结构及运行管理； 4.产品最终灭菌；,第三节 验证的由来（3）,5.氮气、压缩空气的生产、分配及使用；6.与产品质量相关的公用设备；7.仪表、仪器及实验室管理；8.注射器生产作业及管理控制的全过程,第三节 验证的由来（4）,调查经历了几年时间调查结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没有做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题 FDA从调查的事实清楚的看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调进化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程第三节 验证的由来（5）,FDA将这类问题归结为“过程失控”－企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没有觉察、更谈不上及时采取必要的纠偏措施。

FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量从质量管理是系统工程的观念出发，,第三节 验证的由来（6）,FDA当时认为有必要制定一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程的控制，进一步规范企业的生产及管理实践这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP（草案）”它首次将验证以文件的形式载入GMP手册实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑第四节 参数放行 （1）,参数放行：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统但实施参数放行不进行无菌检查并不是简单地取消无菌检查，而是强化生产过程的微生物监控，并利用对生产过程关键参数（经过验证）的控制来确保产品无菌 参数放行最早是由美国百特公司1981年第一次在美国向FDA提出申请的，但由于管理机构内部意见不统一而被推迟审批1985年1月，FDA首次批准百特对其大小容量输液产品实行参数放行。

此时FDA尚无正式工业指南，百特的放行程序被FDA视为今后的模型第四节 参数放行（2）,1987年，FDA颁布了第一部《参数放行政策指南》，首次承认过程控制优于结果检验 2005年3月1日，是我国药品生产企业试点参数放行的“起跑线”国家食品药品监督管理局（SFDA）下发了《关于开展药品参数放行试点工作的通知》，批准无锡华瑞制药有限公司、广州百特医疗用品有限公司两家企业开始进行为期两年的参数放行试点 涉及的产品主要是由湿热灭菌法生产的大容量注射剂和小容量注射剂第四节 参数放行 （3）,《药品管理法》第十二条规定，药品生产企业必须对其生产的药品质量进行质量检验，不符合国家药品标准的不得出厂； 2005年版的《中国药典》无菌制剂通则也要求，无菌药品必须按无菌检查法检查还未纳入参数放行法，因而国家食品药品监管局将考虑把灭菌无菌制剂参数放行列入国家药品标准，以法规的形式推动参数放行工作的深入开展第四节 参数放行（4）,参数放行是比以抽样检验结果为依据的无菌检验更科学、更全面、更严格的无菌保障系统，它体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想据了解，国际上实施参数放行始于用最终灭菌工艺生产的大容量注射剂。

目前，发达国家已普遍接受对根据药典规定的灭菌工艺生产的无菌制剂，以参数放行替代无菌检验第四节 参数放行（5）,参数放行的实施，它将促进企业缩短生产周期，减少成品仓库面积，加快资金周转，降低生产成本，从而降低全社会健康保障体系的运行成本2005年版《中国药典》规定，无菌检验的培养时间为14天 ）,第四节 参数放行（6）,据国家食品药品监管局安全监管司负责人介绍，与GMP相比，参数放行在生产条件的准入方面提出了更高要求，具体表现在四个方面： 一、是关于人员配置的要求参数放行的实施前提是要有完善的无菌保证系统，而确保无菌保证系统正常、稳定运转的关键是配备相应素质的专业技术人员第四节 参数放行（7）,因此，我国在实施参数放行试点工作时明确规定了 “企业应配备熟悉灭菌工艺、设备和微生物的专业技术人员，灭菌工艺、设备和微生物专业的技术人员应具备相关本科以上学历，并具有至少3年无菌保证实践经验”等内容 二、是关于生产环境的要求实行参数放行必须对生产的洁净环境进行严格控制，而我国实施GMP对生产洁净环境采用的是静态标准，不适应参数放行对微生物监控的要求第四节 参数放行（8）,因而我国参照世界卫生组织GMP2002无菌药品附录的规定，在实施参数放行试点工作中规定了洁净环境的参考指标，即实施参数放行的药品称量、配制工序的生产环境为10000级，灌装工序的生产环境为10000级背景下的100级层流。

三、是关于供货商审计的要求目前，药品生产企业在实施GMP中，对药品原料和内包装材料供应商质量评估的重视程度不一，而内包装材料直接影响产品密封的完好性，即最终灭菌产品有效期内的无菌特性第四节 参数放行（9）,鉴于此，我国在实施参数放行试点工作中明确规定了供货商应符合的四个条件：至少三批样品检验合格；现场质量审计符合要求；当内包装材料的理化性质可能影响产品的密封完好性时，应进行密封完好性试验；物料其他性质可能影响产品的稳定性时，应对成品进行加速稳定性试验或长期稳定性试验第四节 参数放行（10）,四、是关于验证的要求参数放行依赖于科学完整的验证支持，系统的工艺验证及有效的工艺过程监控是参数放行的先决条件，只有工艺过程始终处于良好的受控状态，才能确保产品预期的无菌特性同时，灭菌参数的确定及其持续稳定，与原料标准、洁净级别、分析方法以及微生物控制等因素密切相关，与此相关的系统或方法必须按照设定的验证方案进行验证第四节 参数放行（11）,鉴于目前药品生产企业在实施GMP过程中对设备和工艺验证、再验证的重视程度不一，参数放行试点工作对实行参数放行企业的设备和工艺验证作了较为详细的阐述，规定了“新的或变更的灭菌设备和工艺的验证应包括热分布试验、热穿透试验和生物指示剂试验”， “灭菌设备和工艺的再验证不得采用回顾性验证的方式”等11项内容,第二章.药品GMP观念与质量意识,为什么实施GMP 影响产品质量的五大因素 药品GMP的三大目标 药品GMP的法制和科学观念 药品GMP的基本控制要求,为什么实施GMP,实施GMP目的？,第一节实施GMP重要意义（1）,1.有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力； 2.有利于药品的出口； 3.有利于提高科学的管理水平，促进企业人员 素质提高和增强质量意识，保证药品质量 ； 4.有利于企业提高经济效益 ；,第一节实施GMP重要意义（2）,5.有利于为制药企业提供一套药品生产和质 量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促进 企业强化质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。

6.国家限期的强制性的认证第二节.影响产品质量的五大因素,人（Human） 机器设备（Machine） 物料（Material） 方法（Method） 环境（Environment）,第三节.GMP三大目标 （GMP精髓）,要把影响药品质量的人为差错，减少到最低程度； 要防止一切对药品的污染和交叉污染，防止产品质量下降的情况发生； 要建立健全企业的质量管理体系，确保药品GMP的有效实施，以生产出高质量的药品 当然，GMP有效实施的证明，就是通过药品GMP认证，就是以产品的质量检验合格来证明,第四节.GMP管理的法制和科学观（1）,法制观念 1.《中华人民共和国药品管理法》为母法，《药 品生产质量管理规范》是子法； 2.药品GMP的立法依据是药品管理法，其具有法律的 强制性质； 3.无论是WHO的GMP，还是任何国家法定的GMP，或者 是行业或企业的GMP，其最终必须遵循这样的原则： 只要切实按照所规定的GMP去做，就能生产出符合一 定质量的药品，防止任何事故的发生第四节.GMP管理的法制和科学观（2）,科学观念（1） 1.GMP在本质上是以预防为主的预防型质量管理； 2.GMP基本要求： 要求对产品质量的产生、形成和实现的全过程进行质量管理； 要求全员参与质量管理； 要求企业各部门承担质量责任； 要求企业管理由企业最高管理者承担责任； 要求把教育培训置于重要地位。

第四节.GMP管理的法制和科学观（3）,科学观念（2） 3.GMP的指导思想： 为用户服务的思想； 系统管理的思想； 预防为主的思想； 对质量形成的全过程进行控制的思想；,第四节.GMP管理的法制和科学观（4）,技术与管理并重的思想； 用事实和数据说话的思想； 强调人员素质的管理思想； 根据药品的特殊性，GMP还强调卫生管理、无菌管理、核对检查和验证管理等。