【最新word论文】克罗恩病的免疫及生物学治疗研究【临床医学专业论文】.doc

1克罗恩病的免疫及生物学治疗研究作者：张静 李虹义 郑力 罗敏 张曼辉【关键词】 克罗恩病关键词：克罗恩病；免疫；生物学克罗恩病（Crohn’s disease, CD） ，又称节段性结肠炎；肉芽肿性回肠炎或回肠结肠炎,是一种非特异性慢性透壁性炎症虽然经过了广泛的病理生理学研究，克罗恩病的发病机制至今不明，对 CD的治疗也集中于抗感染制剂、水杨酸制剂、皮质类固醇然而这些治疗对许多病人仍难以起效近来，随着人们对CD的病理生理学状况了解的加深，提出了新的免疫系统调节因子，从而也为 CD提供了新的治疗工具，有许多有效的生物学治疗方法已经应用于 CD的治疗中1免疫抑制剂及免疫调节剂在 CD的治疗中免疫调节药物的应用不断扩展这类药物一般适用于对皮质激素依赖不能减量或不能继续应用皮质激素的病人这类药物同皮质激素同样有增加机会性感染的危险硫唑嘌呤（azathioprine）和巯嘌呤（mercaptopurine）：是目前应用最广泛的免疫抑制剂这类药物确切的治疗机制还很不清楚，但可能包括抑制特殊的和存活时间长的 T细胞亚群的生成， 临床研究显示，应用足够剂量的此类药物对治疗 CD是有效的，且能逐渐减少皮质类固醇用量和使缓解时间延长［1］ 。

甲氨蝶呤（methotrexate）：应用于激素依赖的急性 CD的治疗和维持缓解通常该药通过静点或皮下注射的方法应用 1周，其疗效反应需几周的时间才能表现出来该药的作用机制还不能确定2细胞因子治疗IL-10：是一种 Th2型细胞因子，可通过 Th1型细胞抑制 IL-2和 IFN-g的产生并通过巨噬细胞减少 IL-12的产生在一项包括 46例药物难治性 CD病人的II期剂量反应的研究中发现，用重组的 IL-10（rHuIL-10）0.5，1，5，10 或25mg/kg静脉应用 7d治疗有效但 Colombel JF等人［2］所做的另一项 II期研究中发现， 62例先行回肠或回结肠切除术的病人，经 rHuIL-10和安慰剂治疗后，其内镜下的缓解率无差别近期的动物试验提示，用 IL-10局部直肠给药与基因工程合成的 lactococcus菌口服可导致结肠粘膜 IL-10的高浓度和潜在的疗效增加［3］ 将来该治疗方法会应用于 CD病人中IL-11：是一种通过增强上皮屏障和抑制致炎因子起作用的细胞因子一项对 148例未接受泼尼松治疗的CD病人的剂量反应 IIb/III期试验研究显示，皮下注射 rhIL-11 15mg/kg/周 1次治疗组病人的缓解率明显高于安慰剂对照组，但 rhIL-11 7.5mg/kg/周 2次治疗组与安慰剂组比较缓解率无明显差别［4］ 。

INF： IFN-a和 IFN-b可以由病毒感染的细胞自然产生以诱导细胞抵制病毒感染一项非对照性试验研究报道了CD病人对 IFN-a-2a的反应率达到了 50%，另有三个非对照性试验研究报道了 CD2病人对 IFN-a-2b的反应率达到了 33%～50%GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）和 G-CSF（粒细胞集落刺激因子）：20 世纪末期的一项实验报道了应用非格司亭 （filgrastim，重组的人 G-CSF或 r-metHuG-CSF）对于促进 CD病人周围型肛瘘的闭合是有益的之后，Korzenik J等［5］进行的初步研究发现非格司亭 和沙莫司亭（sargramostim，重组的人 GM-CSF或 RhuGM-CSF）可能对于治疗慢性活动性和肛瘘形成的 CD是有效的3抗细胞因子治疗3.1TNF抑制剂：Infliximab：是一种基因工程产生的 IgG1鼠-人嵌和的单克隆抗体，包含大约 75%的人类蛋白和 25%的鼠蛋白Infliximab 的作用机制还不完全清楚，包括中和溶解的和跨膜的 TNF、通过与补体结合分解产生 TNF的细胞，抗体依赖的细胞毒作用及通过 IgG1抗体 FC片段导致 T淋巴细胞调亡。

美国的医学工作者进行了大规模的临床试验显示 infliximab的维持成分是安全的、耐受良好，且大多数病人成功撤除了类固醇类药物［6］ CDP571：是人工合成的、高亲和力，IG4，抗 TNF-a单克隆抗体，包含大约 95%的人类蛋白和 5%的鼠蛋白CDP571 可能的作用机制是通过 IgG4抗体的 Fc片段中和溶解的和跨膜的 TNF在 Stack WA, Sandbron WJ和 Feagan BG等人做的 3个 安慰剂对照试验中，发现与安慰剂组相比较，CDP571 10mg/kg较 20mg/kg治疗效果明显，在第 24周维持治疗的患者的临床缓解率较明显但无统计学意义，对于患肛瘘的病人，CDP571治疗组的瘘管闭合率明显增高，应用 CDP571的病人在 10周内类固醇可逐渐减量到停止，且类固醇撤除后仍维持临床缓解的比率高［7，8］ nercept: 是基因工程合成的人类 TNF受体 p55单体其作用机制还不为所知，但可能是中和可溶性的 TNF在 Rutgeerts等人［9］的剂量观察小样本随机研究中，有 18%的病人接受 Onercept 11.7mg/周和 65%接受 CDP571 50mg/周的病人获得临床缓解。

CNI-1493：是一种小分子（鸟苷酰腙） CNI-1493 通过抑制 p38和 c-Jun-N末端激酶（JNK）MAP 激酶信号途径引导的 TNF基因的转录活性来阻制 TNF基因的表达Hmmes等人［10］报道了对 10例活动性 CD患者静脉给予 CNI-1493治疗的剂量观察小样本随机研究，在 2周内，9 例可评估的患者中 8例有临床反应，4 例获得临床缓解沙利度胺（Thalidomide）：因推定其具有通过抑制细胞间的传导通路阻制 TNF产生的作用两个小规模的初步试验已提示了其治疗的有效性3.2活性巨噬细胞抑制剂：活性巨噬细胞在以肠道炎症为特征的 CD中起着重要的作用，而且可分泌 TNF-a、IL-12、和 IL-18并表达 Mac-1抗原，针对这些细胞因子和抗原的治疗可以成为 CD的治疗方法之一Hibi T 等［11］的研究发现TNBS不能诱导 IL-18-/-大鼠发生有意义的肠炎，给予中和性的抗 IL-18抗体可使 TNBS肠炎减轻而且给予一种与皂甙毒素结合的抗巨噬细胞抗体（抗-Mac-1-皂甙）可导致黏膜炎症的显著减轻伴随巨噬细胞明显减少Siegmund B等人［12］进行的动物模型研究中发现 IL-18抗体能有效的减轻 DSS诱导的小鼠肠炎的严重性。

20 世纪末期，一些动物肠炎模型的试验研究已经显示 IL-12抗体能够抑制并治疗肠道炎症［13］ 目前一个应用人类抗 IL-12抗体的剂量研究二期临床实验正在进行中,该抗体在多个区域进行了基因修饰因此与活动性 CD患者的IL-12有很高的亲和性［11］ 3.3 抗 IFN-g抗体： Th1细胞产生的 IFN-g增加是 Th1/ Th2平衡向 Th1免疫反应偏斜过程的一部分在动物实验中，抗 IFN-g抗体对于逆转由 2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的肠炎不如抗 IL-12抗体3有效目前一个应用抗 IFN-g抗体治疗 CD的二期研究正在进行中4抗病理性 T淋巴细胞CD4+T淋巴细胞在 CD的发病中的起着重要的作用在日本的一项研究中，评估了模仿鼠 CD4V1位点的补体决定区 3的构造和序列模拟合成的 CD4在 TNB肠炎中治疗性效果据观察给予这种 CD4的类似物治疗使得腹泻和急性消耗性疾病得到了显著的改善，且死亡率降低对人工合成的鼠 CD4的类似物通过抗-CD4抗体的不同作用机制在啮齿类动物模型中可以抑制炎症的现象，提示了人类的这种肽在 CD4+的黏膜 T淋巴细胞介导的 CD肠道炎症中也同样是一种潜在的治疗工具。

1998 年的一项研究报道了 1例重症 CD病人在因其他原因行同种基因骨髓移植后 CD获得延长缓解，可能是非致病性 T淋巴细胞重组的结果31 对 CD病人的骨髓移植治疗的初期试验已经开始在美国进行［11］ 抗-CD4 抗体：包括 cM-T412、MAX.16H5、BF-5cM-T412 是基因工程合成的 IgG1鼠-人融合单克隆抗-CD4抗体20 世纪末期进行的一项 cM-T412小样本剂量研究报道 12例 CD病人中有 9例 CDAI得分有改善20 世纪初的几项研究发现 3例 CD患者对 MAX.16H5 0.3mg/kg/d 共 7d的治疗均有反应，循环 CD4明显下降但持续时间很短而另一项对 12例重症 CD病人应用 BF-5治疗，结果 4例病情获得改善，但没有发现CD4计数的明显降低5抗黏附分子在 CD病人的感染黏膜中，细胞间黏附分子 1（ICAM-1）在淋巴细胞运输、激活和上调方面起着关键的作用在 Yacyshyn BR等人［14］的试验中，发现一种反义寡核苷酸与 ICAM-1 mRNA结合并抑制 ICAM-1的表达，在 CD的治疗中显示出有希望的结果另外，在肠道炎症中表达上调的 ICAM-1，a4，整合素是淋巴细胞穿过血管内皮移出的重要介质。

目前正在进行评估人类抗 a4整合素和抗a4b7整合素抗体疗效的试验Natalizumab：是一种通过将鼠的抗人 a4整合素单克隆抗体的补体决定簇转移到人 IgG4抗体框架中而成的重组的人化 IgG4单克隆抗体在 Goden FH等人［15］研究发现治疗组病人的 CDAI得分明显降低且临床缓解率明显增加Ghosh S等人［16］研究对 244例 CD病人分别给予3mg/kg、2 个 3mg/kg间隔 4周、2 个 6mg/kg间隔 4周的 natalizumab及安慰剂，结果第 6周的临床缓解率分别为 29%、46%、31%和 27%其中第 2组与安慰剂组相比有统计学意义ISIS2302（反义 ICAM-1）：是一种与人类 ICAM-1的 3’非转录区的序列杂交的 20个磷酸巯基微脱氧核苷酸Yacyshyn BR等人［14］进行的 IIa期安慰剂对照的剂量研究报道，Isis2302 对治疗患有中到重度（除外应用皮质类固醇治疗的病人）CD 的病人有短期疗效但两个后续的安慰剂对照的剂量研究却没有得出类似的结论［17，18］ 6 其他生长激素：Slonim AE等人［19］进行的一项安慰剂对照研究中发现，对活动性 CD患者给予重组的人类生长激素治疗可以减轻平均活动指数。

其可能是通过增加氨基酸的摄取和蛋白质的合成来促进溃疡的愈合抗-NF-kB 反义寡核苷酸：目前较多的关注投向了使用 p38拮抗剂和作用于转录核因子-kB 的药物来阻断激活淋巴细胞核巨噬细胞的细胞间信号传导途径在 20世纪中期的研究发4现对 NF-kB 的 p65亚单位局部给药治疗 TNB（三硝基苯磺酸）诱导的肠炎核 IL-10缺陷大鼠肠炎进行了研究，并显示了治疗效果已经有少数病人接受了一种p38-阻断小分子的治疗并显示有效但大多数这类药物还处于较早阶段的发展中，而且其总体的安全性还需要进一步确定虽然上述免疫和生物治疗中有一些还需要进一步的研究,但是这些方法对于不久的将来从以细胞为基础和以基因为基础方面治疗 CD提供了新的见解对于发展新的治疗策略的挑战，不仅在于验证新型的药物，而且需要在生物学水平上提高临床治疗终点的精确度和明确治疗效果而且希望可以通过回顾治疗 CD成功和失败的这些免疫学方法，对明确 CD的发病机理有所帮助参考文献：［1］Lewis JD, Schwartz JS, Lichtenstein GR. Azathioprine for maintenance of remission in Crohn's disease: benefits outweigh the risk of lymphoma［Ｊ］. Gastroenterology，2000， Jun;118(6):1018-24.［2］Colombel JF, Rutgeerts P, Malch。