细胞分化课件.ppt

细胞分化细胞分化(cell￿￿differentiation)受精卵受精卵内容内容细胞分化的概念及规律细胞分化的概念及规律细胞分化与细胞决定细胞分化与细胞决定细胞分化的潜能细胞分化的潜能基因与细胞分化基因与细胞分化影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞细胞生长细胞生长细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化细胞衰老细胞衰老细胞死亡细胞死亡……细胞类型形成细胞类型形成组织器官形成组织器官形成个体发育个体发育基因表达调控基因表达调控 细胞的重大生命活动：细胞的重大生命活动：一、细胞分化的概念一、细胞分化的概念 细胞分化细胞分化（（cell cell differentiationdifferentiation）） 指同一来源的细胞通过指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生分裂逐渐产生形态结构形态结构、、生理功能和蛋白质生理功能和蛋白质合成合成等方面具有稳定差异的过程等方面具有稳定差异的过程第一节第一节 细胞分化概念及规律细胞分化概念及规律 1.1.细胞形态结构的差异细胞形态结构的差异 如如神神经经细细胞胞伸伸出出长长长长的的突突起起，，肌肌细细胞呈柱状或梭形。

胞呈柱状或梭形2.2.生理功能差异生理功能差异 如如神神经经细细胞胞伸伸出出长长长长的的突突起起，，主主要要是是为为了了传传导导神神经经冲冲动动，，储储存存信信息息，，肌肌细细胞胞呈呈柱状或梭形，具有收缩，运动的功能柱状或梭形，具有收缩，运动的功能3.3.新的特异性的蛋白质的合成新的特异性的蛋白质的合成 如如皮皮肤肤表表皮皮细细胞胞中中的的角角蛋蛋白白，，肌肌细细胞中出现肌球蛋白和肌动蛋白等胞中出现肌球蛋白和肌动蛋白等细胞分化的标志细胞分化的标志不同类型细胞形态各异（扫描电镜图）不同类型细胞形态各异（扫描电镜图）神经细胞神经细胞上皮细胞上皮细胞红细胞红细胞肌肉细胞肌肉细胞 二、细胞分化的规律二、细胞分化的规律 稳定性是细胞分化的一个显著特点，在稳定性是细胞分化的一个显著特点，在高等生物中分化一旦确立，则其分化状态十分稳定高等生物中分化一旦确立，则其分化状态十分稳定且能通过许多细胞世代且能通过许多细胞世代 例例: :黑色素细胞在体外培养黑色素细胞在体外培养3030多代后仍能多代后仍能合成黑色素；合成黑色素； 离体培养的上皮细胞，始终保持为上皮离体培养的上皮细胞，始终保持为上皮细胞，而不会变成其他类型的细胞。

细胞，而不会变成其他类型的细胞 注意分化与激素引起变化的区别注意分化与激素引起变化的区别（一）稳定性（一）稳定性（二）可逆性（能去分化和转分化）（二）可逆性（能去分化和转分化） 去分化去分化: :分化细胞失去原有的分化结构和功分化细胞失去原有的分化结构和功能成为具有未分化细胞特性的过程随后可导致细胞能成为具有未分化细胞特性的过程随后可导致细胞再分化成另一种细胞再分化成另一种细胞 转分化转分化: :已分化细胞经去分化后再分化成另已分化细胞经去分化后再分化成另一种细胞的变化过程表皮细胞在过量维生素一种细胞的变化过程表皮细胞在过量维生素A A的作用的作用下可以转分化为粘液细胞；眼视网膜色素上皮细胞可下可以转分化为粘液细胞；眼视网膜色素上皮细胞可以转分化为神经上皮细胞以转分化为神经上皮细胞 在一定条件下，细胞分化是可逆的在一定条件下，细胞分化是可逆的 植物植物细胞的去分化细胞的去分化, ,低等动物的再生现象（转分化）。

低等动物的再生现象（转分化） 植植 物物 细细 胞胞 的的 去去 分分 化化在培养基中在培养基中离体离体培养培养胚状体发育胚状体发育转接转接试管苗试管苗移栽成活移栽成活成熟胡萝卜植株成熟胡萝卜植株切取切取叶组织薄片叶组织薄片 ( (三三) ) 细胞分化基因调节的细胞分化基因调节的保守性保守性 不不同同动动物物同同源源蛋蛋白白，，特特别别是是其其中中的的基基因因调调节节蛋蛋白白，，在在结结构构、、功功能能以以及及生生化化反反应应上上具具有有一一定定的的相相似似性性，， 如如将将编编码码控控制制小小鼠鼠脑脑发发育育的的基基因因调调节节蛋蛋白白EngrailedEngrailed－－1 1基基因因敲敲除除，，引引起起发发育育的的小小鼠鼠缺缺乏乏小小脑脑；；若若以以果果蝇蝇的的同同源源蛋蛋白白代代替替小小鼠鼠的的EngrailedEngrailed－－1 1蛋蛋白白，，小小鼠鼠的的小小脑脑同同样样能够正常的发育能够正常的发育 ( (四四) ) 细胞分化的细胞分化的时空性时空性1.1.时间上的分化时间上的分化 指一个细胞在不同的发育阶指一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态和功能。

段可以有不同的形态和功能造血干细胞造血干细胞前体细胞前体细胞祖细胞祖细胞功能功能血细胞血细胞2.2.空空间间上上的的分分化化 指指同同一一细细胞胞的的后后代代由由于于所所处处空空间间位位置置的的不不同同，，结结果果表表现现出出的的形形态态和和功功能能的差异的差异 生物体（多个、多种细胞）生物体（多个、多种细胞）受精卵（单细胞）受精卵（单细胞）细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化细胞数量细胞数量增加增加形成不同类形成不同类型的细胞型的细胞三、细胞分化的意义三、细胞分化的意义第二节第二节 细胞决定与细胞分细胞决定与细胞分化化 脊椎动物细胞分化示意图脊椎动物细胞分化示意图 在在细细胞胞出出现现可可识识别别的的形形态态和和功功能能差差异异以以前前，，细细胞胞已已经经具具备备按按特特定定的的方方向向分分化化，，最最终终形形成成一一定定表表型型细细胞胞的的能能力力，，这这种种细细胞胞的的发发育育选选择择叫叫做做细细胞决定胞决定（（cell determinationcell determination） 细细胞胞决决定定是是细细胞胞潜潜能能逐逐渐渐受受限限的的过过程程，，也也是是有有关关分分化化的的基基因因选选择择性性表表达达前前的的过过渡渡阶阶段段，，具具有高度的遗传稳定性。

有高度的遗传稳定性 问问题题：：细细胞胞决决定定与与细细胞胞分分化化在在胚胚胎胎发发育过程中哪一个先发生？育过程中哪一个先发生？ 一、细胞决定概念一、细胞决定概念（一）细胞决定先于分化进行，具有遗传稳定性（一）细胞决定先于分化进行，具有遗传稳定性 原肠期的三胚层形成时，形成各器官原肠期的三胚层形成时，形成各器官的预定区已经确定，只能按一定的规律发育分化的预定区已经确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统成特定的组织、器官和系统 二、细胞决定的特点二、细胞决定的特点 细胞决定表现出遗传稳定性典型的例细胞决定表现出遗传稳定性典型的例子是果蝇成虫盘细胞的移植实验子是果蝇成虫盘细胞的移植实验 果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验 在果蝇研究中发现，有时某种培养的成虫盘细在果蝇研究中发现，有时某种培养的成虫盘细胞会出现不按已决定的分化类型发育，而是生长出不是胞会出现不按已决定的分化类型发育，而是生长出不是相应的成体结构，发生了相应的成体结构，发生了转决定转决定（（transdeterminationtransdetermination）。

二）细胞决定具有可逆性（二）细胞决定具有可逆性 细胞决定的可逆性导致细胞去分化，细胞决定的可逆性导致细胞去分化，已决定分已决定分化方向的细胞如果改变其微环境，它的分化方向会改化方向的细胞如果改变其微环境，它的分化方向会改变 细胞转决定导致细胞转分化：细胞转决定导致细胞转分化：在某种条件下，在某种条件下，已决定分化方向的细胞会改变预定的发展方向而发生已决定分化方向的细胞会改变预定的发展方向而发生转决定，生长出另外的成体结构转决定，生长出另外的成体结构 必必须须指指出出的的是是，，无无论论是是动动物物还还是是植植物物，，细细胞胞分分化化的的稳稳定定性性是是普普遍遍存存在在的的，，而而分分化化的的可可逆逆性性，，即即发发生细胞的转分化或去分化是有条件的生细胞的转分化或去分化是有条件的 （（一一））卵卵细细胞胞的的极极性性与与早早期期胚胚胎胎细细胞胞的的不不对称分裂；对称分裂； 细细胞胞的的不不对对称称分分裂裂是是指指存存在在于于核核酸酸蛋蛋白白颗颗粒粒中中的的转转录录因因子子mRNAmRNA在在细细胞胞质质中中的的分分布布是是不不均均等等的的，，当当细细胞胞分分裂裂时时，，这这些些决决定定因因素素被被不不均均匀匀地地分分配配到两个子细胞中，结果造成两个子细胞命运的差异。

到两个子细胞中，结果造成两个子细胞命运的差异 （（二）发育早期胚胎细胞间的相互作用二）发育早期胚胎细胞间的相互作用三、细胞决定的机制三、细胞决定的机制 全全能能细细胞胞：：在在一一定定条条件件下下能能够够分分化化发发育育成成为为完完整整个个体体的的细细胞胞，，称称为为全全能能细细胞胞两两栖栖类类动动物物在在囊囊胚胚形形成成之之前前的的卵卵裂裂球球细细胞胞、、哺哺乳乳动动物物桑桑椹椹胚胚8 8细细胞胞期之前的细胞均属于全能细胞期之前的细胞均属于全能细胞 第三节第三节 细胞的分化潜能细胞的分化潜能终末分化细胞的细胞核具有全能性！终末分化细胞的细胞核具有全能性！爪蟾细胞核移植实验：爪蟾细胞核移植实验：克隆羊多莉（克隆羊多莉（DollyDolly）） 多多能能细细胞胞：：在在三三胚胚层层形形成成后后，，由由于于细细胞胞所所处处的的空空间间位位置置和和微微环环境境的的差差异异，，细细胞胞的的分分化化潜潜能能受受到到限限制制，，各各胚胚层层细细胞胞只只能能向向本本胚胚层层组组织织和和器器官官的的方方向向分化发育，成为分化发育，成为多能细胞多能细胞。

 单单能能细细胞胞：：经经过过器器官官发发生生，，各各种种组组织织细细胞胞仅仅具具有有分分化化形形成成某某一一种种类类型型细细胞胞的的能能力力，，称称为为单单能能细胞细胞，或称为，或称为定向细胞定向细胞 终终末末分分化化细细胞胞：：由由单单能能细细胞胞最最终终分分化化形形成成的的执执行行特特定定功功能能的的特特化化细细胞胞类类型型，，称称为为终终末末分分化化细细胞胞 细细胞胞分分化化的的一一般般规规律律：：在在胚胚胎胎发发育育过过程程中中，，细细胞胞逐逐渐渐由由“全全能能”到到“多多能能”，，最最后后向向“单单能能”的趋向第四节第四节 基因与细胞分化基因与细胞分化一、细胞分化与基因表达一、细胞分化与基因表达 细细胞胞分分化化过过程程中中一一般般并并不不伴伴有有基基因因组组的的改变 多多细细胞胞生生物物个个体体发发育育与与细细胞胞分分化化过过程程中中，，其其基基因因组组DNADNA并并不不全全部部表表达达，，而而呈呈现现选选择择性性表表达达，，它它们们按按照照一一定定的的时时- -空空顺顺序序，，在在不不同同细细胞胞和和同同一一细细胞胞的的不不同同发发育育阶阶段段发发生生差差异异表表达达（（differential differential expressionexpression）。

细细胞胞分分化化的的本本质质：：基基因因的的选选择择性性表表达达，，一一些些基基因因处处于于活活化化状状态态，，同同时时另另一一些些基基因因被被抑抑制制而而不活化 从从分分子子水水平平看看，，细细胞胞内内与与分分化化有有关关的的基因按其功能分为基因按其功能分为2 2类：类： 管管家家基基因因( (housekeeping housekeeping gene) gene) ：：编编码码管管家家蛋蛋白白(housekeeping (housekeeping protein)protein) ，，存存在在于于所所有有分分化化类类型型细细胞胞中中，，维维持持细细胞胞生生存存所所必必需需的的基基本本蛋蛋白白，，如如细细胞胞骨骨架架蛋蛋白白、、膜膜蛋蛋白白、、染染色色质质的的组组蛋蛋白白、、核核糖糖体蛋白 奢奢侈侈基基因因（（luxury luxury genegene））：：编编码码组组织织细细胞胞特特异异性性蛋蛋白白的的基基因因。

编编码码奢奢侈侈蛋蛋白白，，仅仅存存在在于于特特定定的的分分化化细细胞胞中中，，赋赋予予分分化化细细胞胞不不同同特特征征的的特特异异性性蛋蛋白白如如红红细细胞胞中中的的血血红红蛋蛋白白、、皮皮肤肤表表皮皮细细胞胞中中的角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白的角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白 1.1.基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律2. 2. 基因组改变是细胞分化的特例基因组改变是细胞分化的特例 基基因因组组扩扩增增：：见见于于果果蝇蝇的的腺腺细细胞胞和和卵卵巢巢滤滤 泡泡 细细 胞胞 ，， 染染 色色 体体 多多 次次 复复 制制 ，， 形形 成成 多多 倍倍 体体（（polyploidpolyploid）和多线体（）和多线体（polytenypolyteny） 基基因因组组丢丢失失：：在在马马蛔蛔虫虫发发育育过过程程中中，，只只有有生生殖殖细细胞胞得得到到了了完完整整染染色色体体，，而而体体细细胞胞中中的的染染色色体体只只是是部部分分染染色色体体片片段段。

哺哺乳乳动动物物（（除除骆骆驼驼外外））的的红红细细胞胞以以及及皮皮肤肤、、羽羽毛毛和和毛毛发发的的角角化化细细胞胞则则丢丢失失了了完整的核完整的核 基基因因重重排排：：在在B B淋淋巴巴细细胞胞分分化化过过程程中中，，DNADNA通通过过体体细细胞胞重重组组（（somatic somatic recombinationrecombination））, , 使使DNADNA序序列列中中不不同同部部位位的的部部分分基基因因片片段段连连接接在在一一起起，，组成产生抗体组成产生抗体mRNAmRNA的的DNADNA序列 个体发育过程中血红蛋白的表达特点：个体发育过程中血红蛋白的表达特点：脊椎脊椎动物的血红蛋白由动物的血红蛋白由2 2条条α-α-珠蛋白链和珠蛋白链和2 2条条β-β-珠蛋白链珠蛋白链组成，其在个体发育不同时期表达不一样组成，其在个体发育不同时期表达不一样人人珠珠蛋蛋白白基基因因结结构构3 3、细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平、细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平 在在甲甲基基转转移移酶酶催催化化下下，，DNADNA分分子子中中的的胞胞嘧嘧啶啶可转变成可转变成5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶，这称为，这称为DNADNA甲基化甲基化。

分分布布：：常常见见于于富富含含CGCG二二核核苷苷酸酸的的CpGCpG岛岛，，主主要集中于异染色质区，其余则散在于基因组中要集中于异染色质区，其余则散在于基因组中 含含量量：：哺哺乳乳动动物物基基因因组组中中约约70%70%～～80%80%的的CpGCpG位点是甲基化的位点是甲基化的 作作用用：：DNADNA的的甲甲基基化化位位点点阻阻碍碍转转录录因因子子结结合合，，甲基化程度越高，甲基化程度越高，DNADNA转录活性越低转录活性越低4 4、、DNADNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达 人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化化二、小二、小RNARNA在细胞分化中的作用在细胞分化中的作用 小小RNARNA是是长长度度约约在在2020～～3030个核苷酸的非编码个核苷酸的非编码RNARNA 微微小小RNA(microRNA, RNA(microRNA, miRNA):miRNA):前前体体为为7070～～90nt90nt，，由由具具有有核核糖糖核核酸酸酶酶性性质质的的DroshaDrosha和和DicerDicer酶加工而成。

酶加工而成 小小 干干 扰扰 RNA(small RNA(small interfering interfering RNA, RNA, siRNAsiRNA））：：来来源源于于外外源源性性的的长长双双链链RNARNA，，是是DicerDicer酶解产物酶解产物  小小 RNARNA是是 在在 研研 究究 秀秀 丽丽 线线 虫虫 （（ C. C. eleganelegan））细细胞胞命命运运的的时时间间控控制制过过程程中中被被发发现现的的；；广广泛泛地地存存在在于于哺哺乳乳动动物物，，具具有有高高度度的的保保守守性性，，通通过过与与靶靶基基因因mRNAmRNA互互补补结结合合而而抑抑制制蛋蛋白白质质合合成成或或促促使使靶靶基基因因mRNAmRNA降降解解研研究究表表明明，，它它们们参参与与了细胞分化与发育的基因表达调控了细胞分化与发育的基因表达调控第五节第五节 细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素 影响细胞分化的因素很多，概括起来细影响细胞分化的因素很多，概括起来细胞分化的命运取决于两个方面：细胞的内部胞分化的命运取决于两个方面：细胞的内部因素和细胞的外部因素。

因素和细胞的外部因素　　　　在在细细胞胞分分化化过过程程中中，，细细胞胞核核起起着着重重要要的的作作用用分分化化细细胞胞之之所所以以能能合合成成特特异异的的蛋蛋白白质质，，就就是是由由于于细细胞胞核核内内的的基基因因组组有有选选择择地地表表达达，，这这是是细细胞胞分分化化的的基基础础实实验验表表明明，，在在完完全全没没有有核核的的情情况况下下，，卵卵裂裂不不会会发发生生，，也也看不到细胞明显分化，并且在早期死亡看不到细胞明显分化，并且在早期死亡　　　　许许多多实实验验证证明明，，在在细细胞胞分分化化过过程程中中，，细细胞胞核核的的遗遗传传潜潜力力是是受受核核所所在在的的细细胞胞质质环环境境调调节节的的但但是是，，什什么么样样的的细细胞胞质质分分子子对对核核基基因因起起调调控控作作用用？？机机理理如如何何？？ 迄迄今尚未完全解决今尚未完全解决一、细胞内因素一、细胞内因素二、细胞外因素二、细胞外因素 (一一)环境因素环境因素 环环境境中中各各种种因因子子对对机机体体的的发发育育有有较较大大的的影影响响，，如如温温度度、、光光线线等等由由环环境境因因素素的的影影响响可可能能造造成成第第一一次不等分裂，从而决定了细胞的分化。

次不等分裂，从而决定了细胞的分化 (二二)细胞间相互作用细胞间相互作用 多多细细胞胞生生物物的的细细胞胞分分化化是是在在细细胞胞间间的的彼彼此此影影响响下下进进行行的的因因此此，，细细胞胞间间的的相相互互作作用用对对细细胞胞分分化化有有较较大的影响大的影响 细细胞胞的的诱诱导导(induction)是是指指一一部部分分细细胞胞对对邻邻近近细细胞胞的的形形态态发发生生影影响响，，并并决决定定其其分分化化方方向向的的作作用用诱导现象在动物的胚胎发育过程中是普遍存在的诱导现象在动物的胚胎发育过程中是普遍存在的 1.1.诱导诱导眼球发育过程中的多级诱导作用眼球发育过程中的多级诱导作用A A 初级诱导初级诱导 B B 次级诱导次级诱导 C C 三级诱导三级诱导2. 2. 细胞抑制细胞抑制 在在胚胚胎胎发发育育中中，，已已分分化化的的细细胞胞抑抑制制邻邻近近细细胞胞进进行行相相同同分分化化而而产产生生的的负负反反馈馈调调节节作作用用称称为为细细胞抑制（胞抑制（inhibitioninhibition）。

分分 化化 完完 成成 的的 细细 胞胞 可可 以以 产产 生生 抑抑 素素（（chalonechalone）），，抑抑素素可可抑抑制制附附近近的的细细胞胞进进行行同同样样的的分分化 如如将将发发育育中中的的蛙蛙胚胚置置于于含含成成体体蛙蛙心心脏脏组组织织的的培培养养液液中中，，蛙蛙胚胚的的分分化化进进程程会会受受到到阻阻碍碍而而不不能能完完成成同同样样，，用用成成体体蛙蛙脑脑的的碎碎片片培培养养蛙蛙胚胚，，也也不不能能产生正常的脑产生正常的脑 细细胞胞抑抑制制和和分分化化诱诱导导共共同同协协调调作作用用，，维维持正常细胞的分化和胚胎的发育过程持正常细胞的分化和胚胎的发育过程 细细胞胞之之间间有有相相互互辨辨别别的的能能力力，，即即相相互互识识别别有有人人将将蝾蝾螈螈的的原原肠肠胚胚置置于于无无CaCa2+2+、、MgMg2+2+的的溶溶液液中中，，使使胚胚胎胎的的外外、、中中、、内内三三个个胚胚层层的的细细胞胞各各自自分分散散开开，，然然后后再再把把它它们们混混合合在在一一起起培培养养，，结结果果各各胚胚层层的的细细胞胞均均具具有有自自我我挑挑选选、、相相互互粘粘着着的的能能力力，，依依然然形形成成外外胚胚层层在在外外，，内内胚胚层层在在内内，，中中胚胚层层位位于于二二者者之之间间的的胚胎。

这说明同类细胞具有相互识别的能力这说明同类细胞具有相互识别的能力 3.3.细胞识别与粘合细胞识别与粘合 随随着着多多细细胞胞生生物物发发育育的的复复杂杂化化和和体体积积的的增增大大，，机机体体对对个个体体发发育育和和细细胞胞分分化化的的控控制制，，必必须须要要在在相相隔隔距距离离较较远远的的情情况况下下起起作作用用，，而而且且要要对对位位于于远远处处的的靶靶细细胞胞所所出出现现的的变变化化作作出出反反应应在在这这种种情情况况下下，，激激素素起着十分重要的作用起着十分重要的作用　　 在在脊脊椎椎动动物物中中存存在在两两大大类类激激素素：：脂脂溶溶性性的的小小分分子子甾甾类类激激素素( (如如蜕蜕皮皮素素、、性性激激素素等等) )和和蛋蛋白白质质类类的的多多肽激素肽激素( (如胰岛素、干扰素、抑素等如胰岛素、干扰素、抑素等) )　三、激素　三、激素第六节第六节 细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞一、肿瘤细胞特点一、肿瘤细胞特点 细胞分化失控或者分化异常可能导致细胞分化失控或者分化异常可能导致细胞恶性变，成为癌（细胞恶性变，成为癌（cancercancer））细胞。

细胞 细胞癌变是细胞去分化的结果，细胞癌变是细胞去分化的结果，因此，因此，癌细胞和胚胎细胞具有许多相似的生物学特性癌细胞和胚胎细胞具有许多相似的生物学特性 癌细胞癌细胞除了具有其来源细胞的部分特性除了具有其来源细胞的部分特性外，外，主要表现出低分化和高增殖细胞的特征主要表现出低分化和高增殖细胞的特征a)a)细胞生长与分裂失去控制细胞生长与分裂失去控制b)b)具有浸润性和扩散性具有浸润性和扩散性c)c)细胞间相互作用改变细胞间相互作用改变d)d)蛋白表达谱系或蛋白活性改变蛋白表达谱系或蛋白活性改变e)e)m mＲＮＡ转录谱系改变ＲＮＡ转录谱系改变f)f)接触抑制现象消失接触抑制现象消失二、癌基因与细胞恶变二、癌基因与细胞恶变 原癌基因（细胞癌基因）原癌基因（细胞癌基因） 是正常人体是正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的能引起细和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸片段细胞癌基因是细胞正常胞恶性转化的核苷酸片段细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是动物在生长发育过程中所生长、分化所必需的，是动物在生长发育过程中所不可缺少的基因之一。

不可缺少的基因之一 癌基因癌基因 是由原癌基因突变而来是由原癌基因突变而来, , 能引能引起细胞恶性转化的基因起细胞恶性转化的基因 原癌基因在个体发育和细胞分化一定原癌基因在个体发育和细胞分化一定阶段十分重要，编码关键性调控蛋白质，但在成阶段十分重要，编码关键性调控蛋白质，但在成体中表达受到严格控制体中表达受到严格控制 原癌基因在一定时间，一定组织中定原癌基因在一定时间，一定组织中定量地表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促量地表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现原癌基因一旦发生数量或结构上的轻微变化，就原癌基因一旦发生数量或结构上的轻微变化，就可以使人或者动物的细胞发生癌变可以使人或者动物的细胞发生癌变三、抑癌基因与致癌性的阻遏三、抑癌基因与致癌性的阻遏 抑抑癌癌基基因因又又称称为为肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因（（ tumor tumor suppressor suppressor gene,TSG gene,TSG ）） 或或 抗抗 癌癌 基基 因因（（anti-oncogenesanti-oncogenes）），，又又称称隐隐性性癌癌基基因因。

功功能能是是抑抑制细胞的生长和促进细胞的分化制细胞的生长和促进细胞的分化 正正常常细细胞胞的的增增殖殖和和分分化化，，是是受受原原癌癌基基因因和和TSGTSG的的协协同同调调节节控控制制的的，，而而恶恶性性肿肿瘤瘤的的发发生生则则可可能能是是原原癌癌基基因因数数目目增增多多，，活活性性超超常常或或者者TSGTSG缺缺失失、、失活所致失活所致 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤由于视网膜母细胞在分化由于视网膜母细胞在分化的中间阶段受阻形成，的中间阶段受阻形成，RBRB基因很可能负责细胞终未分基因很可能负责细胞终未分化的基因化的基因 视网膜母细胞瘤基因定位于视网膜母细胞瘤基因定位于1313q14q14，，全长约全长约200200kbkb，，有有2727个外显子，编码一种个外显子，编码一种核磷酸蛋白核磷酸蛋白( (RbRb蛋白蛋白，，去磷酸化后可抑制去磷酸化后可抑制G G1 1期转录进行期转录进行) )，具有抑制肿瘤细胞，具有抑制肿瘤细胞增殖生长的作用增殖生长的作用。

Rb Rb基因的缺失或功能丧失除见于视网膜母基因的缺失或功能丧失除见于视网膜母细胞瘤外，还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿细胞瘤外，还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中1.1.视网膜母细胞瘤基因（视网膜母细胞瘤基因（RBRB））临床表现临床表现 幼年发病幼年发病( (约约8585％的病例为％的病例为1 1∼ ∼5 5岁儿童岁儿童) )肿瘤长入玻璃体内，致肿瘤长入玻璃体内，致瞳孔内出现黄白色光反射瞳孔内出现黄白色光反射（（“猫眼猫眼”））视力消失，视力消失，进一步发展可引起青光进一步发展可引起青光眼 眼底镜下眼底镜下可见玻璃体内有可见玻璃体内有白色白色瘤块和大量白色浑浊瘤块和大量白色浑浊点有的肿物上有许有的肿物上有许多新鲜血管多新鲜血管 肿瘤可沿肿瘤可沿视神经蔓延至大脑或视神经蔓延至大脑或随血液转移而致死随血液转移而致死治疗以眼球摘除为主治疗以眼球摘除为主2.2.肿瘤蛋白肿瘤蛋白Tp53Tp53基因（基因（Tp53Tp53）） 基因定位于基因定位于1717p13.1p13.1，，长约长约2020kbkb，，含含1111个外显子。

其产物为个外显子其产物为p53p53蛋白质 Tp53 Tp53是涉及人类恶性肿瘤形成中是涉及人类恶性肿瘤形成中最多的一个基因正常的最多的一个基因正常的Tp53Tp53基因表达，可基因表达，可抑制其它癌基因对培养细胞的转化抑制其它癌基因对培养细胞的转化 Tp53 Tp53基因编码一种磷酸蛋白，是一种基因编码一种磷酸蛋白，是一种转录活化因子在转录活化因子在DNADNA受到损伤时，可激活受到损伤时，可激活MTSMTS2 2、、RBRB等基因，以竞争抑制细胞周期蛋白等基因，以竞争抑制细胞周期蛋白E E与细胞周期依与细胞周期依赖性激酶赖性激酶2 2（（CDKCDK2 2））的结合和抑制细胞内转录因子的结合和抑制细胞内转录因子E E2 2F F的活性，使细胞停止于的活性，使细胞停止于G G1 1期，从而阻止细胞恶性期，从而阻止细胞恶性增殖 Tp53 Tp53基因的基因的突变或缺失突变或缺失在如肺癌、肝癌、在如肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、脑瘤、骨肉瘤、横线肌肉瘤等均乳腺癌、结肠癌、脑瘤、骨肉瘤、横线肌肉瘤等均是主要致病原因。

是主要致病原因3.3.多肿瘤抑制基因（多肿瘤抑制基因（MTSMTS1 1 ）） 又称细胞周期依赖性激酶又称细胞周期依赖性激酶4 4抑制抑制因子因子( (CDK4I)CDK4I)定位定位9 9q21, q21, 含含3 3外显子，产物外显子，产物是是p16p16蛋白约7575％的癌细胞株有％的癌细胞株有p16p16蛋白缺蛋白缺失和改变超过了失和改变超过了p53p53蛋白的基因突变率蛋白的基因突变率5050％％  p16 p16蛋白可以与细胞周期蛋白蛋白可以与细胞周期蛋白D D竞争性结合竞争性结合从而抑制细胞周期依赖性激酶从而抑制细胞周期依赖性激酶4 4（（CDKCDK4 4））的活性使细胞的活性使细胞不能由不能由G G1 1期越过期越过R R点进入点进入S S期，从而期，从而阻止细胞增殖阻止细胞增殖 p16 p16可激活可激活RBRB基因，从而抑制细胞转录因子基因，从而抑制细胞转录因子E E2 2F F的活性，也阻止细胞的增殖的活性，也阻止细胞的增殖 在食管癌、恶性间皮瘤、胶质瘤、胰腺癌、在食管癌、恶性间皮瘤、胶质瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、骨癌、白血病、非鼻咽癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、骨癌、白血病、非小细胞肺癌中均有小细胞肺癌中均有p16p16的纯合性缺失，在恶性黑素瘤、的纯合性缺失，在恶性黑素瘤、胰腺癌、食管癌中，均可检出胰腺癌、食管癌中，均可检出p16p16的突变。

的突变 肿瘤细胞增殖旺盛，分化不良，肿瘤的肿瘤细胞增殖旺盛，分化不良，肿瘤的恶性程度越大，分化越差恶性程度越大，分化越差 事实证明，畸胎瘤细胞移植到适宜环境事实证明，畸胎瘤细胞移植到适宜环境可被诱导正常分化，有些可被诱导正常分化，有些肿瘤细胞可被药物诱导分肿瘤细胞可被药物诱导分化化，有的肿瘤自然消退不治而自愈有的肿瘤自然消退不治而自愈 癌细胞是否可以逆转为正常细胞是医学癌细胞是否可以逆转为正常细胞是医学特别关注的一个问题，给肿瘤治疗提供了新的思路特别关注的一个问题，给肿瘤治疗提供了新的思路四、肿瘤细胞的诱导分化四、肿瘤细胞的诱导分化 维甲酸维甲酸（（retinoic acidretinoic acid））和小剂量砒霜和小剂量砒霜已经被应用于治疗早幼粒细胞性白血病，发现可以已经被应用于治疗早幼粒细胞性白血病，发现可以诱导分化受阻的诱导分化受阻的幼稚粒细胞幼稚粒细胞分化成熟，使白血病得分化成熟，使白血病得到临床完全缓解，到临床完全缓解，其效果明显优于放疗和化疗，同其效果明显优于放疗和化疗，同时也避免了放疗和化疗杀伤正常分裂细胞的副作用。

时也避免了放疗和化疗杀伤正常分裂细胞的副作用 小鼠畸胎瘤体外经维甲酸处理后再移植至小鼠畸胎瘤体外经维甲酸处理后再移植至体内可成为良性肿瘤体内可成为良性肿瘤 小结小结细胞分化细胞分化细胞分化的概念细胞分化的概念细胞分化的一般规律细胞分化的一般规律稳定性稳定性可逆性可逆性保守性保守性时空性时空性细胞决定细胞决定细胞决定的特性细胞决定的特性细胞决定的机制细胞决定的机制细胞分化潜能细胞分化潜能全能性全能性多能性多能性单能性单能性终末分化细胞终末分化细胞细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因的差异性表达基因的差异性表达细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素内因内因外因外因细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞思考题思考题1.1.细胞转分化、去分化的条件和生物医学意义细胞转分化、去分化的条件和生物医学意义2.2.细胞决定的概念、机制及其与细胞分化的关系细胞决定的概念、机制及其与细胞分化的关系3.3.为什么说细胞分化的本质是基因组中不同基因的为什么说细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达选择性表达4.4.非编码非编码RNARNA的种类及其在细胞分化中的作用的种类及其在细胞分化中的作用。

5.5.细胞分化的影响因素及其机制细胞分化的影响因素及其机制6.6.如何从细胞分化角度理解肿瘤的发生如何从细胞分化角度理解肿瘤的发生CellCellNatureNatureScienceScienceCell BiologyCell BiologyCell ResearchCell Research主要期刊杂志主要期刊杂志生物学网站生物学网站生物通生物通 NCBI-American http://www.ncbi.nlm.nih.gov/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Thank you! 。