急性脑梗死溶栓治疗进展2讲课文档.ppt

急性脑梗死溶栓治疗进展第一页，共九十七页急性脑梗死溶栓治疗进展第二页，共九十七页一、脑梗死的病理生理一、脑梗死的病理生理 1脑的血液供应脑的血液供应第三页，共九十七页 脑是全身需氧最多的器官，脑组织仅占整个体重的2%3%，但在安静状态下，脑血流却占全身血流量的15%20%第四页，共九十七页 正常脑血流量约为正常脑血流量约为 40 50ml/(100gmin)，其中，其中 灰质为灰质为80ml/(100gmin)， 白质为白质为2023ml/(100gmin)第五页，共九十七页 脑与其他组织不同，几乎脑与其他组织不同，几乎没有能源储备，供血一旦完全没有能源储备，供血一旦完全停止，弥散在脑组织和结合于停止，弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在血液中的氧将在812s内耗尽，内耗尽，储存在组织中的少量能量物质，储存在组织中的少量能量物质，如如ATP、磷酸肌酸等，将在、磷酸肌酸等，将在2min内耗完 第六页，共九十七页2全脑缺血的改变全脑缺血的改变 l在人类，完全中断脑供血6s发生意识丧失；心跳骤停10s，自发性脑电活动消失，5min则开始产生脑细胞损害，全脑缺血1020min脑细胞严重受损，缺血12h，出现局灶性坏死，若伴高血糖则梗死出现时间1h。

第七页，共九十七页 脑缺血缺氧性神经功能紊乱脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理过程分为的病理生理过程分为2个时相个时相： 第八页，共九十七页第一时相称为第一时相称为“突触传递衰竭突触传递衰竭”，其脑，其脑血流阈值为血流阈值为182ml/(100gmin)，约为，约为正常血流值的正常血流值的1/3，此时脑自发电活，此时脑自发电活动和诱发电位消失，意识丧失，若能动和诱发电位消失，意识丧失，若能增加血流，脑功能仍可恢复增加血流，脑功能仍可恢复 第九页，共九十七页 第二时相为第二时相为“膜泵衰竭膜泵衰竭”，其脑血，其脑血流阈值流阈值102ml/(100gmin)， 此时因脑细胞内外离子平衡破坏，此时因脑细胞内外离子平衡破坏，出现脑细胞水肿，坏死等不可逆损出现脑细胞水肿，坏死等不可逆损害第十页，共九十七页3局部脑缺血的改变局部脑缺血的改变第十一页，共九十七页 鼠大脑中动脉（鼠大脑中动脉（MCA）阻塞）阻塞15min，出现尾状核和壳核选择性神经原坏死，出现尾状核和壳核选择性神经原坏死，阻塞阻塞30min出现尾状核和壳核局限性梗出现尾状核和壳核局限性梗死及大脑皮质选择性神经原坏死，阻死及大脑皮质选择性神经原坏死，阻塞塞60min，大脑皮质亦出现梗死，阻，大脑皮质亦出现梗死，阻塞塞23h脑梗死体积与脑梗死体积与MCA持续阻塞基持续阻塞基本相同，达到最大梗死体积。

本相同，达到最大梗死体积 第十二页，共九十七页 不同动物种属对脑缺血耐受不同动物种属对脑缺血耐受性差异较大，猴局部脑缺血性差异较大，猴局部脑缺血48h内，血流再灌流仍可明显内，血流再灌流仍可明显减少脑梗死体积减少脑梗死体积. 第十三页，共九十七页 虽然脑组织对局部缺血较全虽然脑组织对局部缺血较全脑缺血的耐受时间要长，但局部脑缺血的耐受时间要长，但局部脑缺血的中心区因血流处于脑缺血的中心区因血流处于“膜膜泵衰竭泵衰竭”阈之下，因此亦很快发阈之下，因此亦很快发生坏死生坏死 第十四页，共九十七页 只是缺血周围的半暗带，因其周边及只是缺血周围的半暗带，因其周边及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下降，降， 一般为一般为1035ml/(100gmin)，多处于，多处于“突触传递衰竭突触传递衰竭”阈水平之下，但仍阈水平之下，但仍在在“膜泵衰竭膜泵衰竭”阈之上，若及时恢复阈之上，若及时恢复供血，仍可存活供血，仍可存活 第十五页，共九十七页 缺血半暗带和中心坏死区是缺血半暗带和中心坏死区是一动态的病理生理过程，随着缺一动态的病理生理过程，随着缺血时间延长，中心坏死区逐渐扩血时间延长，中心坏死区逐渐扩大，半暗带逐渐缩小。

大，半暗带逐渐缩小 第十六页，共九十七页大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分布示意图布示意图第十七页，共九十七页半暗带与凋亡坏死区演变的模式图半暗带与凋亡坏死区演变的模式图正常区正常区 半暗带半暗带凋亡区凋亡区坏死区坏死区第十八页，共九十七页 鼠的鼠的MCA阻塞阻塞6090min 缺血半暗带区与缺血半暗带区与 中心坏死区的比例为中心坏死区的比例为1:1 阻塞阻塞2h为为1:23 阻塞阻塞34h为为1:45 阻塞阻塞46h为为1:1020第十九页，共九十七页半暗带的在体观察方法l弥散加权成像（DWI) 显示脑缺血超早期的细胞毒性水肿l灌注加权成像（PWI) 显示循环障碍的范围 l 半暗带 PWI DWI第二十页，共九十七页4急性脑梗死血管急性脑梗死血管自然再通率自然再通率l l人类发生脑损害后，阻塞的血人类发生脑损害后，阻塞的血管发生自然再通是十分常见的，管发生自然再通是十分常见的，但在数小时内再通者很少见但在数小时内再通者很少见 第二十一页，共九十七页l国外及国内经国外及国内经DSA研究均表明发研究均表明发病病6h内，其再通率低于内，其再通率低于20%据估据估计计 24h内自然再通率约为内自然再通率约为1/5 2d以内为以内为1/3 1周以内为周以内为4/5 第二十二页，共九十七页。

l一般来说，一般来说， 脑栓塞脑栓塞3d以内都出现栓子以内都出现栓子 移移 动，自溶和血管再通动，自溶和血管再通 脑血栓形成的血管再通则脑血栓形成的血管再通则 较迟，而且往往是部分性较迟，而且往往是部分性 第二十三页，共九十七页二、溶栓治疗的二、溶栓治疗的 理论基础及药物理论基础及药物1溶栓治疗的理论基础溶栓治疗的理论基础 第二十四页，共九十七页l 正常生理情况下，血管损伤正常生理情况下，血管损伤时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁损伤处以利损伤血管的修复，一损伤处以利损伤血管的修复，一旦修复完成，纤维蛋白必须通过旦修复完成，纤维蛋白必须通过纤溶系统被移除，否则纤维蛋白纤溶系统被移除，否则纤维蛋白异常堆积或持续存在而致血栓形异常堆积或持续存在而致血栓形成成 第二十五页，共九十七页l l 纤溶系统的功能主要是依靠纤溶纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可酶的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血因子因子V、VII、VIII和血小板受体，纤和血小板受体，纤溶酶先以无活性的酶原形式存在溶酶先以无活性的酶原形式存在。

第二十六页，共九十七页l l 血管内皮细胞能合成和释放血管内皮细胞能合成和释放 组织型纤维蛋白溶酶原激活物组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activitor, tPA）和）和 纤维蛋白溶酶原激活物抑制物纤维蛋白溶酶原激活物抑制物（plasminogen activitor inhibitor, PAI） 第二十七页，共九十七页l 正常情况下，正常情况下，tPA受受PAI的特的特异性抑制和调控，当血管中有血异性抑制和调控，当血管中有血栓存在时，栓存在时，tPA和纤溶酶原结合于和纤溶酶原结合于纤维蛋白表面，产生纤溶酶，水纤维蛋白表面，产生纤溶酶，水解纤维蛋白解纤维蛋白 第二十八页，共九十七页l 结合在纤维蛋白表面的结合在纤维蛋白表面的纤溶酶还能抗拒血循中纤溶酶还能抗拒血循中2抗纤抗纤溶酶的灭活作用溶酶的灭活作用 而游离于血浆的纤溶酶而游离于血浆的纤溶酶却很快被灭活却很快被灭活 第二十九页，共九十七页l 临床的临床的溶栓治疗溶栓治疗 主要是指通过纤溶酶降解血栓主要是指通过纤溶酶降解血栓内的纤维蛋白和纤维蛋白原内的纤维蛋白和纤维蛋白原等物质，溶解血栓等物质，溶解血栓 第三十页，共九十七页。

2溶栓药物溶栓药物 凡能使促纤溶酶原转凡能使促纤溶酶原转化为纤溶酶的药物均有溶化为纤溶酶的药物均有溶栓作用栓作用 第三十一页，共九十七页l l 目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有 链激酶（链激酶（链激酶（链激酶（streptokinase, SKstreptokinase, SK） 尿激酶（尿激酶（尿激酶（尿激酶（urokinase, UKurokinase, UK） tPAtPA 单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活 剂（剂（剂（剂（single chain urokinasetypesingle chain urokinasetype plasmogen activator, scuPA plasmogen activator, scuPA） 前两种为第一代溶栓药前两种为第一代溶栓药前两种为第一代溶栓药前两种为第一代溶栓药 后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药第三十二页，共九十七页1）SK： 是从是从溶血链球菌培养溶血链球菌培养 液中提取的一种蛋白质，液中提取的一种蛋白质， 属间接纤溶酶原激活剂，属间接纤溶酶原激活剂， 分子量分子量47000D， 需先与纤溶酶原形成复需先与纤溶酶原形成复 合物合物 ，再使其转化为纤溶酶，再使其转化为纤溶酶 第三十三页，共九十七页。

2）UK 是从人尿或人肾培养物中是从人尿或人肾培养物中提取的一种蛋白酶白色或类白色提取的一种蛋白酶白色或类白色粉末可溶于水粉末可溶于水 第三十四页，共九十七页 含有高分子量（含有高分子量（54000道尔顿道尔顿25%） 和低分子量（和低分子量（33000道尔顿道尔顿75%） 两种成分，两种成分， 高分子量含量大于高分子量含量大于90%的制剂的制剂 溶栓效果较好溶栓效果较好 UK能直接激活纤溶酶原转化为能直接激活纤溶酶原转化为 纤溶酶 第三十五页，共九十七页 SK和和UK均属于均属于 非选择性纤维蛋白溶解剂能非选择性纤维蛋白溶解剂能使血浆内的纤溶酶原被激活使血浆内的纤溶酶原被激活 第三十六页，共九十七页l l结果引起结果引起 短暂高纤溶酶血症短暂高纤溶酶血症 消耗血液中的消耗血液中的2抗纤酶抗纤酶 降解血浆中的凝血因子降解血浆中的凝血因子V、 VII、VIII 产生全身性溶栓作用及抗凝状态产生全身性溶栓作用及抗凝状态第三十七页，共九十七页l SK由由于于用用药药后后出出血血发发生生率率高高以以及及有有过过敏敏性性和和抗抗原原性性，因因此此目目前前已已很少用于溶栓很少用于溶栓第三十八页，共九十七页。

3 3）tPA 是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为 70000D70000D，除血管内皮细胞外，子宫组，除血管内皮细胞外，子宫组，除血管内皮细胞外，子宫组，除血管内皮细胞外，子宫组 织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性 纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂，19851985年通过年通过年通过年通过DNADNA重重重重 组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶 酶原激活剂（酶原激活剂（酶原激活剂（酶原激活剂（recombinant tissue recombinant tissue type plasminogen activator, rtPA type plasminogen activator, rtPA） 第三十九页，共九十七页l第一代重组组织型纤溶酶元激活物，1999年FDA批准临床使用,半衰期36min,可结合在血栓表面，但穿透性差，再闭塞者多见。

l第二代，商品名alteplase(阿太普酶），已在多个大型RCT研究中获得。