指南解读中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南1.ppt

中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南发热与感染的发生率•患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：1.Freifeld AG, Bow EJ,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-932.胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-1923.de Naurois J, Novitzky-Basso I, et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252–v256,2010•在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到95.3%~98.1%￿2•造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11%￿3中性粒细胞减少发生感染的危险度中性粒细胞减少发生感染的危险度PicazoJJ. Management of the febrile neutropenic patients. PicazoJJ. Management of the febrile neutropenic patients. Intl J Antimicrob AgentIntl J Antimicrob Agent 2005 2005由于主要病原菌、可用抗菌药物及/或医疗相关经济状况的差异，以《IDSA·发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南》（2010）1以及欧洲《ESMO中性粒细胞缺乏相关发热临床实践指南》￿（2010）￿2与亚太地区的《伴中粒缺乏和原因不明发热的肿瘤患者临床管理指南》（2005）3为参考，结合国内的流行病学资料、细菌耐药监测以及抗菌药物临床应用的观察和经验总结，制定本指南。

背景与目的•中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群因此，临床医师应当了解中性粒细胞缺乏伴发热患者的相关风险、诊断方法和所需的抗菌药物治疗–发热可能是严重潜在感染存在的唯一征象：由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确–感染相关死亡率高￿•制定针对中国患者的实践指南，可以为国内的临床医师尤其是血液科和肿瘤科医师的临床工作提供参考，有其独特的临床价值和实际意义1.Freifeld AG, Bow EJ, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-932.de Naurois J, Gill MJ,,et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252–v256,20103.Huang Xiao Jun, Shen Zhixiang, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128–S132目录流 行 病 学患者风险评估3抗 菌 治 疗5临 床 诊 断4定义12常见细菌病原体•中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体1-7常见革兰阴性菌常见革兰阳性菌大肠埃希菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌（含MRSA）铜绿假单胞菌肠球菌（含VRE）鲍曼不动杆菌链球菌属嗜麦芽窄食单胞菌−除大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非发酵菌在G-菌中占据很大比例。

−凝固酶阴性葡萄球菌在革兰阳性菌中排第一位1.朱骏,丁星等.￿中国感染与化疗杂志.￿2006;6(1):37-412.王秀丽,吴德沛等.￿中华医院感染学杂志.￿2010;20(11):1589-15913.叶芳,贾宁等.￿临床医药实践.￿2011;20(4):243-244.4.孙景勇,倪语星.￿中华医院感染学杂志.￿2006;16(2):20-217.5.邓琦,李新等.￿中华医院感染学杂志.￿2009;19(9):1159-1162.6.李春艳.￿中华医院感染学杂.￿2008;18(8):1179-1182.7.吴蓓倩,冷海燕等.￿中国医药导刊.￿2008;10(8):1222-1223国内血液病感染以G-菌为主•国内一些中心的研究数据表明：血液病患者致病菌以革兰阴性菌为主1-9•从上个世纪九十年代末起，革兰阳性菌感染率逐渐上升而近几年来，革兰阳性菌感染率未见明显增加，处于相对稳定状态1-21.韩冰,邸海峡等.￿中华医学杂志.￿2006;86(10):664-6682.王继军,胡凯等.￿中国实验血液学杂志.￿2010;18(4):1031-10353.朱骏,丁星等.￿中国感染与化疗杂志.￿2006;6(1):37-414.王秀丽,吴德沛等.￿中华医院感染学杂志.￿2010;20(11):1589-15915.叶芳,贾宁￿等.￿临床医药实践.2011;20(4):243-244.王继军、等2（2010）朱骏、等3（2006）王秀丽、等4（2010）叶芳、等5（2011）孙景勇、等6（2006）邓琦、等7（2009）李春艳、等8（2008）吴蓓倩、等9（2008）6.孙景勇,倪语星.￿中华医院感染学杂志.￿2006;16(2￿):20-217.7.邓琦,李新等.￿中华医院感染学杂志.￿2009;19(9):1159-1162.8.李春艳.￿中华医院感染学杂.￿2008;18(8):1179-1182.9.吴蓓倩,冷海燕等.￿中国医药导刊.￿2008;10(8):1222-1223细菌耐药性已成为全球关注的焦点•2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2•在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1•“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3新药数量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079–812. http://www.who.int/world-health-day/zh/3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–1281.￿汪复,朱德妹等.￿中国感染与化疗杂志.￿2010;10(5):325-334.2.￿肖永红,王进等。

中华医院感染学杂志￿2008:18(8):1-63.肖永红,王进等中华医院感染学杂志￿2010:20(16):77-83-ESBL阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属，阳性率分别达到50-60%和40-50%1大肠埃希菌中产ESBL菌株比例有增加趋势1-3产ESBL菌株比例•产ESBL菌比例增加耐药菌比例呈增加趋势2012年年CHINET监测 产ESBL菌株菌株检出率出率医院大肠埃希菌　肺克和产酸　奇异变形杆菌产ESBLs株数/总株数（%） 　产ESBLs株数/总株数（%） 　产ESBLs株数/总株数（%）合计6918/1249855.32731/665541.0 225/108520.7102012-中国CHINET 资料汇总Ø大肠埃希菌、克雷伯菌属（肺炎克雷伯菌+产酸克雷伯菌）和奇异变形杆菌产ESBLs的检出率分别为55.3%、41.0%和20.7%19613株非发酵菌对抗菌药物的耐药率（%）抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦26.552.8阿米卡星28.967.9头孢他啶37.557.3头孢吡肟40.453.3哌拉西林/他唑巴坦38.552.5环丙沙星40.055.0美罗培南41.151.4亚胺培南45.152.0112012-中国CHINET 资料汇总耐药率仍以对头孢哌酮-舒巴坦最低，但对8种抗菌药物的敏感率大多在50%—60%-既往90d内使用过碳青霉烯类患者，非发酵菌感染比例增加。

近年来包括对亚胺培南耐药的多重耐药鲍曼不动杆菌呈增多趋势1￿耐药菌比例呈增加趋势•碳青霉烯暴露患者非发酵菌比例更高多重耐药菌株的比例1.￿王辉等.￿中国检验医学杂志.￿2005;28(6):36-41. 广泛耐药/泛耐药革兰阴性杆菌的检出率(%)（中国CHINET 2008-2012）年份铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌株数/受试菌%株数/受试菌%株数/受试菌%2008 85/41302.1340/312010.910/30780.32009 85/49121.7709/416317.081/45561.82010 86/50801.71058/494921.4189/50323.82011109/60121.81262/595821.2 150/63902.3 2012109/72711.51380/782717.6149/87721.7鲍曼不动杆菌的鲍曼不动杆菌的XDR/PDR菌株的检出率在升高菌株的检出率在升高！！132012-中国CHINET 资料汇总耐药菌比例呈增加趋势•耐药G+菌比例高-例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等在一些血液中心，MRSA的比例超过90%1，甚至达到100%2。

09年细菌耐药监测结果显示：金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株(MRSA￿和MRCNS)￿平均为52.￿7%和71.￿7%3￿1.朱骏,丁星.￿中国感染与化疗杂志.￿2006;￿6(1):37-412.吴蓓倩,冷海燕等.￿中国医药导刊.￿2008;10(8):1222-12233.汪复,朱德妹等.￿中国感染与化疗杂志.￿2010;10(5):325-334.我国仍需要粒缺伴发热患者的大型流行病学调查数据，以进一步了解粒缺伴发热患者作为特殊疾病人群的临床特点目录流 行 病 学患者风险评估3抗 菌 治 疗5临 床 诊 断4定义12定义•中性粒细胞缺乏：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×109/L，或预期48h后ANC＜0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×109/L•发热：指单次口腔温度测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时Ø中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织Ø由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键性作用Ø即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。

目录流 行 病 学患者风险评估3抗 菌 治 疗5临 床 诊 断4定义12患者风险评估高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天有任一种医学合并症（包括但并不限于）血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻新发的神经系统改变或精神状态血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常值）肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)低危患者：指中性粒细胞缺乏预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能稳定参照IDSA发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南（2010版）*，我们将高危和低危患者定义为：Freifeld AG, Bow EJ, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93不符合严格低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗IDSA目录流 行 病 学患者风险评估3抗 菌 治 疗5临 床 诊 断4定义12临床资料采集•详细的病史询问和体格检查是对患者进行评估时的基本工作。

￿￿￿中性粒细胞缺乏伴发热患者的炎症症状和体征往往减弱或缺乏，发热发热常为严重潜在感染的唯一征象辅助检查•微生物学检查：重视血培养（做血培养时推荐至少行两套培养检查；经验抗菌药物治疗后持续发热患者，可间隔2d重复1次培养）特定情况检查内容腹泻粪便培养、艰难梭菌培养可疑尿路感染中段尿培养有咳痰痰标本涂片+细菌培养胸部影像学检查有病因不明浸润经支气管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道标本有其它特殊需要根据实际情况进行脑脊液培养，皮肤穿刺活检等检查•影像学检查：对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查•实验室检验：包括完整血细胞计数（CBC）；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定等并应至少每3天进行复查血培养•血培养总量是检测血行感染的一项重要决定因素； •应取得至少两套血培养标本（一套标本由取自一处静脉穿刺或导管入路抽出的约20ml血液，分为装入需氧菌和厌氧菌血培养瓶内所组成）； •建议从各CVC管腔（如果存在）及外周静脉中各取一套血培养标本 ；•如果经验性抗菌治疗后发热仍持续，那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查；•最近的两项回顾性研究发现，两套血培养能检出重病患者中80%－90%的血液病原菌，而≥3套标本则可取得＞96%的检出率。

J Clin Microbiol 2007; 45:3546–8. Clin Infect Dis 2004; 38:1724–30. 目录流 行 病 学患者风险评估3抗 菌 治 疗5临 床 诊 断4定义12•目标：￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿降低细菌感染所致的严重并发症和病死率•用药原则：–覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最可能的和最有毒力的病原菌，直至更准确的血培养结果出现•经验性抗菌药物选择标准：–杀菌活性–抗假单胞菌活性–良好的安全性I￿初始经验性抗菌药物治疗需要住院治疗，静脉应用覆盖铜绿假单胞菌和其它严重革兰阴性菌的广谱抗菌素不推荐万古霉素（或其他抗G+菌药物）作为标准初始抗菌治疗①不能缩短发热时间或降低总病死率②最常见的凝固酶阴性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情恶化③过度应用可能导致不必要的不良反应、肠球菌耐药、金葡菌敏感性下降单药治疗伴发口腔黏膜炎患者头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林-他唑巴坦等单药治疗可以覆盖草绿色链球菌特定情况加入抗G+药物①血液动力学不稳定或有其它严重血流感染证据②X线影像学确诊的肺炎③血培养为革兰阳性细菌④临床疑有严重导管相关感染⑤任一部位的皮肤或软组织感染⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植⑦已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎•高危患者的治疗：I￿初始经验性抗菌药物治疗中性粒细胞减少患者导管相关感染中性粒细胞减少患者导管相关感染 •对同时取自CVC和静脉的标本所进行定量血培养的DTP＞120分钟提示有CLABSI ;•CLABSI最常由皮肤和黏膜的定植菌所引起，包括凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌 ；•对于由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、真菌或分枝杆菌所引起的CLABSI，除全身应用抗菌治疗至少14天外，建议拔除导管; •复杂CLABSI，是指存在深部组织感染，心内膜炎，脓毒性血栓形成（A-Ⅱ），或接受适当抗菌治疗患者拔除导管后仍有持续性菌血症或真菌血症＞72小时，推荐对其进行长期治疗（4－6周）。

I￿初始经验性抗菌药物治疗•低危患者的治疗：初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗接受氟喹诺酮类预防的患者应接受β内酰胺类药物治疗接受门诊治疗的患者需要保证密切的临床观察和恰当的医疗护理病情加重的患者最好能在1小时内到达医院不能耐受口服药物治疗或不能保证病情变化及时到达医院的患者应一开始就住院治疗反复发热或出现新的感染征象的患者必需再次住院，按标准的静脉广谱抗菌素经验性用药常规进行治疗I￿初始经验性抗菌药物治疗•初始经验性抗菌治疗流程：发热（≥38.3℃）和中性粒细胞减少（≤0.5×109/L）低危预期中性粒细胞减少≤7天且病情稳定无内科合并症高危预期中性粒细胞减少＞7天病情不稳定或任一内科合并症门诊应用抗菌药物•如能耐受和吸收，口服药物•有看护，，交通工具•患者和医师共同决定•口服环丙沙星或•左氧氟沙星或•阿莫西林/克拉维酸于门诊治疗结束前，在门诊观察4-24小时，以保证经验性抗菌药物耐受且患者病情稳定住院静脉应用抗菌药物•确诊感染需要静脉应用抗菌药物•胃肠道不耐受•患者和医师共同决定如果有效且满足出院治疗标准（见正文）住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）•哌拉西林/他唑巴坦•头孢哌酮/舒巴坦•碳青霉烯类•头孢吡肟•头孢他啶根据特定的病情，X线摄片和/或培养结果调整抗菌药物。

例如：•万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎治疗•添加氨基糖胺类并改用碳青霉烯类用于肺炎或革兰阴性菌血症治疗•甲硝唑用于腹部感染或疑有艰难梭菌感染的治疗II￿抗菌药物的调整•调整原则：根据以下因素进行综合判断–危险分类（低危或高危）–确诊感染的病原菌–患者对初始治疗的反应Freifeld AG, Bow EJ, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93接受经验性抗菌治疗后，若患者反复或持续发热＞3d时，应再次进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按症状进行的其它检查以寻找感染源II￿抗菌药物的调整•调整具体方案：患者类型调整方案对于病情稳定但却有无法解释的发热患者很少需要更换抗菌素，如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物对于临床或微生物学感染明确的患者应根据感染部位和分离细菌的药物敏感报告来调整初始经验性抗菌药物对于初始应用万古霉素或其他抗G+菌抗菌药物治疗患者如果未发现G+菌感染证据，应尽早停用抗G+菌药物*有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性G-菌和G+菌微生物以及厌氧菌和真菌。

Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. MMWR Recomm Rep 1995; 44:1–13II￿抗菌药物的调整调整具体方案：患者类型调整方案对于初始经验性治疗过程中，如果使用碳青霉烯疗效不佳的患者（除了考虑真菌和耐药革兰阳性球菌感染以外，还要考虑对碳青霉烯的革兰阴性细菌（包括非发酵菌）感染的可能性真菌—伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑非发酵菌—如头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦等KPC、鲍曼不动---替加环素正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48小时内无好转应该住院重新评估，并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗应用广谱抗菌素治疗4-7d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续＞10d的患者加用经验性抗真菌治疗接前II￿抗菌药物的调整•经验性抗菌治疗2-4d后的患者治疗流程：经验性抗菌治疗2－4d后低危高危•持续性发热•病情不稳定•对新发或感染恶化部位检查和再次CT及MRI检查•感染恶化处培养/活检/引流•评估给药剂量和抗菌谱是否适当•考虑添加经验性抗真菌治疗•对血流动力学不稳定患者扩大抗菌谱无法解释的发热无法解释的发热确诊感染•热退•培养阴性住院（如果为门诊患者），静脉应用广谱抗菌素治疗•持续性发热•病情稳定•热退•培养阴性根据培养结果和/或感染部位更改抗菌药物经验性治疗不变对感染部位进行评估持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC＞0.5×109/L或更高持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC＞0.5×109/L对于确诊的感染，持续应用抗菌药物7-14天或更长，直至ANC＞0.5×109/L。

有效无效临床状况疗程有临床或微生物学感染证据的患者疗程取决于特定的微生物和感染部位如存在深部组织感染，心内膜炎，化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌治疗拔除导管后仍有持续性血流感染＞72小时的患者抗菌药物疗程需要>4周或至病灶愈合、症状消失由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所引起的导管相关性血流感染在拔除导管的同时全身应用抗菌治疗至少需要14天1.Hans-Heinrich Wolf & Malte Leithäuser & Georg Maschmeyer  Central venous catheter-related infections in hematology and oncology Ann Hematol 2008；；87:863–876•适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥0.5×109/L），如临床需要，用药时间可再延长III￿抗菌药物治疗的疗程临床状况疗程对耐甲氧西林凝固酶阳性的金葡菌败血症糖肽类、利奈唑胺等治疗至少14天，合并迁徙性病灶者还要适当延长对耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌、肠球菌败血症体温正常后需持续抗菌药物治疗5-7天1对无法解释的发热患者建议初始治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC≥0.5×109/L时停药。

如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者可以考虑执行预防性用药方案直至血细胞恢复21.Linda S. Clinical Infectious Diseases 1997; 25:247–59.2.Raad II, Escalante C, et al. Cancer 2003; 98:1039–47.III￿抗菌药物治疗的疗程接前IV￿抗菌药物的预防性应用右边情况高危患者，考虑氟喹诺酮类预防性用药①预计出现严重的中性粒细胞缺乏（ANC￿≤￿0.1×109/L）②中性粒细胞缺乏持续时间较长（超过7d）疗程最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，为了更好的预防效果，推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC>0.5×109/L、或出现明显的血细胞恢复的证据注意事项①长期预防性用药将可能导致细菌耐药性增加②通常不推荐在氟喹诺酮预防性用药中加用抗革兰阳性菌药物③对于预期中性粒细胞减少＜7天的低危患者，不推荐预防性抗菌用药中性粒细胞缺乏发热应注意的问题•Ⅰ. 危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别•Ⅱ. 初次评估期间应做的特殊检查和培养•Ⅲ. 适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗方案及其治疗场所•Ⅳ. 发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法•Ⅴ. 经验性抗菌治疗疗程•Ⅵ. 抗菌药物预防给药的时机及用药种类•Ⅶ. 经验性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类•Ⅷ. 支持治疗•Ⅸ. 预防性抗病毒治疗的作用及中性粒细胞减少患者呼吸道病毒的诊断与治疗•Ⅹ. 造血生长因子（G-CSF或GM-CSF）在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用•Ⅺ. 中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗•Ⅻ. 治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施及病人管理谢￿￿￿￿谢。