浙贝及其复方浙贝颗粒辅助化疗提高难治性急性白血病临.pdf

- 1 -浙贝及其复方浙贝颗粒辅助化疗提高难治性急性白血 病临床疗效研究浙贝及其复方浙贝颗粒辅助化疗提高难治性急性白血 病临床疗效研究∗ ∗ 李冬云，陈信义，叶霈智，田劭丹，侯丽，姜苗 北京中医药大学东直门医院肿瘤血液科，北京 （100700） E-mail：Lidy0039@ 摘摘 要： 目的要： 目的 将基础研究成果应用于临床， 评价浙贝及其复方浙贝颗粒辅助化疗提高难治 性急性白血病临床有效性与安全性方法方法：采用随机、双盲、多家医院同期对照临床研究方 案，按照药物随机法将符合诊断标准的患者分浙贝颗粒、复方浙贝颗粒配方、复方浙贝配方 颗粒、安慰剂对照四组所有入组病例均在化疗前三天给予观察药物或安慰剂，一个化疗疗 程结束后进行临床疗效判定结果结果 按照临床研究方案能够进入统计学处理的患者 280 例， 其中，浙贝颗粒组 72 例，复方浙贝颗粒配方组 71 例，复方浙贝配方颗粒组 71 例，安慰剂 对照组 66 例疗效评定结果显示，浙贝颗粒组临床完全缓解率（CR）为 36.8%，总有效率 77.8%；复方浙贝颗粒配方组 CR 为 42.3%，总有效率 73.2%；复方浙贝配方颗粒组 CR 为 42.3%，总有效率 80.3%；对照组临床完全缓解率 25.8%，总有效率为 53.0%。

经统计学处 理，浙贝颗粒、复方浙贝颗粒配方与复方浙贝配方颗粒临床疗效相似，无统计学意义 （P>0.05）；三组分别与安慰剂比较，有统计学意义（P0.05），具有可比性；性别比较，经 χ2 检验，无统计学意义（P>0.05），具有可比性；临床分型比较，经 χ2 检验，无统计学意义（P>0.05） - 3 -1.3 研究方法研究方法 1.3.1 药物制备与编盲药物制备与编盲 按照免煎颗粒饮片制备工艺制备观察药物与安慰剂 其中， 浙贝颗粒由单药浙贝母提取；复方浙贝颗粒配方（浙贝母、汉防己、川芎）先制备单味药免煎颗粒后配伍；复方浙贝配方颗粒配伍后制备免煎颗粒；用麦芽制备安慰剂颗粒观察药与安慰剂均符合药物编盲要求，具有相同的颜色与外包装，并按照随机号黏贴编盲号 1.3.2 化疗方案选择化疗方案选择 参考国内外文献，各研究单位在参照国内外标准化疗方案时可依用药习惯选择化疗方案常用化疗方案如下：①急性淋巴细胞白血病可选择：VDCP（长春新碱 VCR＋柔红霉素DNR＋环磷酰胺 CTX＋强的松 Pred） 、 VDLP （VCR＋DNR＋左旋门冬酰胺 L-ASP＋Pred） 、VDLD （VCR＋DNR＋L-ASP＋地赛米松 DXM） 等方案。

②急性非淋巴细胞白血病可选择：DA（DNR＋阿糖胞苷 Ara-C）、MEA（米托蒽醌 MIT＋足叶乙甙 VP-16＋Ara-C）、FLAG（氟达拉宾 Flu＋Ara-C＋粒细胞刺激因子 G-CSF）等方案 1.3.3 给药方法与疗程给药方法与疗程 依据我们预临床研究基础拟定临床用药，在实施标准化疗方案前 3 天用药，即浙贝颗粒每次 1 袋（相当生药量 10 克），每日 3 次；复方浙贝颗粒配方每次 1 袋（按照比例配伍，相当于 10g 生药量，下同），每日 3 次；复方浙贝配方颗粒每次 1 袋，每日 3次；安慰剂每次 1 袋，每日 3 次上述药物均由“未名天人中药有限公司”提供每组病例连续给药 14 天，一个标准化疗疗程结束后评估疗效 1.3.4 合并症处理合并症处理 在临床研究过程中，对入组病例的合并症及其用药统一掌握①感染（发热）使用同等级别的抗生素及退热药②血红蛋白＜60g/L，配合输血；血小板＜30×109/L，可输注血小板悬液；白细胞＜2.0×109/L，使用 G-CSF③严重胃肠道不良反应可使用同类型镇吐药④有脏器功能损害可使用同类型治疗药 1.3.5 观察指标观察指标 因该课题重点是评价受试药物临床有效性与安全性。

我们在临床方案中设计了以“临床缓解率（依据骨髓象判定）”、受试药不良反应（包括生命体征、血象、尿便常规、心电图、肝肾功能）为重点观察指标 1.3.6 疗效标准疗效标准 根据1987年11月在江苏苏州召开的全国白血病化学治疗讨论会标准拟定疗效评定标准 ⑴完全缓解(CR )：①骨髓象：原始粒细胞Ⅰ+Ⅱ型（原单+幼单细胞或原淋+幼淋细胞）≤5%，红细胞及巨核细胞系正常其中，M2b型—原粒Ⅰ型+Ⅱ型≤5%，中性中幼粒细胞比例在正常范围；M4型—原粒Ⅰ、Ⅱ型+原单及幼单细胞≤5%；M6型—原粒Ⅰ、Ⅱ型≤5%，原红+幼红及红系细胞比例基本正常；M7型—粒、红两系比例基本正常，原巨+幼巨细胞基本消失②血象：Hb≥100g/L（男）或90g/L（女），中性粒细胞绝对值≥1.5×109 /L，血小板≥100×109 /L，外周血分类中无白血病细胞③临床表现：临床 - 4 -无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常 ⑵部分缓解(PR)：骨髓原粒细胞Ⅰ+Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）>5%且≤20%，或临床表现、血象两项中有1项未达完全缓解标准者 ⑶未缓解(NR)：骨髓象、血象及临床表现 3 项均未达上述标准。

1.3.7 数据管理与统计数据管理与统计 数据管理采用 Epidata2.1a 软件建立数据库设定为两次揭盲，第一次揭盲是在盲态核查数据锁定后，由科研管理人员主持揭盲，并将指定组别的相应字母交统计分析之用第二次揭盲在统计分析及临床研究总结草稿完成之后，以确定治疗组别所有数据采用 SPSS11.0 统计分析软件分析计量资料采用 t 检验；计数资料采用 χ2 检验或秩和检验当 P0.05）与对照组相比，浙贝及其复方浙贝三治疗组未出现明显肝肾功能损害，安全性较好 3. 讨论讨论 通过临床实践发现，难治性急性白血病既有痰核、瘰疬等“痰”的表现，又可见瘀斑、瘀点（出血）等“瘀”的表现依据中医理论可辨证为“痰瘀互阻”证候因此，对于难治性急性白血病应采用“化痰散结、活血化瘀”治则复方浙贝颗粒由浙贝母、汉防己、川芎三药组成按照中药功效分析，浙贝母，苦寒，归肺、心经，清热化痰，开郁散结；汉防己，性辛、苦、寒，归膀胱、肾、脾经，利水消肿，清热散结；川芎，性辛、温，归肝、胆、心包经，活血行气止痛 三药配伍具有“化痰散结、 活血化瘀”之功效， 可以针对难治性急性白血病“痰瘀互阻”证候治疗 此次临床研究主要有两个目的： ①将基础研究成果应用于临床， 评价浙贝及其复方浙贝颗粒提高难治性急性白血病临床有效性与安全性； ②考察配方颗粒与颗粒配方之间的疗效差异。

为使临床研究具有可靠性和可重复性，我们采用了随机双盲、多家医院同期对照研究方法研究结果显示：浙贝颗粒、复方浙贝颗粒配方、复方浙贝配方颗粒、安慰剂组临床完全缓解率（CR）分别为 36.8%、42.3%、42.3％与 25.8%；有效率（CR+PR）分别为 77.8%、73.2%、80.3％与 53.0%经统计学处理，浙贝颗粒、颗粒配方、配方颗粒分别与安慰剂对照组比较，CR、CR+PR 均具有统计学意义；而浙贝颗粒与颗粒配方、浙贝颗粒与配方颗粒、颗粒配方与配方颗粒组间疗效比较，无统计学意义，提示浙贝颗粒、颗粒配方、配方颗粒三组临床疗效相似 从上述结果看出： ①浙贝及其复方浙贝颗粒配合化疗能够提高难治性急性白血病临床疗效； ②按照免煎颗粒饮片制备工艺， 复方浙贝颗粒配方与配方颗粒虽然制备工艺不同， 但临床疗效相似 说明中药复方的混合提取与分别提取后混合在发挥临床疗效方面并无明显差异同时，在我们的临床研究过程中通过检测尿常规、便常规、肝肾功能和心电图等指标， 未发现复方浙贝颗粒有明显的不良反应， 证明复方浙贝颗粒具有较好的临床用药安全性 对浙贝及其复方浙贝颗粒治疗难治性急性白血病可能的作用机制，通过查阅相关文献与我们前期基础研究可以推测单药浙贝及其复方浙贝中单味中药能逆转急性白血病多药耐药有关[3-7]。

在开展此项工作之前我们对浙贝及其复方浙贝颗粒中的单味中药及其活性成分也进行了预临床研究，结果证实，浙贝母、汉防己以及川芎嗪也能够提高难治性急性白血病临床疗效，显示了较好的临床应用前景[8-12]但对于浙贝及其复方浙贝颗粒提高难治性急性白血病确切的疗效机制，我们将通过实施国家自然科学基金课题进一步深入研究 参考文献参考文献 1 姚尔固.难治性白血病的治疗策略[J].白血病·淋巴瘤,2003,12(3):173-175 2 张之南.血液病诊断及疗效评定标准[M].天津:天津科学技术出版社,1991:190-218 3 李冬云,陈信义,刘瑞娟.单味中药成分逆转白血病多药耐药基础研究评述[J].中国中医药信息杂 志,2004,11(11):951-953 4 胡凯文,郑洪霞,齐静,等.浙贝母碱逆转白血病细胞多药耐药的研究[J].中华血液杂志,1999,20(12): 650-651 5 许文林,江云伟,王法春,等.汉防己甲素逆转白血病细胞株 K562/ADM 多药耐药机制的研究[J].实用癌 症杂志,2003,18(4):349-351 6 梁蓉,杨平地,陈协群.川芎嗪对白血病 HL60/VCR 细胞多药耐药的逆转及其机制研究[J].中华血液学 杂志,1999,20(6):324-326 - 8 -7李 建 华 , 杨 佩 满 . 川 芎 嗪 逆 转K562/ADM细 胞 多 耐 药 性 的 研 究 [J]. 现 代 中 西 医 结 合 杂 志,2001,10(15):1405-1407 8 李伟,胡凯文,苏伟.浙贝母散剂逆转急性白血病多药耐药的临床研究[J].北京中医药大学学报 [J],2004,27(1):65-67 9 李冬云,叶霈智,田劭丹,等.浙贝及其配方颗粒治疗难治性急性白血病临床疗效观察[J].中医药学 刊,2006,24(8):1449-1450 10 许文林,敖忠芳,陈宝安.汉防己甲素逆转血液系统肿瘤细胞多药耐药的临床研究[J].中华内科杂 志,2001,40(9):633-635 11 赵永辰,陈信义,许亚梅,等.川芎嗪逆转急性白血病多药耐药性初步临床研究[J].中国中医药信息杂 志,2003,10(12):10-12 12 李冬云,陈信义.浙贝母研究现状与临床应用前景评述.中华中西医临床杂志,2006,6 (9):629-632 The Study of Increasing the Clinical Curative Effect of Refractory Acute Leukemia by Chemotherapy Combining with Fritillary Bulb and Its Complex Granules Li Dongyun，Chen Xinyi，Ye Peizhi，Tian Shaodan，Hou Li，Jiang Miao Dong Zhi Men Hospital of Beijing TCM University，Beijing (100700) Abstract Objective: To use the foundational research outcome in clinic, and to appraise the effectivity and security of increasing the clinical curative effect of refractory acute leukemia by chemotherapy combining with fritillary bulb and its complex granule. Method: Adopt the random, double-blind and multihospital c。