药品COSCEP证书申请.docx

COS/ CEPE书巾请1 .介绍1) 名称：The Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia (欧 洲药典适用性证书)，简称 COS或CEPffi书2) 欧盟药品管理部门：a) EMEA (European Medicines Agency),负责人用及兽用药品制剂的上市许可 (MA),包括创新药，通用名药及某些生物技术产品 (集中程序)b) EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines) ,负责欧洲药典的编辑、 出版、修订等负责 COS证书颁发c)官方药物控制实验室(OMCL),负责质量标准、样品检验、对照品 /标准品3) COS/CEPffi书的作用：证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求， 生产符合EGMP及ICH Q7的要求4) 原料药进入欧盟市场的途径：①获得 CEP(certificate of suitability to the monographs of Ph.Eur.)-欧洲药典适应性证书。

②递交 EDMF/ASMF(European Drug Master File/Active Substance Master File) 欧洲药物主 文件，并获得制剂上市许可③CEP与EDMF/ASMF的比较：相同点：支持制剂药上市申请( MAA);不同点：CEP只能用于欧洲药典收载的原料药， 可单独申请；EDMF可以用于所有原料药，但需与制剂同时申请5) 申请CEP的好处① 在各成员国和其他非欧盟国家得到认可 (Australia , NZ, Canada, •••>②文件保密性得到保护③ 证书持有人信息网上可查询6) 背景：欧盟成员国以外国家生产的原料药， 最初要想获得许可进入欧洲市场， 原料药生产商首先要向欧洲用户提供上市申请所需要的支持性文件，即 欧洲药物档案(European DrugMaster File, EDMF)”，供欧洲用户上市申请时使用 EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供 EDMF,而且欧盟药品管理部门也不向生产商颁 发任何的证明性文件随着欧洲经济一体化， 近几年欧洲的医药管理体制及法规发生了明显的变化 对成员国以外的医药产品进入成员国市场 的管制政策也做出了相应的调整。

成立于1964年的欧洲药典委员会(Euro—Dean Directorate f0 rthe Ouality of Medicines , EDQM),至今已有英、 法、德等31个成员国，并在世界各地有20个左右的观察员国中国药典委员会在 1994 年成为欧洲药典委员 会的观察员之一欧洲药典委员会在与美国、日本等国药典委员会协调统一药典标准过程中也起着积极主导作用根据 1999年12月22日生效的欧洲议会公共 健康委员会(Public Health Committee)的决议，由当时欧洲药典委员会的 27个成员国正式启动了一个新的证书程序，即 欧洲药典适用性证书"(Certificate of Suitabilityto Monographs of the European Pharmacopoeia , COS 或称 CEP)并被欧盟各成员国承 认根据这一程序，原料药的生产商(或供应商)应该就他们原料药的化学纯度和微生 物质量方面做适用性评估或者做传播动物海绵状脑病(疯牛病，TSE危险的评估这两个 评估也可以同时进行COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流， 保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求。

申请人只要获得了 COS证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并提供证书复 印件，欧洲客户即可凭此 COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在 31个成员 国中的任一国上市COS适用于合成或提取白有机或无机物 （原料药或药用辅料）；通过发酵获得的非直接基因产物，也就是微生物的代谢产物（无论该微生物是否经过传统方法或 丫一 DNA技术修夕^）;具有传播动物海绵状脑病（TSE危险的产品但不适用于直接基因产物（蛋白质），源 于人类组织的产品、疫苗、血液制品等现在，欧洲药典委员会颁发的 COS证书已经不仅仅局限于被欧盟国家认可，日本、澳大利亚等国家也已经开始认可 COS正逐渐为世界各主要医药产品市场所接受2 . 申请CEP程序1） 按照CTD格式编写资料CEP申请文件涉及到的 Modules :Module 1行政信息Module 2 总结1.1 内容目录1.2 简介1.3 质量全面总结1.4 .S原料药Module 3 质量1.5 内容目录1.6 数据主体1.7 .S原料药2） 提交CEP申请1份英文（首选）/法文电子版专家报告（M2）3000 Euros2+1批样品（必要时）提交申请材料。

COS可以由生产商或生产商的指定代理人申请 申请材料应该提供有关原料药的理化性质、微生物性质评估至于那些动物来源的原料药 （可能含有疯牛病因子），还可以进行 TSE风险评估，申请专门的 COS申请材料应该一式两份，用英文或 法文书写3） CEP申请的受理确认与审评证书秘书处，8天内发出受理通知函申请材料接收确认认证秘书处收到厂商的 COS申请材料之后，对申请材料形式的完整性进行核实，8天之内便会寄出已经收到的确认函， 这就意味着申请者的 COS申请已经正式备案指定专家审查认证秘书处在发出确认函之后， 对于每个文件，认证秘书处都会根据专 家库中专家的专长和所检查的文件来指定报告人和合作报告人， 对申 请材料进行审查欧洲药典委员会会批准一个专家列表， 并定期出版在接到文件之前，报告人和合作报告人会签一个保密协议和利益申明书认证秘书处会将这些 文件和要求认证的文件归档4） 审评的结论9个月审评得出结论申请材料的评估审评报告由报告人和合作报告人作出，认证秘书处只是起协助作用如果有疑问，报告人或认证 秘书处可以向相关的顾问委员会 (由欧洲药典委员会和欧洲 药品质量管理局认证秘书处指定的独立专家组成 )咨询。

如果有必要的话，报告人或者相关技术顾问委员会可以要求欧洲药品质量管理局实验室对申请者提供的样品进行实 验室检测评估四种结论：1) 方法可以完全控制质量颁发 CEPffi书2) Ph.Eur.方法不能完全控制质量，需要另外提供的信息(新的，经过验证的分析方法和 /或附加试验)可以保证完全控制质量颁发 CEP证书3) 不充分补充材料认可后颁发CEPffi书认证秘书处会要求获得生产工艺、 物料来源、起始物质、补充实验方法、验证研究等方面的缺失信息接收到的补充信息会在 12个星期内被评估，然后重新作出结论只要信息不完全，就不能授予适用性证书4) Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或 TSE评估未达成一致拒绝颁发CEP证书另外可能有：5) 修订及补充文件6) 现场检查(可能)GMP现场检查时间：2-3天参加现场检查人员检查官一2〜3人EDQM代表一1人非欧盟国家-当地药管当局检查官接受检查方相关人员7) COS证书有效期5年，在期满前6个月应该进行更新，在更新的同时应提供一份声明， 表明没有发生过影响原料药的质量、 安全和有效性的变更， 否则，证书持有人应及时和EDQM(欧洲药典委员会)的认证秘书处通报，从而使证书能及时重新评估、更新。

申清 者还要报告有关原料药的质量的管理变更或技术变更， 不管这种变更是否对原料药的质量造成影响如果欧洲药典委员会修订了证书所涉及的药典专论， 认证秘书处为了确保原料药的质量仍然符合修订版专论的要求，将会给持有人颁发新的证书，或要求证书持有人根据修订 过的药典专论来更新文件有一点需要注意：证书持有人或生产厂家的身份不能随意变更 只有在生产场地和生产工艺不变时，证书持有者或制造者才能以新的证书更换旧的证书 但这种情况下，旧的证书必须停止使用3 .常见问题1) CEP审核时间： 9 个月"Due to an increasing number of applications received (new applications and revisions/renewals) since last year, the current timetable for the treatment of new applications is 9 months. Please do not contact us before about the status of your dossier, we would not be in a position to feed-back."2) EDQM官方收费：文件评审 3000欧元，现场检查 5000欧元4 .发展趋势1) 文件格式从2003年7月1日开始，EDQM对新申请COS的文件和已到 5年效期的更新文件开始 强制要求采用 CTD(B用技术文件， Common Technical Document)格式；在此之前已经获取COS证书的证书持有者，虽然可以继续用旧格式提交补充或修改文件有关变更申 请文件，但也推荐使用CTD格式。

CTD文件是美、欧、日三方国际协调会议(International Conference of Harmonization，简称ICH)^同认可的药品申请文件格式， 用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由 5个模块组成，模 块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的 原料药申请者只需提交模块 2—整体质量概述(The Quality Overall Summary ,即QOS鄢分和模块3 一质量(Quality)部分中涉及 原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料过去，国内的原料药品生产厂商通常把符合欧洲药典、 英国药典或美国药典的质量标准作为产品出口的技术标准，而在编制 COS认证申请文件时，必须要提供超过 上述质量标准检验的实验数据，例如工艺论证、杂质的考察、残留溶媒研究、理化性质检验、方 法学认证、稳定性实验和降解实验等从我国企业申请 COS的现状来看，根据申请药品的技术特点和厂家的生产工艺，合理 地掌握内容描述的尺度和解决产品本身存在的技术问题，是文件编制工作的主要难点， 要求文件的编制人员具有非常高的专业素质和特殊的文件编制经验，同时英语水平、 写作能力、计算机操作水平等也是文件编制人员应具备的基本素质。

2) 现场检查.随着全球一体化的进程越来越快， 1999年欧盟和美国初步达成原料药 GMP互认协议(MRA),同意未来执行统一标准为了与美国 FDA的原料药品进口认 证标准相靠拢，以减少各种重复性认证，达到消除企业国际医药贸易中的技术壁垒的目的，欧盟的 EDQM将对原料药品进口的 COS认证提出更严格的要求：生产企业必须保证其产品的生产符合国际公认的 GMP 规范(Guidance for Industry Manufacturing . Processing or Holding 0f Active Pharmaceutical Ingredients , ICH的Q7a文件)，并接受欧盟当局的现场检查 从2004年开始，所有提交COS申请材料的申请者都有可能被 EDQM进行现 场。