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中枢神经系统药物,第一节 镇静催眠药,作用及特点：,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：,分类,巴比妥类（第一代）苯二氮卓类（第二代）咪唑并吡啶类等（第三代）,一、巴比妥类,结构 分类 合成 理化通性 构效关系 临床应用 代表药物：苯巴比妥,,,,,（一）结构,巴比妥酸 巴比妥类,？,,(二)分类,长效 6-12h 镇静、 催眠、 抗癫痫,苯巴比妥,,中效 4-6h 镇静、 催眠、 麻醉前给药,异戊巴比妥环己巴比妥,短效 1-4h 催眠、 麻醉前给药,司可巴比妥,超短效 1h 催眠、 静脉麻醉药,海索比妥硫喷妥钠,,,（三）合成,反向合成法,,,,R1大基团 R2小基团,（四）理化性质,物理性质 弱酸性 水解性 鉴别反应 – 与金属离子反应,1.物理性质,一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华 不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂 含硫巴比妥类药物，有不适臭味2.弱酸性,酸性强，易解离,,能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。

钠盐易溶于水，可作注射用药,,水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀,3. 水解性,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度 随pH及温度的升高，水解加速为避免注射剂水解失效，如何？ – 须制成粉针剂，临用时溶解湿润的红色石蕊试纸变蓝,4.鉴别 1）水解性,2）与硝酸银试液作用,,一银盐可溶于NaHCO3 形成可溶性的银钠盐,不溶性二银盐,可用于含量测定,,3）铜吡啶反应,吡啶作用： 1) 吸收H+使巴比妥类易解离 2) 孤对电子生成配位体,巴比妥 显紫色 含S巴比妥 显绿色 苯妥英钠 显蓝色,（五）构效关系,理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P） 体内代谢对药物作用时间的影响,解离度对药效的影响,分子型 离子型,通过生物膜,转运、发挥药效,一般规律：解离度 的药物易透过细胞膜被吸收小,解离度由什么决定？,弱酸性药物,弱碱性药物呢？,1、酸性解离常数（PKa）,药物应当具有合适的解离度： 分子形式透过生物膜 离子形式发挥药效,,5位碳上取代基,,结论：巴比妥类药物必须5位双取代生理pH时解离情况,2、脂水分配系数（P）,水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液 脂溶性：才能通过脂质双分子层,脂水分配系数 P=Co/Cw,,脂溶性和水溶性的相对大小􀁺化合物在互不混溶的非水相 和水相中分配平衡后,,1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 - 8 2）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用 3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。

3、体内代谢对药物作用时间的影响,易代谢 ↔ 药物作用时间短 不易代谢 ↔ 药物作用时间长,（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长,,（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短3）酶促水解开环,,（4）脱硫,,（5） N－脱烃基化,,（六）临床应用,疗效确实，生产简便，历史悠久 后遗效应 成瘾性 耐受性 过量引起中毒，甚至死亡,解毒？,（七）典型药物,化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6- （1H，3H，5H）嘧啶三酮,5,命名,添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（减少一个双键） 表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号的H表示,巴比妥类母体：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,性质,1.巴比妥类通性,2.特性（苯环） 1）亚硝化反应——苯巴比妥的特征反应,,2）甲醛-硫酸反应,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 – 苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议 – 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等目前主要用于抗癫痫大发作一、巴比妥类,结构 分类 合成 理化通性 构效关系 临床应用 代表药物：苯巴比妥,,,,,生物电子等排,电子等排体 – 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。

– 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 “生物电子等排体” – 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团氢化物置换规则,,,classical isosteres,一价： -CH3 -NH2 -OH -F -Cl二价： -CH2- -NH- -O- -S- -Se-三价： -CH= -N= 四价：=C= =N+= =P+=,nonclassical isosteres,1. 环内等排体 -CH=CH- -S- -O- -CH2- -NH-,2.等价体环类,生物电子等排体应用,,受体（receptor）,受体是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性的与体内活性物质（激素、神经递质、自体活性物质）及药物结合，产生特定的生物活性立体空间互补,电荷分配匹配,药物与受体结合引起效应的条件,1、亲和性：结合能力 2、内在活性：效应力,二、苯二氮卓类,发展及结构类型 构效关系 作用机制 典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑,（一）发展及结构类型,氯氮卓（又名利眠宁） 第一个用于临床的药物,目标产物,误认产物,（一）发展及结构类型,氯氮卓（又名利眠宁） 第一个用于临床的药物,地西泮 （又名安定）,,,具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核,,（二）构效关系,,奥沙西泮 替马西泮,（1）3位引入羟基，作用强度相同， 副作用低。

氟硝西泮,（2）7位引入吸电子取代基，活性增强， 顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl,,（3）2′位引入体积小的吸电子基，活性增强,,艾司唑仑 溴替唑仑,（4）在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢 稳定性及与受体亲和力，作用增强5）在4, 5位上拼合四氢噁唑环增加 药物稳定性前药,（6）以生物电子等排体代替仍有安定作用A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降,,B环（1） ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,,B环（2） ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性,,C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，副作用减小Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低,,（三）作用机制,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 – 分布在中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的α亚基上。

药物占据受体时，形成了复合物，增加了受体与GABA的亲和力，增加了GABA的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥的作用 也称为GABAA受体激动剂,（四）典型药物,【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯- 1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,定位氢（指示氢）,定位氢：确定环上饱和元素位置 表示：由定位号和H置于环系之前,2H-卓酮,,,[性质],1、水解性（酰胺、亚胺）,,,可逆性水解,,,2、鉴别,1）本品溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光 2）本品溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深体内代谢】,,N-去烷基化,1、2位水解开环,苯环羟基化,3位羟基化,鉴别：,地西泮 奥沙西泮,,,重氮化偶合：原理、现象,,艾司唑仑,1,6,5,4,3,2,二、苯二氮卓类,发展及结构类型 构效关系 典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑,三、新型镇静催眠药（3代）,,唑吡坦 佐匹克隆 （咪唑并吡啶类） （吡咯酮类）,,,主要内容,重点药物 – 苯巴比妥、地西泮 构效关系 – 巴比妥类、西泮类命名 – 添加氢、定位氢,掌握：,镇静催眠药的主要类型 巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系 苯二氮卓类药物的构效关系 地西泮、苯巴比妥结构、性质及应用,第二节 抗癫痫药,癫痫,癫痫的发病机制：不完全清楚。

多数患者脑组织中存在局部病灶，其中大量神经元突然同时去极化时产生高频率、同步化、爆发式放电，并向病灶周围正常脑组织扩散，导致更加广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作 定义：由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电异常所导致的反复性、突发性、慢性的大脑功能失调综合症1、抑制病灶神经元过度放电 2、作用于病灶周围正常神经组织, 遏制异常放电的扩散 可能与增强脑内GABA有关，也可能与干扰Na+、Ca2+ 、K+等阳离子通道有关目前防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药控制症状药物的作用原理：,1 部分性发作单纯部分性发作复杂部分性发作2 全身性发作强直阵挛性发作失神性发作 肌阵挛性发作癫痫持续状态,,,癫痫的分类：,表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常发作不超过1分钟, 意识多不受影响,也叫精神运动性发作, 主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等又称大发作. 病人突然意识丧失, 摔到在地, 口吐白沫,牙关紧闭, 四肢抽搐, 出现全身肌肉强直性痉挛, 持续数分钟,最后疲劳性昏睡即小发作, 以突然神志丧失为主要表现, 手中持物落地不自知，持续5～30秒钟, 不出现抽搐, 清醒后对发作无记忆。

每日可发作数十次至百次，多见于儿童突然、短暂、快速的肌肉收缩, 可遍及全身, 也可局限于面部、躯干或四肢大发作发作频繁, 间歇期短, 患者持续昏迷.,一、分类,1、巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、苯妥英（Ⅰ） 2、苯并二氮杂卓类：地西泮、氯硝西泮 3、二苯并氮杂卓类：卡马西平（Ⅱ） 4、脂肪羧酸类：丙戊酸钠（ Ⅱ ） 5、其它类型（90年代后）：拉莫三嗪等（Ⅲ）,1、巴比妥类及其同型物,扑米酮,苯妥英（钠）,三甲双酮 甲乙双酮,乙琥胺 小发作首选,,2、苯并二氮杂卓类,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam 硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫 氯硝西泮 Clonazepam 劳拉西泮 Lorazepam 癫痫持续状态， 咪达唑仑 Midazolam,3、二苯并氮杂卓类,卡马西平 奥卡西平 1974年上市 广谱抗癫痫药对精神运动性发作，大发作效好（首选之一），对小发作效差4、脂肪羧酸类,丙戊酸钠（1963年） 经典，广谱低毒，其安全性和有效性在经过35年以上 的临床使用后得到证实（第25届国际抗癫痫病大会）,,丙戊酸钠 丙戊酰胺 广谱、作用强，见效快而毒性低缺点：胃肠道反应，肝功能损害,5、其它类,二、典型药物,苯妥英钠 （大伦丁钠）,【化学名】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐,【性质】,1、苯妥英显弱酸性 钠盐在空气中易吸收CO2，析出苯妥英,,,2、水解性（环状酰脲结构）,,,,3、鉴别 （1）水解性 （2）铜吡啶反应 （3）加氯化汞试液，产生白色汞盐沉淀,,【体内代谢】,【抗癫痫作用机理】,膜稳定作用：减少钠内流，抑制钙内流，导致动作电位不易产生，降低神经细胞的兴奋性。

增强脑内GABA能神经的中枢抑制作用。