抗血小板抗凝药物从机制到临床ppt课件.ppt

抗血小板、抗凝药物抗血小板、抗凝药物从机制到临床从机制到临床吉大二院心内科吉大二院心内科孟晓萍孟晓萍内皮损伤诱发血栓构成表示图内皮损伤诱发血栓构成表示图 胶原胶原胶原胶原 组织组织因子因子因子因子凝血凝血凝血凝血酶酶IIaIIa血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活凝血凝血凝血凝血酶酶原原原原II IIADPADPTXA2TXA2凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血栓血栓血栓血栓纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纤维纤维蛋白蛋白蛋白蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2019(34)4: 417-42835 X 109血小板粘附在内皮细胞受损的胶原上，释放血小板粘附在内皮细胞受损的胶原上，释放ADP和和TXA2,然后引起血小板然后引起血小板激活、聚集，血栓构成激活、聚集，血栓构成凝血凝血凝血酶虽酶虽酶虽然是一个凝血因子，但是却是整个血栓构成然是一个凝血因子，但是却是整个血栓构成然是一个凝血因子，但是却是整个血栓构成过过过程中的重要介程中的重要介程中的重要介质质质由于它不但可以催化由于它不但可以催化由于它不但可以催化纤维纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原变变变成成成纤维纤维纤维蛋白，而且和蛋白，而且和蛋白，而且和ADPADPADP及及及TXA2TXA2TXA2一一一样样样，是激活血小板的重要物，是激活血小板的重要物，是激活血小板的重要物质质质。

黏附黏附黏附抗血小板药物分类及作用机理抗血小板药主要经过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反响，防止血栓构成和开展 分类抑制血小板花生四烯酸〔AA〕代谢的药物，代表药物阿斯匹林，增高血小板内环腺苷酸含量的药物，代表药物 抑制ADP受体拮抗剂--氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受体阻断剂替罗非班 西洛他唑西洛他唑阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1〔〔COX-1〕，〕，血管内皮细胞膜血管内皮细胞膜 血栓素合成酶血栓素合成酶磷脂酶磷脂酶 A2被激活被激活磷磷 脂脂前列腺素前列腺素游游l离离裂裂i解解血小板细胞膜血小板细胞膜花生四烯酸花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收缩血管收缩血管舒张血管舒张促进血小板聚集促进血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集磷磷 脂脂环氧化酶环氧化酶前列环素合成酶前列环素合成酶Aspirinx血小板内无血小板内无血小板内无血小板内无血小板内无血小板内无TXA2TXA2TXA2当血小板被激活当血小板被激活当血小板被激活当血小板被激活当血小板被激活当血小板被激活氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体受体胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP受体受体 刺激传刺激传递系统递系统 cAMPCa++GP IIbGP IIIaCa++GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X血小板血小板血小板血小板血小板血小板释释释放内源性放内源性放内源性放内源性放内源性放内源性ADPADPADP引起血引起血引起血引起血引起血引起血小板聚集的重要物小板聚集的重要物小板聚集的重要物小板聚集的重要物小板聚集的重要物小板聚集的重要物质质质使使使DPDPDP受体相偶受体相偶受体相偶联联联的的的血小板血小板血小板糖蛋白糖蛋白糖蛋白GPGPGPⅡⅡⅡb/b/b/ⅢⅢⅢaaa受体的受体的受体的纤维纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原结结结合位点不能暴露合位点不能暴露合位点不能暴露西洛他唑作用机制西洛他唑作用机制磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP 凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统 肾上腺素肾上腺素 cAMPCa++抑制聚集血小板聚集抑制聚集血小板聚集GP IIbGP IIIaCa++GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化血小板惰性化水解X血小板及血管平滑肌内血小板及血管平滑肌内血小板及血管平滑肌内磷酸二磷酸二磷酸二酯酶酯酶酯酶替罗非班作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa++释放反响释放反响GP IIbGP IIIaCa++GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X纤维纤维纤维蛋白原和血小板糖蛋白蛋白原和血小板糖蛋白蛋白原和血小板糖蛋白蛋白原和血小板糖蛋白蛋白原和血小板糖蛋白蛋白原和血小板糖蛋白GPGPGPⅡⅡⅡⅡⅡⅡb/b/b/ⅢⅢⅢⅢⅢⅢaaa受体受体受体受体受体受体结结结合是血小板聚集的最合是血小板聚集的最合是血小板聚集的最合是血小板聚集的最合是血小板聚集的最合是血小板聚集的最终终终共同通路共同通路共同通路共同通路共同通路共同通路替替替替替替罗罗罗非班非班非班非班非班非班竞竞竞争性争性争性争性争性争性抑制抑制抑制抑制抑制抑制纤维纤维纤维蛋白原和蛋白原和蛋白原和蛋白原和蛋白原和蛋白原和血小板血小板血小板血小板血小板血小板GPGPGPⅡⅡⅡⅡⅡⅡb/b/b/ⅢⅢⅢⅢⅢⅢaaa受体的受体的受体的受体的受体的受体的结结结合合合合合合不同种类抗血小板药的作用机理抑制造用抑制造用 促进作用促进作用PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5’AMP5’AMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，，5 5－羟色胺等－羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2次聚集次聚集二二诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受受体拮抗剂体拮抗剂阿司匹林的运用阿司匹林的运用服药后服药后 1 小时抑制血小板聚集小时抑制血小板聚集作为一级预防级预防用药目前主作为一级预防级预防用药目前主张剂量以张剂量以75~150 mg / d为宜，为宜，氯吡格雷的运用氯吡格雷的运用服药后服药后 2 小时起效小时起效连服连服 3 ~ 7 天后，到达稳定浓度天后，到达稳定浓度,停药停药后作用可延续到后作用可延续到 7 ~ 10 天，洗脱期天，洗脱期长临床实验证明，长临床实验证明，ASA和氯吡格雷和氯吡格雷结合运用可以降低心脏事件发生率。

结合运用可以降低心脏事件发生率 负荷量负荷量300~600mg顿服，顿服，2小时可检小时可检测到血小板聚集才干减弱，测到血小板聚集才干减弱， 6小时小时达最大效果，如不给负荷量每日给达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才干到达抑制血小板的数日才干到达抑制血小板的效果 维持量维持量75mg/dACS 双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗阿司匹林加氯吡格雷阿司匹林加氯吡格雷至少至少12个月个月如阿司匹林忌讳用氯吡格雷替代如阿司匹林忌讳用氯吡格雷替代作用快速〔作用快速〔3.5 h 最强〕最强〕3 h 到达最高血药浓度到达最高血药浓度抗血小板聚集效果是阿司匹林的７６倍抗血小板聚集效果是阿司匹林的７６倍. 〕〕不延伸出血时间，不添加出血量不延伸出血时间，不添加出血量西洛他唑西洛他唑支架支架支架术术术后可以运用西洛他后可以运用西洛他后可以运用西洛他唑唑唑抗血小板治抗血小板治抗血小板治疗疗疗：：：对对对于裸支架于裸支架于裸支架术术术后，两后，两后，两联联联用用用药药药〔阿司匹林〔阿司匹林〔阿司匹林+++波立波立波立维维维)))或西洛他或西洛他或西洛他唑唑唑〔〔〔200mg/d200mg/d200mg/d〕〕〕对对对于于于药药药物支架物支架物支架术术术，，，，，，所以提倡三所以提倡三所以提倡三联联联用用用药药药加加加强疗强疗强疗效：阿司匹林效：阿司匹林效：阿司匹林+++波立波立波立维维维+++西洛他西洛他西洛他唑唑唑〔〔〔200mg/d200mg/d200mg/d〕，〕，〕，其中西洛他其中西洛他其中西洛他唑剂唑剂唑剂量量量200mg/d200mg/d200mg/d是在国是在国是在国际许际许际许多多多临临临床文献中用量，床文献中用量，床文献中用量，121212周〔周〔周〔333个月〕个月〕个月〕为为为一个一个一个疗疗疗程，程，程，临临临床常用床常用床常用2-32-32-3个月，甚至个月，甚至个月，甚至终终终生服用。

生服用用量：口服用量：口服用量：口服...西洛他西洛他西洛他唑唑唑100mg100mg100mg〔〔〔222片〕片〕片〕,2,2,2次次次/d, /d, /d, 头头头痛痛痛血栓血栓血栓闭闭闭塞性脉管炎及塞性脉管炎及塞性脉管炎及闭闭闭塞性塞性塞性动动动脉粥脉粥脉粥样样样硬化、硬化、硬化、或糖尿病下肢血管病或糖尿病下肢血管病或糖尿病下肢血管病变变变等 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂–药后后 10 分分钟抑制血小板聚集，抑制血小板聚集，4 小小时完全抑制，完全抑制，24 小小时上升，上升，48 小小时恢复到根底程度的恢复到根底程度的 35%–临床运用床运用–适用于适用于 PCI、、24 小小时内作内作 PCI 的的顽固性不固性不稳定性心定性心绞痛和无痛和无 Q 波波心肌梗死心肌梗死– –，，ACC/AHA 2019年年3月指南指出，月指南指出，对ACS引荐行引荐行PCI者，除运用者，除运用ASA和肝素外，和肝素外，还应运用运用ⅡⅡb/ⅢⅢa受体拮抗受体拮抗剂〔〔ⅠⅠ类A级证据〕目前构成的共前构成的共识是，是，ⅡⅡb/ⅢⅢa受体拮抗受体拮抗剂多用于高危病人多用于高危病人 出血、血小板减少、出血、血小板减少、出血、血小板减少、出血、血小板减少、出血、血小板减少、出血、血小板减少、 经过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血经过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。

在心血管领域运用日益增多过程的药物在心血管领域运用日益增多 可用于防治血管内栓塞或血栓构成的疾病尤可用于防治血管内栓塞或血栓构成的疾病尤其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已作为常规运用，但是在运用过程中也发现了低作为常规运用，但是在运用过程中也发现了低分子肝素引起出血的副作用目前磺达肝癸钠分子肝素引起出血的副作用目前磺达肝癸钠的问世弥补了低分子肝素的缺乏的问世弥补了低分子肝素的缺乏 抗凝抗凝抗凝抗凝药药物物物物凝血凝血抗凝抗凝两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动形状和防止血液丧失的关键〔二〕、凝血〔二〕、凝血过程程 (瀑布学瀑布学说) 凝血凝血过程大体上分程大体上分为三个根本步三个根本步骤：： ①① 凝血凝血酶原激活物构成原激活物构成 ②② 凝血凝血酶原原 凝血凝血酶 ③③ 纤维蛋白原蛋白原 纤维蛋白蛋白 二、抗凝系二、抗凝系统的作用的作用 抗凝系抗凝系统包括：包括：细胞抗凝系胞抗凝系统 体液抗凝系体液抗凝系统 ● ●体液抗凝系体液抗凝系统中的主要抗凝物中的主要抗凝物质：： ① ①抗凝血抗凝血酶Ⅲ (AT Ⅲ) ATⅢⅢ (AT Ⅲ) ATⅢ是一种是一种丝氨酸蛋白氨酸蛋白酶的抑制物，能快的抑制物，能快速中和速中和进入或在血循入或在血循环中构成的小量中构成的小量凝血凝血酶，其本身亦因耗，其本身亦因耗费而减少，它而减少，它是人体内主要抗凝血是人体内主要抗凝血酶物物质，但在缺，但在缺乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱。

乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱 ② ②肝素在生理情况下，血肝素在生理情况下，血浆中中含有微量肝素，它具有含有微量肝素，它具有较强的抗凝作的抗凝作用，但它在缺乏用，但它在缺乏ATⅢATⅢ的条件下抗凝作的条件下抗凝作用很弱因此肝素主要是用很弱因此肝素主要是经过添加抗添加抗凝血凝血酶3 3的作用而的作用而发扬作用 ⅫⅩⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血凝血酶凝血凝血酶原原纤维蛋白蛋白多聚体多聚体纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体ⅩⅢ aⅩⅢⅫaⅪⅪa内源性凝血系内源性凝血系统当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时Xa、V、Ca2+和PF3〔血小板第3因子，为血小板膜上的磷脂〕复合物，它的构成首先需求因子x的激活Xa是此过程的关键步骤损伤组织暴露的因子Ⅲ与血液接触ⅩⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血凝血酶凝血凝血酶原原纤维蛋白蛋白多聚体多聚体纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体ⅩⅢ aⅩIII外源性凝血系外源性凝血系统Ⅶ Ⅶa Ⅶ Ⅶa Ca2+TF选择通路选择通路传统通路传统通路TFTFⅦaⅦaCa2+Ca2+ⅨaⅨaⅧaⅧaPL+Ca2+PL+Ca2+ⅩaⅩaⅤaⅤaPL+Ca2+PL+Ca2+ⅨⅨ选择通路选择通路ⅩⅩ传统通路传统通路ⅦⅦⅫa ⅩaⅫa Ⅹa等等外凝系统外凝系统ⅨⅨCa2+Ca2+ⅪⅪa aⅪⅪⅫaⅫaⅫⅫ胶原胶原 HK HKK KPKPK内凝系统内凝系统凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 单体单体稳定的稳定的纤维蛋白纤维蛋白Ca2+Ca2+ⅩⅢaⅩⅢaⅩⅢⅩⅢCa2+Ca2+ⅩⅩ普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制外源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纤维纤维蛋白蛋白蛋白蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素组织组织因子因子因子因子抗凝血抗凝血抗凝血抗凝血酶酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径强化抗凝血酶Ⅲ的作用来到达抗凝效果的与肝素结合抗凝作用添加2000倍低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纤维纤维蛋白蛋白蛋白蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素/LMWH/LMWH组织组织因子因子因子因子抗凝血抗凝血抗凝血抗凝血酶酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2019;344:619.Prescribing Information for 安卓®.*安卓® 经过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子磺达肝葵钠作用机理磺达肝葵钠作用机理磺达肝葵钠与磺达肝葵钠与AT III结协作用于结协作用于Xa因子，可循因子，可循环利用环利用Xa循环利用IIaXaATIII含有高亲合力戊糖构造的多糖(<18糖)XaATIII含有高亲和力戊糖构造的多糖 (>18糖)XaATIII安卓®具有纯粹的高亲和力的戊糖构造，选择性作用于Xa因子不含高亲和力戊糖构造的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，能够添加出血风险2治疗剂量几乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，能够添加出血风险31.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2019; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725–323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:247–51 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528–125385.Hirsh J, et al. Chest 2019; 64: 1575-96.磺达肝葵钠选择性抑制磺达肝葵钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更因子，抗凝作用更容易掌控容易掌控LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5主导构造主导构造含戊糖单位的多糖构造多糖链三者的区别三者的区别肝素肝素低分子肝素低分子肝素磺达肝葵钠磺达肝葵钠结构结构亲和力高的亲和力高的戊糖结构戊糖结构切碎的普通切碎的普通肝素肝素戊糖提取物戊糖提取物蛋白结合力蛋白结合力高高低低无无作用靶点作用靶点ⅩⅩa、、 ⅡⅡaⅩⅩa 、部分、部分ⅡⅡaⅩⅩa结合血小板结合血小板强强弱弱无无分子量分子量1500045001728HIT有有有有无无HIT, heparin-induced thrombocytopenia 肝素诱发血小板减少症 运用肝素期运用肝素期间血小板减少血小板减少.停停药后恢复可后恢复可诊断断HITⅠⅠ型型HIT较常常见，其很能，其很能够与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反响，血小板数量下降程度响，血小板数量下降程度较轻，且可自行恢复。

且可自行恢复ⅡⅡ型型HIT那么是免疫介那么是免疫介导的的综合征，能引起合征，能引起严重血小板减少，且主要并重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓症并非出血而是血栓构成由于由于许多医多医师对HIT认识缺乏，缺乏，导致很多病人失去治致很多病人失去治疗时机因此关注机因此关注HIT，提高，提高认识是非常重要的是非常重要的HIT的作用机理的作用机理IgGHeparinPF4Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2019 ( 1-2);50-7血小板与血小板与HIT抗体抗体的相互作用的相互作用• 血小板减少症血小板减少症• 血栓血栓HIT抗体抗体肝素与PF4结合构成复合体，此复合体再会结合IgG构成了HIT抗体，HIT抗体经过IgG与血小板相结合，从而呵斥了血小板与血小板之间的聚集由此引起血小板减少症以及血栓构成经过凝血机制可凝血机制可见，凝血因子，凝血因子ⅩⅩ是激活凝血是激活凝血酶原到凝血原到凝血酶的关的关键步步骤，假，假设某种某种药物可以物可以单一的抑制凝血因子一的抑制凝血因子ⅩⅩ，而不与其他因子及血小，而不与其他因子及血小板板结合，合，这样就能充分就能充分发扬凝血作用而无出血凝血作用而无出血的副作用。

的副作用目前磺达肝癸目前磺达肝癸钠就是比就是比较理想的抗凝理想的抗凝药抗凝药的运用抗凝药的运用ACS在抗血小板的同时用抗凝药低分在抗血小板的同时用抗凝药低分子肝素逐渐替代了普通肝素运用子肝素逐渐替代了普通肝素运用5~7天天 根据体重根据体重根据体重给药给药给药不同低分子肝素的不同低分子肝素的不同低分子肝素的剂剂剂量不同，量不同，量不同，每日每日每日11 1～～～22 2次，次，次，皮下注射皮下注射皮下注射对对对于大多数病例，按体重于大多数病例，按体重于大多数病例，按体重给药给药给药是有效的，是有效的，是有效的， 磺达肝癸磺达肝癸磺达肝癸磺达肝癸磺达肝癸磺达肝癸钠钠钠从磺达肝癸从磺达肝癸从磺达肝癸从磺达肝癸从磺达肝癸从磺达肝癸钠钠钠的的的的的的药药药物机制来看，运用物机制来看，运用物机制来看，运用物机制来看，运用物机制来看，运用物机制来看，运用时时时平安系数比平安系数比平安系数比平安系数比平安系数比平安系数比较较较高运用方便，运用方便，运用方便，运用方便，运用方便，运用方便，111天只用天只用天只用天只用天只用天只用111次2.5 mg sc 2.5 mg sc 2.5 mg sc 每日每日每日每日每日每日111次次次次次次最最最最最最长长长888天天天天天天能减少出血的副作用。

能减少出血的副作用能减少出血的副作用能减少出血的副作用能减少出血的副作用能减少出血的副作用。