疾病对临床用药的影响PPT课件02.ppt

不同疾病状态下的临床用药不同疾病状态下的临床用药西安医学院西安医学院 药剂教研室教研室影响药物作影响药物作用的因素用的因素药物因素（剂量、剂型、给药途径、给药物因素（剂量、剂型、给药途径、给 药次数）药次数）机体因素机体因素生理因素生理因素遗传因素遗传因素药物相互作用药物相互作用病理因素病理因素药动学药动学药效学药效学主要内容主要内容一、一、 疾病疾病对药动学的影响学的影响二、二、 疾病疾病对药效学的影响效学的影响三、三、 疾病状疾病状态下的下的临床用床用药原原则排泄代谢分布吸收受体后机制受体效应配体数量受体数量第一第一节 疾病疾病对药动学的影响学的影响（一）消化道疾病（一）消化道疾病1、改、改变胃排空胃排空时间 小小肠是大多数是大多数药物吸收的主要物吸收的主要部位，胃排空部位，胃排空时间的改的改变影响影响药物在小物在小肠吸收吸收一、疾病对药物吸收的影响一、疾病对药物吸收的影响引起胃排空引起胃排空延延迟的常的常见疾病疾病 Ø偏偏头痛、痛、Ø帕金森帕金森Ø抑郁症抑郁症，神，神经性性厌食食Ø术后后Ø糖尿病糖尿病￿ ￿Ø甲状腺机能减退甲状腺机能减退引起胃排空引起胃排空增快增快的常的常见疾病疾病 Ø胃酸胃酸过多多Ø十二指十二指肠溃疡Ø甲状腺功能亢甲状腺功能亢进Ø小小肠憩室憩室Ø焦焦虑、、兴奋有利于在小肠被动转有利于在小肠被动转运的药物的吸收运的药物的吸收不利于主动转运药物不利于主动转运药物的吸收的吸收（一）消化道疾病（一）消化道疾病2、改、改变肠蠕蠕动 肠蠕蠕动使使药物与物与肠粘膜粘膜接触面接触面增大增大——然而，然而，肠蠕蠕动过快，快，药物在物在肠道内停留道内停留时间缩短，减少了短，减少了药物的物的有效吸收有效吸收时间，，F下降下降如：急性如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻炎伴有腹痛、腹泻——地高辛、地高辛、诺氟沙氟沙星的吸收减少星的吸收减少（一）消化道疾病（一）消化道疾病3、改、改变胃胃肠道分泌功能道分泌功能 ü胆汁分泌缺乏胆汁分泌缺乏/减少减少——脂肪消化受阻，脂肪消化受阻，导致脂肪致脂肪泻以及一些高脂溶性泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少物的吸收减少ü胃酸分泌缺乏胃酸分泌缺乏/减少减少——弱酸、弱碱性弱酸、弱碱性药物的吸收物的吸收均受到影响均受到影响（二）肝（二）肝脏疾病疾病ü门脉高脉高压伴有小伴有小肠粘膜水粘膜水肿或或结肠异常异常——减慢减慢药物在物在肠道内的吸收速率道内的吸收速率ü门脉吻合或肝内血管之脉吻合或肝内血管之间形成形成侧支循支循环—— 首首过效效应↓生物利用度生物利用度↑（三）（三）肾衰竭衰竭ü1、消化功能紊乱、消化功能紊乱——如腹泻、呕吐，如腹泻、呕吐，肠粘膜水粘膜水肿，减，减少少药物吸收；胃内氨含量增高，物吸收；胃内氨含量增高，pH升高升高——弱酸性弱酸性药物胃内吸收降低物胃内吸收降低ü2、低蛋白血症、低蛋白血症，，血中游离血中游离药物物浓度度↑ü3、脱、脱盐、脱水、脱水——肌肉和肌肉和肠壁血流量壁血流量↓，被，被动转运运药物量减少物量减少ü4、、肾脏转化功能化功能↓→VitD（（25-（（OH））-VitD3——1，，25（（OH））-VitD3）活化障碍）活化障碍→钙吸收吸收↓（四）循（四）循环衰竭衰竭•①① 心力衰竭心力衰竭→胃胃肠血流量血流量↓ ，，药物吸收物吸收↓ •②②周周围循循环衰竭，如：休克衰竭，如：休克→皮下及肌肉血流量皮下及肌肉血流量↓，，须静注静注给药第一第一节 疾病疾病对药动学的影响学的影响体内分布体内分布血浆蛋白含量及与药物的结合能力血浆蛋白含量及与药物的结合能力体液体液pH药物脂溶性药物脂溶性二、疾病对药物分布的影响二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改（一）疾病改变血血浆蛋白含量与蛋白含量与结合率合率p人体血人体血浆中含中含60多种蛋白，其中多种蛋白，其中3种蛋白与大多数种蛋白与大多数药物物结合有关合有关 α1酸性糖蛋白酸性糖蛋白 脂蛋白脂蛋白 白蛋白白蛋白——与大多酸性与大多酸性药物物结合合与大多碱性和中性药物结合与大多碱性和中性药物结合v蛋白质摄入不足或吸收障碍蛋白质摄入不足或吸收障碍v蛋蛋白白质质消消耗耗过过多多（（失失血血、、严严重重烧烧伤伤、、恶恶性肿瘤、肾病综合征）性肿瘤、肾病综合征）v蛋白质合成障碍蛋白质合成障碍（肝脏疾病）（肝脏疾病）引起血引起血浆蛋白减少的因素蛋白减少的因素 （一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率（一）疾病改（一）疾病改变血血浆蛋白含量与蛋白含量与结合率合率p慢性肝功不全、慢性慢性肝功不全、慢性肾衰、衰、肾病病综合征、合征、营养不良、养不良、心力衰竭、心力衰竭、术后后p白蛋白减少白蛋白减少——药物与血物与血浆蛋白蛋白结合率下降合率下降p血血浆中脂肪酸、尿素、胆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄素等蓄积 使使药物与血物与血浆蛋白蛋白结合率下降合率下降p血中游离型血中游离型药物物浓度增加度增加（一）疾病改（一）疾病改变血血浆蛋白含量与蛋白含量与结合率合率p低蛋白血症的患者低蛋白血症的患者，，应用用高蛋白高蛋白结合率合率的的药物物时，由于，由于游离型游离型药物物浓度的增加，易度的增加，易发生不良反生不良反应（如甲苯磺丁（如甲苯磺丁脲、、华法林、洋地黄毒苷）法林、洋地黄毒苷）p应从小从小剂量开始，并加量开始，并加强监护p低蛋白血症患者，血中游离型低蛋白血症患者，血中游离型药物物浓度度较高，将高，将扩散到散到组织中的中的药量增加，血液中量增加，血液中总药物物浓度降低，不利于菌度降低，不利于菌血症、血症、败血症的治血症的治疗（二）疾病改（二）疾病改变血液血液pH值p血液血液p血液中含：碳酸血液中含：碳酸氢盐、血、血红蛋白、血蛋白、血浆蛋白等蛋白等p酸血症，碱血症酸血症，碱血症￿p药物血物血浆蛋白蛋白结合率受合率受pH影响影响p血血浆pH值变化可影响弱酸弱碱化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改物的解离度，改变药物脂溶性，物脂溶性，进而影响而影响扩散分布散分布 如：如：肾病伴酸中毒病伴酸中毒时，酸性，酸性药物（水物（水杨酸、苯巴比妥）酸、苯巴比妥）易分布易分布进入中枢入中枢组织，毒性增加，毒性增加（三）心、（三）心、肾衰竭改衰竭改变药物分布物分布p肾功能衰竭患者功能衰竭患者——体内体内酸性酸性药物物的蛋白的蛋白结合率明合率明显降低降低p原因：原因：1）自尿中）自尿中丢失大量蛋白失大量蛋白质 2）氨基酸在小）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少的吸收受阻，蛋白合成减少 3）白蛋白）白蛋白结构改构改变 4）代）代谢异常，代异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳物排泄减少，使脂肪酸、芳香酸、香酸、肽类等物等物质积聚体内，与聚体内，与药物物竞争血争血浆蛋白蛋白结合位合位点点球蛋白比例球蛋白比例↑, 与球蛋白结合的药物结合量与球蛋白结合的药物结合量↑(如奎尼丁如奎尼丁)（三）心、（三）心、肾衰竭改衰竭改变药物分布物分布p肾衰衰时血血浆蛋白蛋白结合率降低的合率降低的药物有：物有： 苯巴比妥、硫苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨酸酸盐、保泰松、、保泰松、呋塞米、塞米、氯贝丁丁酯、、华法林、法林、磺胺磺胺类等等（三）心、（三）心、肾衰竭改衰竭改变药物分布物分布p心衰心衰——组织血流量下降（血流量下降（肾脏血流量减少血流量减少显著著(30%~50%)，其次是皮肤和肝，其次是皮肤和肝脏等）等）——Vd减减小小第一第一节 疾病疾病对药动学的影响学的影响（一）肝（一）肝脏疾病的影响疾病的影响p代代谢器官器官——肝肝脏p一般来一般来说, 药物代物代谢受影响的程度与肝病的受影响的程度与肝病的严重程度重程度成正比成正比p影响因素影响因素——肝肝药酶的数量及活性、肝血流量、的数量及活性、肝血流量、肝肝细胞胞对药物的物的摄取和排泄能力、有效肝取和排泄能力、有效肝细胞胞总数、数、门脉脉血液的分流、胆道血液的分流、胆道畅通与否通与否三、疾病对药物生物转化的影响三、疾病对药物生物转化的影响（一）肝（一）肝脏疾病的影响疾病的影响①①多数药物生物转化多数药物生物转化↓（肝药酶（肝药酶↓，肝血流量，肝血流量↓ ））, t1/2↑→药效药效↑/毒性毒性↑ ②②有些药物在肝脏活化有些药物在肝脏活化↓→疗效疗效↓，，如泼尼松如泼尼松 ③③有些药物肝脏首过消除有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度、生物利用度↑如：如：利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等啡、哌替啶等肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓普萘洛尔血浆浓度（度（ g/Lg/L））肝硬化肝硬化正常正常h药物药物给药途径给药途径正常正常T1/2 (h)病种病种病态病态T1/2 (h)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚口服口服2肝硬化肝硬化3.3哌替啶哌替啶静注静注3.37±0.82急性病毒性肝急性病毒性肝炎、肝硬化炎、肝硬化6.99±2.747.04±0.92地西泮地西泮口服口服32.7±8.9急性病毒性肝急性病毒性肝炎炎74.5±27.5氨茶碱氨茶碱口服口服1.4肝硬化肝硬化6.7氢化可的松氢化可的松静注静注1.63肝硬化肝硬化5.33林可霉素林可霉素静注静注3.42±0.14酒精性肝硬化酒精性肝硬化4.46±0.93肝病对药物半衰期的影响肝病对药物半衰期的影响（二）（二）肾脏疾病的影响疾病的影响p 肾脏也存在也存在P450酶系，是系，是仅次于肝次于肝脏的代的代谢器官，器官，代代谢能力能力为肝的肝的15%，如水，如水杨酸酸盐、胆碱、、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、啡、儿茶酚胺、5-羟色胺、苯乙胺及胰色胺、苯乙胺及胰岛素等皆可在素等皆可在肾小管代小管代谢。

肾功不全功不全——氧化代氧化代谢加速加速——如：苯妥英如：苯妥英钠还原、水解、乙原、水解、乙酰化化↓——生物生物转化障碍化障碍——如：胰如：胰岛素的素的水解；水水解；水杨酸、异烟酸、异烟肼的乙的乙酰化；化；氢化可的松的化可的松的还原反原反应•肺部疾病的影响肺部疾病的影响￿￿￿￿呼吸系呼吸系统的疾病的疾病——泼尼松尼松龙肝代肝代谢↑，半衰期，半衰期↓；；￿￿￿￿慢性哮喘慢性哮喘——甲苯磺丁甲苯磺丁脲代代谢↑￿ ￿￿￿￿￿急性肺水急性肺水肿伴有伴有严重呼吸功能不全重呼吸功能不全——肝内供血肝内供血↓——茶茶碱碱——肝内代肝内代谢↓￿ ￿，半衰期，半衰期↑￿ ￿•心衰心衰——肝肝肾血流量血流量↓——利多卡因利多卡因的清除率减少的清除率减少50％％•甲状腺功能甲状腺功能亢亢进时，代，代谢加速；功能低下加速；功能低下时，代，代谢减慢减慢（三）其他疾病的影响（三）其他疾病的影响第一第一节 疾病疾病对药动学的影响学的影响•药物可物可经肾脏、胆道、乳腺、、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺液、唾液、汗腺或泪腺等或泪腺等处排出排出•肾脏途径最途径最为重要重要￿ ￿四、疾病对药物排泄的影响四、疾病对药物排泄的影响1 1、、肾脏疾病的影响疾病的影响（（1））肾小球小球滤过率的改率的改变——主要主要经肾排泄的排泄的药物，半衰物，半衰期延期延长，易在体内蓄，易在体内蓄积•急性急性肾小球小球肾炎、炎、肾脏缺血缺血——滤过率降低，排泄减慢率降低，排泄减慢（如地高辛、普（如地高辛、普鲁卡因胺、利尿卡因胺、利尿药、抗生素）、抗生素）•肾病病综合征合征——蛋白蛋白丢失，游离型失，游离型药物增加，物增加，经肾小球小球滤￿ ￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿过排除的速度加快排除的速度加快￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿——肾小球小球滤过膜完整性破坏，膜完整性破坏，结合型、游离合型、游离￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿型均可型均可滤过1 1、、肾脏疾病的影响疾病的影响（（2））肾小管分泌功能的改小管分泌功能的改变•主主动过程程•酸性酸性载体体——有机酸（有机酸（头孢菌素、菌素、噻嗪类利尿利尿药、磺胺、磺胺类、、丙磺舒、水丙磺舒、水杨酸酸盐、青霉素、、青霉素、呋塞米）塞米）•碱性碱性载体体——有机碱有机碱•肾病酸中毒病酸中毒→内源性酸性内源性酸性产物物竞争抑制争抑制酸性酸性药物的排泌。

物的排泌•有机酸有机酸类利尿利尿剂须经主主动分泌分泌进入入肾小管小管发挥作用，故作用，故尿尿毒症毒症病人病人应用用利尿利尿剂必必须加大加大剂量量1 1、、肾脏疾病的影响疾病的影响（（3））肾小管重吸收小管重吸收(简单扩散散)功能的改功能的改变——尿液尿液pH●肾小管性酸中毒：小管性酸中毒： 尿液尿液pH↓→弱碱性弱碱性药物解离物解离↑→重吸收重吸收↓→排泄排泄↑●低低钾碱血症：碱血症： 尿液尿液pH↑→弱酸性弱酸性药物解离物解离↑→重吸收重吸收↓→排泄排泄↑ ●肾浓缩功能功能↓：： 尿流加速、尿液稀尿流加速、尿液稀释→重吸收重吸收↓→药物排泄物排泄↑● 肾功不全：功不全： 有些有些药物物活性活性产物蓄物蓄积→毒性毒性, 如磺如磺酰脲类、、哌替替啶等等2 2、肝、肝脏疾病的影响疾病的影响®肝功减退肝功减退→肝肝细胞胞对药物的物的贮存、分泌能力存、分泌能力↓→药物物经胆汁排泄胆汁排泄↓，如地高辛、，如地高辛、红霉素、利福平等霉素、利福平等•胆道疾患影响胆道疾患影响药物从胆汁中排泄物从胆汁中排泄•胆汁排泄胆汁排泄药物的能力物的能力对肾脏有一定的有一定的补偿功能，即功能，即肾功不全功不全时，原从，原从肾排泄的排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。

物也可从胆汁排泄一部分第二第二节 疾病疾病对药效学的影响效学的影响•受体数目的改受体数目的改变•受体功能的改受体功能的改变（受体（受体-效效应机制）机制）•受体后效受体后效应机制的改机制的改变一、疾病引起受体数目的改一、疾病引起受体数目的改变•受体受体受体受体•体内体内介介导细胞信号胞信号的功能的功能蛋白蛋白质，能，能识别微量化微量化学物学物质，并特异性与之，并特异性与之结合，合，进而通而通过中介信息中介信息放大系放大系统，触，触发后后续的生物效的生物效应位于靶细胞细胞膜上位于靶细胞细胞膜上：：如胆碱受体、肾上腺素受如胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体体、组胺受体位于胞浆内：位于胞浆内：如肾上腺皮质激素受体、性激素受如肾上腺皮质激素受体、性激素受体体位于细胞核内：位于细胞核内：如甲状腺素的一部分受体如甲状腺素的一部分受体受体受体受体的调节受体的调节受体的调节受体的调节n很多因素（生理、很多因素（生理、病理病理、药理）会导致受体、药理）会导致受体数目、数目、亲和力、效应亲和力、效应发生改变发生改变n受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定的受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定的重要因素重要因素n一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质的一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质的浓度或作用之间呈浓度或作用之间呈负相关负相关内源性配体内源性配体——神经递质（乙酰胆碱、多巴胺、神经递质（乙酰胆碱、多巴胺、NA）） 激素（皮质激素、胰岛素）激素（皮质激素、胰岛素） 自身活性物质（自身活性物质（5-羟色胺、组胺、前列腺素）羟色胺、组胺、前列腺素）外源性配体外源性配体——药物药物配体配体——能与受体特异性结合的物质能与受体特异性结合的物质一、疾病引起受体数目的改一、疾病引起受体数目的改变（一）高血（一）高血压 •受交感神受交感神经、、肾素素- -血管血管紧张素、血容量素、血容量调节•内源性内源性儿茶酚胺儿茶酚胺和和肾素素浓度度对临床用床用药影响大影响大去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素NANA、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素ADAD、多巴胺、多巴胺、多巴胺、多巴胺DADA一、疾病引起受体数目的改一、疾病引起受体数目的改变（一）高血（一）高血压——β受体下受体下调(down regulation) •心血管系心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增活性增强，， β受体受体长期暴露于高期暴露于高浓度儿茶酚胺度儿茶酚胺递质（（NA、、AD）中，）中，致使受体下致使受体下调Ø【【受体周受体周围生物活性物生物活性物质浓度度过高或高或长期使用某种激期使用某种激动剂后，可使受体数目下后，可使受体数目下调（（负相关负相关））】】Ø【【表表现为：：组织或或细胞胞对激激动剂的敏感性和反的敏感性和反应性下降，性下降，出出现脱敏或耐受脱敏或耐受现象象 】】一、疾病引起受体数目的改一、疾病引起受体数目的改变（一）高血（一）高血压——β受体下受体下调(down regulation) •普普萘洛洛尔对高内源性儿茶酚胺（高内源性儿茶酚胺（内源性配体内源性配体）患者）患者减减慢心律作用明慢心律作用明显•在涉及应用在涉及应用内源性配体的内源性配体的受体拮抗剂受体拮抗剂时必须考虑时必须考虑内源内源性配体的浓度性配体的浓度对体内受体的影响，用药剂量要加以调对体内受体的影响，用药剂量要加以调整整内源性配体浓度过高时内源性配体浓度过高时 拮抗剂用量拮抗剂用量↑病情好转，配体浓度降低病情好转，配体浓度降低 拮抗剂用量拮抗剂用量↓一、疾病引起受体数目的改一、疾病引起受体数目的改变（一）高血（一）高血压 •高高肾素型高血素型高血压——沙拉新（部分激沙拉新（部分激动剂））•1）具有微弱的血管）具有微弱的血管紧张素素Ⅱ受体激受体激动作用；作用；2））竞争性拮抗血管争性拮抗血管紧张素素Ⅱ的作用的作用•因此，沙拉新因此，沙拉新对低低肾素水平高血素水平高血压无效甚至有升无效甚至有升压的危的危险（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘 •β受体数目受体数目↓，，α受体功能突出，气管收受体功能突出，气管收缩，，诱发哮喘哮喘•β受体与腺苷酸受体与腺苷酸环化化酶（（AC））偶偶联有缺陷有缺陷，体内，体内环腺腺苷酸苷酸 （（cAMP）含量降低，使）含量降低，使α受体受体的功能相的功能相对占占优势•腺苷酸腺苷酸环化化酶（（AC）能）能够将将ATP转变成成环腺苷酸腺苷酸 cAMP，引起，引起细胞的胞的信号信号应答答 。

（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘 •大多儿茶酚胺大多儿茶酚胺类激素（如激素（如肾上腺素）都是通上腺素）都是通过这一信息一信息传递而而发挥作用的作用的•糖皮糖皮质激素可恢复激素可恢复β受体受体-腺苷酸腺苷酸环化化酶-cAMP-cAMP依依赖性蛋白激性蛋白激酶系系统功能功能，使，使cAMP含量含量升高，哮喘得以升高，哮喘得以缓解解（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘 •支气管哮喘，常用支气管哮喘，常用ββ受体激受体激动剂进行治行治疗•但但长期使用期使用ββ受体受体激激动药能引起支气管平滑肌上的能引起支气管平滑肌上的受受体下体下调，使，使药物平喘作用减弱物平喘作用减弱产生耐受生耐受•因此，治因此，治疗时，，应用用ββ受体受体激激动药（如沙丁醇胺）等（如沙丁醇胺）等舒舒张支气管平滑肌，同支气管平滑肌，同时加用加用αα受体受体阻断阻断药可得到良可得到良好好疗效效•或可加用适当或可加用适当糖皮糖皮质激素激素一、疾病引起受体数目的改一、疾病引起受体数目的改变（二）支气管哮喘（二）支气管哮喘￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿•￿ ￿患者，女，患者，女，36岁，被，被诊断患有支气管哮喘，断患有支气管哮喘，间歇歇发作，使用作，使用沙丁胺醇沙丁胺醇雾化治化治疗，一段，一段时间后患者后患者感感觉平喘效果欠佳，医生建平喘效果欠佳，医生建议加用加用倍倍氯米松米松雾化化治治疗•试分析引起沙丁胺醇分析引起沙丁胺醇疗效下降的可能原因及加用效下降的可能原因及加用倍倍氯米松改善米松改善疗效的机制效的机制一、疾病引起受体数目的改一、疾病引起受体数目的改变（三）糖尿病的胰（三）糖尿病的胰岛素抵抗情况素抵抗情况•胰胰岛素抵抗素抵抗————指糖尿病患者每日指糖尿病患者每日应用超用超过200IU200IU的胰的胰岛素，没有出素，没有出现明明显的降糖效的降糖效应 •胰胰岛素受体下素受体下调————胰胰岛素素浓度度较高所致高所致•急性胰急性胰岛素抵抗素抵抗————并并发症引起症引起•慢性胰慢性胰岛素抵抗素抵抗————抗体、内源性抗体、内源性递质二、疾病引起受体敏感性的改二、疾病引起受体敏感性的改变（一）肝（一）肝脏疾病疾病•体内氨、甲硫醇、短体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代脂肪酸等代谢异常异常——脑代代谢异常异常——脑神神经细胞敏感性胞敏感性↑•对CNS抑制抑制剂敏感性增高敏感性增高•镇静催眠静催眠药、、镇痛痛药、麻醉、麻醉药——敏感性敏感性↑——诱发肝性肝性脑病病二、疾病引起受体敏感性的改二、疾病引起受体敏感性的改变（一）肝（一）肝脏疾病疾病•常量的常量的氯丙丙嗪、地西泮、地西泮￿ ￿——木僵，木僵，脑电波减慢。

波减慢 氯丙嗪氯丙嗪————脑内浓度脑内浓度> > 血浆浓度血浆浓度 地西泮地西泮————脂溶性高、脂溶性高、t t1/21/2长、代谢产物具长、代谢产物具 相似活性且相似活性且t t1/21/2更长更长 改用奥沙西泮，无活性代谢物，不易蓄积改用奥沙西泮，无活性代谢物，不易蓄积 二、疾病引起受体敏感性的改二、疾病引起受体敏感性的改变（一）肝（一）肝脏疾病疾病•严重肝病禁用重肝病禁用吗啡、巴比妥啡、巴比妥类、、哌替替啶、、氯丙丙嗪等等（（过于敏感，于敏感，诱发肝昏迷、肝昏迷、脑电图改改变））•肝硬化、水肝硬化、水肿腹水腹水时，高效利尿，高效利尿剂引起低血引起低血钾，，诱发肝性肝性脑病（肝昏迷）病（肝昏迷）（（应用保用保钾利尿利尿药））•低血低血钾时，，强心苷的毒性增加（心肌心苷的毒性增加（心肌兴奋性增性增强））二、疾病引起受体敏感性的改二、疾病引起受体敏感性的改变（二）（二）肾脏疾病疾病•体液体液调控紊乱控紊乱•肾衰引起尿毒症，衰引起尿毒症，血血脑屏障减弱屏障减弱——对镇静静药催眠催眠药，，阿片阿片镇痛痛药——敏感性敏感性↑￿↑￿•对抗凝抗凝药、、胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂——敏感敏感↑↑•对易致易致钠潴留潴留药（如保泰松）（如保泰松）——易心衰、体液平衡失易心衰、体液平衡失调•保保钾药——高血高血钾症症二、疾病引起受体敏感性的改二、疾病引起受体敏感性的改变（三）心（三）心脏疾病疾病•地高辛，抗心律失常地高辛，抗心律失常药（治（治疗阈窄）。

窄）•低低钾血症、高血症、高钙血症血症时——地高辛毒性增地高辛毒性增强•严重呼吸系重呼吸系统疾病（伴缺氧者）疾病（伴缺氧者）——地高辛敏感地高辛敏感性增性增强——引引发心率失常心率失常二、疾病引起受体敏感性的改二、疾病引起受体敏感性的改变（三）心（三）心脏疾病疾病l1、器、器质性心性心脏病病对许多多药物敏感性物敏感性发生生变化：如地化：如地高辛、高辛、负性肌力性肌力药、某些抗心律失常、某些抗心律失常药l2、心、心脏收收缩功能减退功能减退时，，对负性肌力性肌力药特特别敏感，敏感，用用药必必须谨慎！慎！l3、、窦房房结功能低下功能低下时，，对地高辛、地高辛、β阻滞阻滞剂、、维拉帕拉帕米、地米、地尔硫硫唑等敏感性等敏感性↑，，应禁用！禁用！二、疾病引起受体敏感性的改二、疾病引起受体敏感性的改变（三）心（三）心脏疾病疾病l4、心、心脏疾病疾病时，心，心脏对其他系其他系统药物的敏感性也会物的敏感性也会增高，易引起心律失常增高，易引起心律失常如氨茶碱、左旋多巴、如氨茶碱、左旋多巴、 三三环类抗抑郁抗抑郁药等l5、、对药物敏感性的改物敏感性的改变也可表也可表现在治在治疗终止后，止后，如如冠心病冠心病久用久用β阻断阻断剂治治疗停止后，停止后，对β激激动剂的高敏性的高敏性会持会持续数日数日，即使，即使锻炼、激、激动都可能都可能诱发心心绞痛甚至痛甚至心梗。

心梗三、疾病引起受体后效三、疾病引起受体后效应机制的改机制的改变•受体激活后，通受体激活后，通过一系列的生化一系列的生化过程，最程，最终导致效致效应器器官的功能官的功能变化，即化，即为受体后效受体后效应机制机制Ø强心苷作用机制心苷作用机制: 与心肌与心肌细胞膜上胞膜上Na+-K+-ATP酶（（强心心苷受体）苷受体）结合并抑制其活性，通合并抑制其活性，通过受体后效受体后效应机制引起机制引起心肌收心肌收缩力增加等效力增加等效应•以以地高辛地高辛对不同不同类型心衰的效型心衰的效应为例例——不同病因所致的心衰，其不同病因所致的心衰，其Na+-K+-ATP酶后效后效应机制机制受到抑制或受到抑制或损害的程度不一害的程度不一样，使，使强心苷的的心苷的的临床效果床效果不一不一样三、疾病引起受体后效三、疾病引起受体后效应机制的改机制的改变•疾病抑制疾病抑制Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶后效后效应机制机制 ————低低输出量型心衰出量型心衰————强心苷效果好心苷效果好（由于受体后效（由于受体后效应机机制未受制未受损））————增加心肌收增加心肌收缩力，降低前、后力，降低前、后负荷，增加荷，增加心心输出量出量————高高输出量型心衰出量型心衰————治治疗效果差效果差 （由于（由于存在心肌缺氧和存在心肌缺氧和能量代能量代谢障碍障碍，，强心苷受体后效心苷受体后效应机制受到影响）机制受到影响）————如：如：甲亢、甲亢、贫血血继发的心衰，肺源型心的心衰，肺源型心脏病所致心力衰竭病所致心力衰竭三、疾病引起受体后效三、疾病引起受体后效应机制的改机制的改变•低血低血钾——抑制抑制Na+-K+-ATP酶活性活性——促促发强心苷毒性作用心苷毒性作用•心肌缺血易心肌缺血易导致心律失常。

致心律失常第三第三节 疾病状疾病状态下的下的临床用床用药原原则一、肝一、肝脏疾病疾病时的的临床用床用药 肝炎肝炎 肝脏纤维化和肝脏纤维化和肝硬化肝硬化 胆汁郁积症胆汁郁积症 肝脏血管疾病肝脏血管疾病 肝脏局灶性疾病肝脏局灶性疾病 肝脏代谢性疾病肝脏代谢性疾病 肝脏先天性异常肝脏先天性异常 肝脏肿瘤肝脏肿瘤胆胆胆胆汁汁汁汁排排排排泄泄泄泄障障障障碍碍碍碍肝肝肝肝药药药药酶酶酶酶功功功功能能能能降降降降低低低低蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成能能能能力力力力降降降降低低低低门门门门脉脉脉脉血血血血流流流流量量量量减减减减少少少少常见的肝脏疾病种类常见的肝脏疾病种类常见的肝脏疾病种类常见的肝脏疾病种类肝肝脏疾病疾病临床用床用药要点：要点：•禁用或慎用禁用或慎用对肝有肝有损害的害的药物•慎用慎用经肝代肝代谢且不良反且不良反应多的多的药物物.•禁用或慎用可禁用或慎用可诱发肝性肝性脑病的病的药物物•禁用或慎用禁用或慎用经肝代肝代谢活化后方起效的活化后方起效的药物物•注意降低注意降低剂量或延量或延长给药间隔，隔，TDM•权衡利弊衡利弊 第三第三节 疾病状疾病状态下的下的临床用床用药原原则二、二、肾脏疾病疾病时的的临床用床用药严重重肾功能不全：功能不全：禁用或慎用禁用或慎用——四四环素素类，皮，皮质激素激素类直接直接肾毒性毒性药物物：重金属：重金属盐、造影、造影剂、氨基、氨基甙、水、水杨酸酸盐、两性霉素、两性霉素B、多粘菌素、碳酸、多粘菌素、碳酸锂、多西、多西环素、素、对乙乙酰氨基酚等氨基酚等易引起易引起肾免疫性免疫性损伤的的药物物：：肼屈屈嗪、青霉素、普、青霉素、普鲁卡因、异烟卡因、异烟肼、、吲哚美辛、美辛、头孢噻唑等等第三第三节 疾病状疾病状态下的下的临床用床用药原原则二、二、肾脏疾病疾病时的的临床用床用药1、、肾衰衰选药￿￿￿￿￿￿￿￿1））较低低浓度即可生效或度即可生效或毒性低毒性低的的药物物2）避免用毒性大的）避免用毒性大的药物物必必须用用时，，t1/2短短不用不用长效制效制剂间歇歇疗法法3）治）治疗效果易判断或毒副作用易辨效果易判断或毒副作用易辨认的的药物物￿ ￿第三第三节 疾病状疾病状态下的下的临床用床用药原原则二、二、肾脏疾病疾病时的的临床用床用药2.2.剂量调整剂量调整 根据根据肌酐清除率肌酐清除率调整调整 主要改变给药主要改变给药间隔时间间隔时间和和维持量维持量第三第三节 疾病状疾病状态下的下的临床用床用药原原则二、二、肾脏疾病疾病时的的临床用床用药2.2.剂量调整剂量调整 调整公式：调整公式：K‘——肾外清除速率常数肾外清除速率常数实例分析例分析•患者，男，患者，男，57岁，体重，体重85kg，因，因发热、精神症状、、精神症状、恶心、心、呕吐呕吐24小小时到医院就到医院就诊。

患者同患者同时存在高血存在高血压性性肾损害害导致的致的慢性慢性肾衰竭衰竭•查体：体温体：体温39℃，，颈强直，克氏征、布氏征、巴氏征均直，克氏征、布氏征、巴氏征均（（+））•实验室室检查：血象：血象WBC18×109/L，葡萄糖，葡萄糖，，氯化物化物85mmol/L，蛋白，蛋白，，GSF涂片涂片为革革兰氏阴性球菌氏阴性球菌实例分析例分析•诊断：断：流行性流行性脑脊髓膜炎脊髓膜炎•治治疗方案：方案：青霉素青霉素400万万单位，没位，没4小小时1次次•4日后，患者出日后，患者出现脑病症状病症状（（识别能力下降、方向感能力下降、方向感消失、嗜睡、右消失、嗜睡、右侧面面颊肌肉抽搐）肌肉抽搐）•考考虑为青霉素青霉素剂量量过大引起的大引起的神神经毒性反毒性反应，，经检查，，患者出患者出现的神的神经症状完全与血症状完全与血浆CSF中青霉素中青霉素浓度高度高相吻合相吻合实例分析例分析请问•哪些因素参与了哪些因素参与了这些毒性反些毒性反应的的发生生过程？程？•该如何如何调整用整用药方案？方案？分析分析•青霉素若青霉素若应用恰当基本没有明用恰当基本没有明显的毒性反的毒性反应，但医生在用，但医生在用药中没中没有考有考虑到患者的到患者的肾功能状功能状态。

脑膜炎球菌膜炎球菌对青霉素高度敏感，但青霉素高度敏感，但此此药不易透不易透过血血脑屏障，故需要大屏障，故需要大剂量量•导致神致神经毒性反毒性反应的可能原因包括：的可能原因包括：1、患者的年、患者的年龄较大、大、肾衰衰竭、体内易出竭、体内易出现青霉素的蓄青霉素的蓄积；；2、酸性、酸性药物与白蛋白物与白蛋白结合能力合能力下降，下降，导致游离型致游离型药物物浓度增加而度增加而过多的多的进入入CSF；；3、尿毒症、尿毒症患者血患者血脑批批评张存在缺陷，存在缺陷，导致致CSF中中药物物浓度度过高；高；4、血、血浆中青霉素中青霉素浓度度过高本身也会改高本身也会改变血血脑屏障屏障对青霉素的通透性青霉素的通透性•在上述因素的共同作用下，在上述因素的共同作用下，肾功能不全的患者就极易出功能不全的患者就极易出现CNS毒毒性反性反应实例分析•患者，女，患者，女，68岁，支气管哮喘，因同，支气管哮喘，因同时患有高血患有高血压、冠心病，服用普、冠心病，服用普萘洛洛尔后后导致哮喘加致哮喘加剧，，试分析其原因分析其原因病例分析病例分析 A 68-year-old man with normal renal function started taking one digoxin tablet 0.25mg daily for atrial fibrillation(心房颤动), following myocardial intraction(心肌梗塞).The atrial fibrillation persisted, and one week later he commenced, also, quinidine( sustained release tablet) 200mg twice daily. During the following three weeks, he experienced the gradual onset of nausea(恶心), vomiting ( 呕吐)and abdominal pain（腹痛）, and his serum digoxin level was then found to be 6.5nmol/L(therapeutic range 1.3-2.6 nmol/L). The patient recoverd from these symptoms when both drugs were ceased.l分析下述死亡病例的药物治疗中存在哪些问题。

分析下述死亡病例的药物治疗中存在哪些问题l王某，女，王某，女，60岁，有糖尿病，新近发生轻中度关节疼痛，岁，有糖尿病，新近发生轻中度关节疼痛，血清类风湿因子阳性，诊断为类风湿关节炎服阿司匹林血清类风湿因子阳性，诊断为类风湿关节炎服阿司匹林常规剂量，症状未能缓解，试用口服金制剂治疗，因严重常规剂量，症状未能缓解，试用口服金制剂治疗，因严重毒副反应而终止鉴于她对阿司匹林反应性差，又不能耐毒副反应而终止鉴于她对阿司匹林反应性差，又不能耐受金制剂治疗，经治医生改用甲氨蝶呤，口服受金制剂治疗，经治医生改用甲氨蝶呤，口服周，结果症周，结果症状控制良好数月后该医生为治疗其无症状性高尿酸血症，状控制良好数月后该医生为治疗其无症状性高尿酸血症，处方丙磺舒随后的甲氨蝶呤治疗导致患者发生显著的全处方丙磺舒随后的甲氨蝶呤治疗导致患者发生显著的全血细胞减少及败血症血细胞减少及败血症l停用丙磺舒，患者恢复，随后数月甲氨蝶呤治疗效果良好停用丙磺舒，患者恢复，随后数月甲氨蝶呤治疗效果良好但再出现发热，运动后喘气，无痰干咳，体检仅发现两肺野但再出现发热，运动后喘气，无痰干咳，体检仅发现两肺野干啰音，胸片显示双侧对称性肺间质浸润，医生按轻度心衰干啰音，胸片显示双侧对称性肺间质浸润，医生按轻度心衰给以呋噻米治疗，续用甲氨蝶呤。

次周症状恶化，加用头孢给以呋噻米治疗，续用甲氨蝶呤次周症状恶化，加用头孢氨苄治疗氨苄治疗“肺炎肺炎”，其他药物维持不变最终症状加重住院，，其他药物维持不变最终症状加重住院，停用所有药物，实验室检查血气分析为低氧血症，双侧对称停用所有药物，实验室检查血气分析为低氧血症，双侧对称性间质性肺炎，怀疑由甲氨蝶呤引起，给叶酸治疗，但病情性间质性肺炎，怀疑由甲氨蝶呤引起，给叶酸治疗，但病情迅速恶化，需插管呼吸，肺活检确认迅速恶化，需插管呼吸，肺活检确认“甲氨蝶呤引起的间质甲氨蝶呤引起的间质性肺炎性肺炎”，开始糖皮质激素治疗，但患者于数日后死亡开始糖皮质激素治疗，但患者于数日后死亡。