北医李睿医学考研：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎.docx

官网：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）简介抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是以坏死性炎症为特点的血管炎，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）AAV 最常受累的器官是肺和肾ANCA 是 AAV 的血清标志物，免疫荧光下可分为胞浆型（cANCA）和核周型（pANCA）髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶 3（PR3）是 ANCA 主要的靶抗原，用 ELISA 法检测可将 ANCA 分为 MPO-ANCA 和 PR3-ANCAPR3-ANCA 和 MPO-ANCA 分别在 GPA 患者和 MPA 患者中最常见，但是循环中 ANCA 水平并不总是反映疾病的活动度中国 AAV 的流行病学目前，还缺乏中国人群 AAV 确切的患病率数据2014 年 Zhu 等分析了 430 例年龄 ≥ 65 岁接受了肾活检的老年患者，发现 157 例患者（36.5%）是继发性肾小球疾病，其中 ANCA 相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。

在急性肾损伤（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV（48.1%）在疾病谱方面，中国 MPA 占据显著的优势，占 AAV 患者的 80%，这与许多白人中的研究相反，尤其是与高纬度的北欧国家中的结果相反，他们当中 GPA 更常见相应地，在中国 AAV 患者中 MPO 较 PR3 占有显著的优势MPO-ANCA 和 MPA 的优势是中国 AAV 患者的流行病学特征，这些差异是否由遗传或环境因素造成还不清楚即使在 GPA 患者中，也有 60% 的患者 MPO-ANCA 阳性与经典的 PR3-ANCA 阳性的 GPA 患者相比，MPO-ANCA 阳性的 GPA 患者眼睛和耳朵受累率较低，初始血清肌酐升高的比例较高，肾组织病理学上慢性损害更多见虽然所有年龄段的个体都可能罹患 AAV，但 40%患者是老年人与年轻患者相比，老年患者更容易罹患 MPA 而不是 GPA，肺受累更常见更严重这些结果提示不同年龄的患者可能对疾病亚型有不同的易感性并且 AAV 受累的器官有所不同遗传因素可能参与了 AAV 的发生MPO-ANCA 阳性的 MPA 患者中 HLA-DRB1*1454 的发生率较正常对照组显著减少，而 HLA-DRB1*1101 的发生率显著增加。

在 PR3-ANCA 阳性的患者中，HLA- DRB1*1202 的发生率较对照组显著增加发现 HLA-DPB1 rs3117242 变异与汉族人群的 GPA 相关虽然有 15%~64% 接受丙基硫氧嘧啶（PTU） 治疗的患者血清 ANCA 阳性，但我们早期的筛查发现仅有 1/4 ANCA 阳性的患者具有临床血管炎同原发性 AAV 相比，PTU 诱导的 AAV 患者器官受累较少，肾脏损伤较轻同原发性 AAV 中的 MPO-ANCA 相比，PTU 诱导的 MPO-ANCA 缺乏 IgG3 亚型，亲和力较低，并且只识别 MPO 分子的限制性表位与 ANCA 阳性的患者相比，ANCA 阴性的患者蛋白尿水平较高，肾脏预后较差，体征和肾外症状较少进一步的研究发现 ANCA 阴性和 ANCA 阳性的寡免疫复合物新月体肾小球肾炎患者，中性粒细胞的激活和脱颗粒、补体活化的途径以及抗内皮细胞抗体的靶抗原都有所不同AAV 的治疗如果不治疗，AAV 通常是致命的，6 个月的死亡率约为 60%，1 年的死亡率高达 80%由于免疫抑制疗法的出现，尤其是糖皮质激素联合每日口服环磷酰胺（CTX）的出现，极大地改善了 AAV 的结局。

在此方案治疗下，85% 的患者获得缓解推荐血浆置换用于严重急性肾功能衰竭、肺出血或同时合并抗肾小球基底膜（GBM）抗体的患者AAV 里程碑式的治疗是糖皮质激素联合每日口服 CTX 的诱导治疗但是口服 CTX 有严重的不良反应，包括继发感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤口服 CTX 给药的相关毒性促进了替代免疫抑制治疗的研究数项研究比较了口服 CTX 和静注 CTX 作为诱导缓解治疗方案的有效性和安全性，结果显示两种方案缓解率相似，但是静注 CTX 与较低的累积剂量和较少的不良反应有关基于假定的 ANCA 的潜在致病性，评估了 B 细胞的靶向治疗证实了利妥昔单抗与 CTX 在初始治疗中具有等效性，不产生更多的不良反应在病情不严重的患者或者有 CTX 使用禁忌症的患者中推荐使用利妥昔单抗和糖皮质激素在 CTX 诱导缓解后，应该使用毒性较小的药物来替代 CTX 作为维持治疗，比如硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）或吗替麦考酚酯（MMF）在这些维持治疗的药物中，建议首先 AZA虽然 2014年 Guilevin 等报道他们的预试验数据提示利妥昔单抗维持治疗、预防复发的效果优于 AZA，但是这一结果还需要进一步的研究。

最近证实了补体的替代途径激活在人类 AAV 的致病机制中发挥重要作用尤其是 C5a 在 ANCA 介导的中性粒细胞活化中起作用因此，抑制 C5a 是 AAV 的潜在治疗方法CCX168，一种人类 C5aR 的小分子拮抗剂，对人体中的应用进行研究对中国 AAV 患者的治疗方法与以上西方国家推荐的方案一致早些年，静脉 CTX 同样也用于维持缓解治疗在中国，利妥昔单抗用于初始诱导治疗是一种相对较新的方法，还缺乏关于其有效性，不良反应和长期结局得到临床研究中国 AAV 患者的结局1. 死亡率和继发感染在免疫抑制诱导治疗出现之前，AAV 的预后很差，血管炎活动是最常见的死亡原因CTX 和糖皮质激素极大地改善了 AAV 的预后，但是继发感染代替血管炎活动成为了死亡的主要原因医生应该尤其关注感染的高危患者，比如高龄、肾功能不全或肺受累的 AAV 患者在免疫抑制治疗期间监测总淋巴细胞计数，尤其是 CD4+淋巴细胞计数同样也很重要在某些发展中地区，无法监测 CD4+淋巴细胞计数，那么监测总淋巴细胞计数同样有用，因为总淋巴细胞计数与 CD4+淋巴细胞计数水平密切相关预防感染的方案，如疫苗接种和预防卡氏肺囊虫肺炎，有助于改善预后。

如果 AAV 患者成功地逃过了早期死亡（如血管炎活动和感染），那么慢性并发症，尤其是恶性肿瘤和心血管事件就会出现我们的研究发现诊断的 12 个月之后，心血管事件成为 AAV 患者死亡的主要原因2. AAV 复发和治疗抵抗当免疫抑制治疗逐渐撤减并最终停止时，AAV 的复发就很常见复发与接下来进展至终末期肾病（ESRD）有关在来自美国和法国的两项大型队列研究中，发现 PR3-ANCA、肺或上呼吸道受累是与复发相关的因素，而年龄、女性、黑人种族、MPO-ANCA 以及严重肾脏疾病可能是治疗抵抗的预测因素我们的研究纳入了 439 例中国的 AAV 患者，47 例患者（10.7%）发生治疗抵抗，并与较高的血清肌酐水平独立相关在 392 例获得缓解的患者中，128 例（32.7%）出现复发，与肺受累和较低的血清肌酐水平独立相关Chang 等的研究纳入了 152 例 AAV 患者，发现 DRB1*0405 是治疗抵抗的一项独立危险因素Cao 等的研究纳入 98 例 AAV 患者，发现女性和起病时肾脏病的严重程度是治疗抵抗的预测因素，而 PR3-ANCA 和肺受累是复发的预测因素这两个中心的结果有些差异，但是两项研究都提示严重肾脏受累的患者缓解几率较低。

一直都很有兴趣探寻反映疾病活动度或预测复发的生物标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是中性粒细胞脱颗粒的生物标志物，在 AAV 的发病机制中起重要作用我们的研究发现血清 NGAL 水平与血管炎活动度的伯明翰评分、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）以及 ANCA 滴度密切相关其它反映 AAV 活动度的生物标志物还包括循环和尿中高迁移率族蛋白 B1 水平、循环中抗血浆纤溶酶原抗体水平和循环中 D-D 二聚体水平3. 肾功能恢复和终末期肾病（ESRD）肾脏是 AAV 中最常受累的器官2010 年，Berden 等人建议对 ANCA 相关性肾小球肾炎进行组织学分型，分为局灶性、混合性、新月体性和硬化性Chang 等纳入了 121 例中国 AAV 患者，发现进展至 ESRD 的可能性随着局灶性、混合性、新月体性和硬化性肾小球肾炎的分类提升而增加，这与白人患者中的结果不同提示 Berden 等的组织病理学系统在中国的 AAV 患者中能够独立预测肾脏结局，尤其是发生 ESRD 的结局RPGN 是 AAV 中肾脏损伤最严重的形式，肾功能恢复是这一亚组患者中的相关问题我们最近的研究纳入了 89 例表现为 RPGN 诊断时已进入透析的 ANCA 相关性肾小球肾炎的中国患者，发现肾活检标本中正常肾小球的比例，肾小管萎缩的程度和间质纤维化的程度是肾功能恢复的预测因子。

在我们上面提到的在中国 AAV 患者中进行的遗传预测因素的研究中，发现 DRB1*0405 是 AAV 患者发生 ESRD 一项独立的危险因素，但是需要在一个独立的队列中验证这一结果结论AAV 是一种多系统受累的自身免疫性疾病，在中国人群中并不少见MPA 和 MPO-ANCA 在中国的 AAV 患者中占有显著优势不同结局的预测因素在某种程度上不同于西方国家。