药动学总论ADME.ppt

临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学中国医科大学药理教研室刘明妍第2章 药物的体内过程§ADME过程§药物的体内过程：从药物进入机体至排出体外的过程§ADME四大体内过程：吸收、分布、代谢（生物转化）、排泄§吸收、分布、与排泄机体对药物的转运(Transportation)§药物代谢机体对药物的转化(Transformation)Part 1药物的跨膜转运Questions: 1)What is the structure of cell membrane？？2)How can a drug pass through the cell membrane？？§ §被动转运 §载体转运 滤过简单扩散主动转运易化扩散§转运的形式：转运的形式：§一、一、被动转运被动转运 (passive transport) Ø特点特点：： 1.顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低 2. 不消耗能量不消耗能量 3. 不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 4. 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象Ø主要影响药物被动转运的因素：主要影响药物被动转运的因素： 药物的脂溶性、分子量、解离度药物的脂溶性、分子量、解离度包括：水溶性扩散（滤过、内吞）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散包括：水溶性扩散（滤过、内吞）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散 （一）滤过（（一）滤过（filtrationfiltration））§ 药物通过亲水膜孔的转运§ 在流体静压或渗透压的作用下，许多小的、水溶性的极性物质和非极性物质的转运方式 （二）简单扩散（（二）简单扩散（simple diffusionsimple diffusion）§是药物转运的一种最常见、最重要的形式§速度取决于§脂溶性越大（油水分布系数越大）、浓度梯度越高，扩散就越快。

膜两侧的药物浓度梯度膜两侧的药物浓度梯度药物的脂溶性药物的脂溶性Ø体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物：弱酸类药物：pKa：：弱酸弱酸/弱碱类药物在弱碱类药物在50%解离时的溶液的解离时的溶液的pH 值HandersonHanderson- -HasselbalchHasselbalch公式公式公式公式Ø体液pH对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：弱碱类药物：pH和和pKa算术差的变化，算术差的变化，就会导致解离与非解离药就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因物浓度差的指数变化，因此此pH的微小变化将显著的的微小变化将显著的影响药物的解离和转运影响药物的解离和转运Ø膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物￿￿pKa=5.4非解离型￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿解离型￿￿￿￿￿￿￿药物总量￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿（非解离型+解离型）血浆血浆 pH=7.4胃液胃液 pH=1.4[HA][HA]1 1[A[A- -] ]100 101[HA][HA]1 1[A[A- -] ]0.0001 1.0001药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。

药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等Application 1:§某一弱酸性药物，在pH 7.0的溶液总解离90.9% ，此药物的pKa为多少？A. 7B. 9C. 8D. 5E. 6Answer:§E.Application 2:§某弱酸性药物pKa为4.4, 在pH 为7.4的血液中的药物应是在pH 为5.4的尿液中的药物的多少倍？A.1000 倍 B.91倍C.10倍D.0.1倍E.0.01倍Answer:§B.plasmaurinepH7.45.4Acid drug:pKa=4.4[A-]/[HA](10pH-pKa)1000(107.4-4.4)10(105.4-4.4)When in balance11[HA][HA][A-][A-]1000 10total1001111001/11=91the drug concentration is referred to the total concentrations of ionized and unionized forms.So, the drug concentration in plasma is 91 times to that in urine.二、载体转运（一）主动转运：“上山”或逆流转运。

药物从低浓度一侧经生物膜向高浓度一侧的转运过程 特点： 1.需要载体 2.消耗细胞能量 3.有饱和现象 4.有竞争性抑制§载体转运载体转运（二）易化扩散特点：顺浓度梯度 不耗能需要载体 有饱和现象 有竞争性抑制易化扩散Part 2ADME 过程吸 收§消化道内内吸收§消化道外外吸收口腔吸收（舌下给药：硝酸甘油）口腔吸收（舌下给药：硝酸甘油）从胃、小肠、直肠吸收从胃、小肠、直肠吸收从注射部位吸收（静脉注射和静从注射部位吸收（静脉注射和静脉滴注）脉滴注）从皮肤黏膜吸收从皮肤黏膜吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收消化道内吸收的主要影响因素消化道内吸收的主要影响因素 （一）物理化学因素（一）物理化学因素§药物的pKa和脂溶性脂溶性对药物吸收有着明显的影响§在药剂学的研究中，对胃肠道不易吸收的药物，将其分子结构稍加改变将其分子结构稍加改变，则可使吸收量增加，例如将红霉素制成丙酸酯，口服后可使红霉素的血药浓度增高数倍，这是因为形成红霉素丙酸酯后，油油/ /水分配系数增大水分配系数增大，同时pKa的数值也有所改变所致。

 （二）生物学因素（二）生物学因素§1.胃肠pH： （酸在胃，碱在肠） 抑制胃酸分泌的药物如阿托品、普鲁本辛及抗酸药能碱化胃内容物，将使弱酸行药物在胃吸收减少§小肠是药物吸收的主要部位（因有大量的绒毛及其（因有大量的绒毛及其上面的微绒毛增加了有效的吸收面积）上面的微绒毛增加了有效的吸收面积）§2.胃排空速度和肠蠕动 延缓胃排空的因素延缓胃排空的因素：食物中含脂肪酸或脂肪、高浓度的电解质或氢离子、高粘度食物，疼痛，糖尿病 加速胃排空的因素加速胃排空的因素：进食、饥饿、甲亢等§3.胃肠食物及其他内容物§可使药物吸收减少或减慢，或者增加或加快§在进餐时服用四环素、林可霉素、利福平等药物则明显的降低了药物的吸收§核黄素饱餐时服用，药物的吸收率反而比空腹时的吸收率高§灰黄霉素则会因服用脂肪餐而使吸收量加倍* *（三）首关效应（（三）首关效应（first-pass effectfirst-pass effect））§是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入人体循环药量脏时被其中的酶所代谢致使进入人体循环药量减少的一种现象。

减少的一种现象§硝酸甘油的首关消除可灭活硝酸甘油的首关消除可灭活9090％，口服疗效差，％，口服疗效差，改为舌下含服改为舌下含服§具有明显首关消除的药物有：阿司匹林、氯丙具有明显首关消除的药物有：阿司匹林、氯丙嗪、异丙肾上腺素、硝酸甘油等嗪、异丙肾上腺素、硝酸甘油等§首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成若代谢物无活性，将也包含着代谢物的形成若代谢物无活性，将使使药物作用降低药物作用降低，如果代谢物有显著活性，可，如果代谢物有显著活性，可能使能使药物作用增强药物作用增强First Pass Elimination (First Pass Metabolism ,First Pass Effect））Before a drug reaches the systemic circulation, the drug can be absorbed from the gastrointestinal tract and enter the portal circulation, so the drug will be metabolized in the liver or intestine.§克服首关消除的方法：Ø改变给药剂量：Ø改变给药途径：¡消化道给药：舌下给药、直肠给药¡消化道外给药：静脉给药、呼吸道给药Buccal or rectal administration are ways to by-pass the liver and avoid “first pass”BuccalRectalBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava消化道外吸收§注射部位吸收：Ø静脉注射（iv），静脉点滴（ivgtt，iv drop）Ø动脉注射Ø皮下、肌肉注射¡油剂、混悬剂、胶体、缓释制剂吸收慢¡组织血流量§皮肤粘膜给药吸收：Ø贴剂Ø透皮吸收给药系统§呼吸道吸收：Ø气雾剂，吸入麻醉药等Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteØIVØSLØTransdermal Onset immediate1-3 min 40-60 min分 布§吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程§大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运§包括两部分： 药物在血液中的分布 药物在血液与组织间的分布 一、药物在血液中的分布（一）与血细胞结合§50％～60％的环孢素与红细胞结合§阿的平在白细胞的浓度高于血浆浓度100倍（二）与血浆蛋白结合§与血浆蛋白结合的药物称结合型药物（bound drug），未与血浆蛋白结合的药物称游离型药物（free drug）§血浆蛋白结合率来衡量药物与血浆蛋白结合的能力§ 表2-4血浆中结合型药物百分比 药物 结合型药物百分比 乙琥胺 0 阿莫西林 18 地高辛 25 吗啡 35 茶碱 65 甲氧苄啶 70 氨苯蝶啶 81 苯妥英 91 阿米替林 95 氯贝丁酯 96 甲苯磺丁脲 98 呋塞米（速尿） 98 地西泮（安定） 98 华法林 99§酸性糖蛋白与碱性药物结合，白蛋白与弱酸性药物结合。

§结合型药物不能透入脑脊液在流脑时选用磺胺嘧啶，因其于血浆蛋白的结合率比磺胺噻唑低，透入脑脊液较多§结合型药物常失去药理活性§在血浆蛋白结合部位上，药物与药物或内源性化合物之间能互相竞争华法林99％与血浆蛋白结合，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来血浆内游离药物抗凝作用新进展：§酸性糖蛋白§白蛋白Fig. Percentage for unbound serum quinidine after a single oral dose of 200 mg quinidine sulfate in the healthy subjects with the three ORM1 phenotypes.  x s. : ORM1 F1(n=10)，， : ORM1 S(n=8)，， : ORM1 F1S(n=10) *** P<0.01 vs ORM1 F1 phenotype.****** 二、药物在血液与组织间的分布（一）体液pH值 解救弱酸性药物苯巴比妥中毒用NaHCO3 碱化血液和尿液，加速转运和排泄（二）器官血流量与膜的通透性 肝、肾、脑、肺等高灌注器官，药物分布较快 肌肉、皮肤等，药物分布较慢（三）组织细胞结合 碘在甲状腺中的浓度比其他组织约高1万倍 氯喹在肝内浓度比血浆浓度高700倍，治疗阿 米巴性肝脓肿（四）体内屏障§1.血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）§药物只有通过BBB才能在脑内分布§阻止大分子的水溶性或解离型药物通过§脂溶性较高的药物能以简单扩散的方式通过BBB§P-gp在BBB有很强表达。

 2.胎盘屏障（placental barrier）§脂溶性药物能以简单扩散的方式经胎盘而进入胎儿体内§水溶性或高解离度的药物则不易通透§由于有些药物对胎儿毒性较大，并可导致畸形，因此孕妇用药应特别慎重§生物转化（biotransformation） 又称代谢或药物转化§意义：1. 脂溶性药物经生物转化的代谢物通常是极性较母药增大，易从肾脏或胆汁排出2.多数药物经生物转化后活性降低，即灭活3.前体药物经生物转化后形成活性代谢物，即活化4.有些药物等外源性化合物经生物转化后可形成毒性代谢物§ 生物转化的步骤：1. 氧化、还原、水解(I相反应)：是向底物分子引入极 性基团如－OH、－COOH、－NH2、－SH0 (1)提高分子的极性，即水溶性 (2)为第二步代谢做准备2. 结合(II相反应) ：将在第一步代谢中引入的底物分子极 性基团，分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸结合，形成水溶性更大的复合物，随尿、胆汁排出Ø生物转化酶的分类1.专一性酶：胆碱酯酶、儿茶酚氧位甲基转 移酶（COMT）、单胺氧化酶（MAO）等2.非专一性酶：Ø细胞色素P-450（Cytochrome P-450）简称“肝药酶”：与CO结合可在450nm处有最大吸收；Ø也称为混合功能氧化酶：在代谢过程中，需要分子氧和NADPHØ也称为加单氧酶：在催化药物代谢过程中，该酶可将分子氧的一个氧还原成水，并将另一原子加入药物分子参与药物代谢的主要酶参与药物代谢的主要酶类类人肝中人肝中 I 相和相和 II 相代谢酶相代谢酶 I 相酶相酶 II 相酶相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶醌氧化还原酶谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶N-乙酰转移酶乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶硫转移酶硫转移酶CYPs参与了90%以上药物的代谢细胞色素P450（CYP）§是一个基因超家族§命名以CYP开头，后面的阿拉伯字母标示基因家族，最后的阿拉伯字母表示某个CYP酶的基因号码§迄今发现了17个基因家族§主要与人类相关的有CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4Cytochrome P450 gene familiesCYP450Human 17Plants 22Insects 3Fungi 11Yeasts 2Nematodes 3Bacteria 18Molluscs 150人类细胞色素人类细胞色素P450家族家族• 目前已证实的人目前已证实的人CYP家族家族: CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 • 功能功能:CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢外来物代谢CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇内源性类固醇 激素的代谢激素的代谢CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢脂肪酸代谢CYP 24 (维生素维生素 D), 26 (类维生素类维生素A), 27B1 (维生素维生素 D), ...51CYPs在人肝中的含量及在药物代在人肝中的含量及在药物代谢中的作用谢中的作用CYP1A2，，CYP2A6，，CYP2C9，，CYP2C19，，CYP2D6，，CYP2E1，，CYP3A4参与了近参与了近90%药物的代谢药物的代谢肝外代谢§胃肠道：CYP3A4§肾脏：脂肪酸羟化能力高于肝脏§肺脏：高脂溶性的碱性胺类亲和力强§脑：CYP分布不均匀，COMT§皮肤：表皮层含有丰富的酶§肾上腺§睾丸及卵巢三、生物转化的差异性及其影响因素§生物转化的差异性：生物转化的差异性：Ø种属差异种属差异Ø种族差异种族差异Ø个体差异个体差异§原因：原因：Ø肝微粒体药酶和非微粒体酶的差异肝微粒体药酶和非微粒体酶的差异¡在质上：表现为不具备酶，如猫缺乏葡糖醛酰转移酶，在质上：表现为不具备酶，如猫缺乏葡糖醛酰转移酶，犬缺乏犬缺乏N-乙酰转移酶乙酰转移酶¡在量上：多见代谢速度与量上的不同在量上：多见代谢速度与量上的不同¡不同种属酶水解的速度是：小鼠＝田鼠>大鼠>狗>猴>人（一）遗传因素Ø遗传决定的氧化反应及结合反应的多态性¡INH快乙酰化与慢乙酰化（二）环境因素Ø诱导剂：巴比妥类（全能）、苯妥英（CYP3A4）、乙醇（CYP2E1） 、利福平（CYP2C19，CYP3A4，CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C9）Ø抑制剂：氯霉素（不可逆抑制）、奎尼丁（CYP2A6） 、酮康唑（CYP3A4）Ø昼夜节律：夜间高，日间低（三）食物与营养状态¡不饱和脂肪酸多，cyp含量增加¡蛋白质缺乏，高糖，营养不良，代谢力降低¡葡萄柚汁（抑制酶活化），大头菜，菠菜（首关效应增加）¡VitB6，叶酸可使代谢加快（四）年龄与性别儿童，老人肝脏代谢能力下降（五）病理因素排排 泄泄§是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。

§器官：肾脏、胆汁、肠、肺、乳腺、唾液或汗腺排出肾脏 Renal System§肾小球滤过(游离型药物)§肾小管分泌(近曲小管 主动转运分泌药物，丙磺 舒、青霉素竞争抑制)§肾小管重吸收(远曲小管 被动转运)§尿液 pH 对药物排泄的影响 acidic urine = ¡alkaline drugs eliminated ¡acid drugs reabsorbedalkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbed§renal disease/ decreased clearance Øaffects drug dosage※ competitive inhibition when two drug pass through same pathway, using same carrier ,competitive inhibition can occur.For example 1 Penicillin and Probenecid Using acid pathway Decreasing excretion of penicillin Increasing action duration of enicillin 2 Ethacrynic acid and uric acid Decreasing uric acid excretion Increasing accumulation of uric acid Inducing gout occurInitially penicillin was in critically short supply  probenecid(丙磺舒) (a simple benzoic acid derivative was developed to block rapid excretion of penicillin)Today used as an uricosuric agent (also prevents uric acid reabsorption).肠肝循环（hepatoenteral circulation)liverbilegall bladderGI trackblood消化道排泄Portal veinBile ductIntestinesDrug is absorbed  glucuronidated or sulfated in the liver and secreted through the bile  glucuronic acid/sulfate is cleaved off by bacteria in GI tract  drug is reabsorbed (example steroid hormones, contraceptives)§乳汁Ø弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高 Øeg 吗啡、丙基硫氧嘧啶§肺§唾液腺、汗腺、泪腺。