2021阿尔茨海默病的精准防治和诊疗(全文).doc

2021 阿尔茨海默病的精准防治和诊疗(全文)随着全球老龄化的进程加快和人类寿命的延长，痴呆的发病率还将继续呈 逐年上涨的趋势目前全球约有 5500 万例痴呆患者，每年的医疗花费达 1.3 万亿美元，据估计到 2030 年，全球的痴呆患者将增加 40% ，达到 7800 万例，到 2050 年痴呆患者将达 1.39 亿例目前，中国约有 1000 万例阿 尔茨海默病( Alzheimer 's disease ， AD )患者， AD 和相关痴呆已经上 升为中国第五位的死亡原因，预计到 2050 年将超过 4000 万例患者，将 给家庭和社会带来沉重的经济和照料负担 AD 一般隐匿起病， 逐渐进展， 发病机制不明，往往在临床确诊时就已错过了最好的干预时期近期越来 越多的研究显示， AD 和其他慢性病一样是可以预防的，最新以被动免疫 为主要机制的 AD 疾病调修精准靶向治疗的药物研发成果， 加速推动了 AD 精准防、诊、治时代的到来鉴于此，在第 28 个世界阿尔茨海默病日， 我刊特邀复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授就 AD 的早期预防、 识别与诊断、治疗等方面进行了权威分享AD 的早期识别与预警 由于 AD 的病因及发病机制仍不明确，至今缺乏有效的防治手段，是世界 性难题。

深入研究 AD 的危险因素和发病机制，探寻 AD 的防、诊、治新 靶点和新体系，对 AD 的防控具有重要意义目前临床应用的疾病诊断及 监测标志物主要依赖脑脊液和 PET 病理标志物的检测，这些手段成本高， 且为医院内有创性检查，不适合在大规模人群中推广使用近年来越来越多的研究显示，外周血中特异性的 A p42、P-tau等新兴血生物标志物与脑脊液和PET的检测结果高度一致，对 AD的早期预警、筛查、诊断有巨 大的应用潜力随着数字化医疗的出现，远程医疗系统采集真实世界、多 时空、多模态化的生物医学大数据信息并进行挖掘已成为可能智能可移动设备的远程监测手段可以捕捉步态、声音、表情等数字化特征，通过智 能算法，建立AD疾病风险的早期预警模型，可以进一步满足 AD的早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要AD的精准预防2020年，笔者团队联合国内外17个顶级权威学者对现有的研究证据进行 了系统回顾和荟萃分析，牵头制定了全球首个 AD循证预防国际指南，形成了 21条推荐意见，按照指南预防，有望延缓或预防 40%老年痴呆的发生AD循证预防国际指南针对 19个影响因素/干预措施提出I级推荐建议，其中10个影响因素/干预措施具有A级证据水平（图1）阿尔茨海默病的预防指南cXHtn Blfl-jJI'ULL■. EQ赴ma圧■牡誉[_ 1丼na鼻老血 «M. (IBM-M¥W«I. IIM・. B.SHOwCMAUVR. fiAtUUH[!■»U1TKH■MMaiM. if7a*JcuiHi±ni«. snuaMcmiinv nMBflBWMFituLjmH «M».U0M. Mfbfe・・时干・nimMtlWIH-MiattS nTBUHtlflMWM. IfiWaiailbUilMlUX AWM?g"HtHHBaawnWW LflltlF.tMg VlHAaiHEM 腐岖皿旳fraUM WHE 曲”,MR

在前期建立的大型认知障碍临床研究数据库和生物样本库的基础上，笔者 团队深入探讨了各种睡眠特征、血压管理、情绪对 AD 病理生理变化的影 响，以探索循证医学背后的机制研究发现夜间睡眠时间与 AD 病理发生 之间的 U 型关系，日间功能障碍（如白天经常犯困）、夜间睡眠不足或睡 眠过多均可增加认知障碍发生风险，而每晚睡 6〜7小时可降低认知障碍发生风险而血压和认知及 AD 病理之间的关系存在显著的年龄特异性： 中年时期的高血压显著增加认知损伤风险，而这一作用在老年时期则并不 明显；相反，老年时期血压过低似乎对认知及大脑健康更不利；高脉压差 无论是在中年人群还是老年人群中均显著增加认知损伤风险 AD 核心的 tau 蛋白病理改变可能是血压影响认知损伤的关键环节，其作用程度可高 达 30% 该研究提示血压的管理对 AD 的预防具有重要意义： 针对认知损 伤高风险人群的血压管理不能单纯以降低血压为目标，更应该综合考虑多 方面的血压特征，例如脉压差和血压变异性因此，在未来的治疗中针对 不同人群采用个体化、综合性血压调控方案是有必要的抑郁症同样也是 AD 的高风险因素基于大型临床队列研究发现在非痴呆的老年人群中， 持续伴随的轻微抑郁症状不仅是 AD 临床前期症状，还可以促进 AD 病理 发生，轻微抑郁症状可以通过增加老年人脑内淀粉样蛋白的水平引起认知 功能的下降，进一步增加晚年发生 AD 的风险。

AD 的精准诊断自 1984 年至今，美国国家神经疾病和中风研究所、国际工作组、美国国 立老化研究所与阿尔茨海默病协会等国际组织多次对 AD 的诊断标准进行革新，旨在通过更好地定义临床表型并将生物标志物整合进诊断框架中,以全面覆盖疾病各个时期（从无症状到最严重痴呆阶段） （图2）目前，AD相关的生物学标志物已经广泛用于预测疾病发生、早期疾病诊断、评估疾病进展和寻找疾病干预靶点等各个方面， 如脑脊液蛋白（A B和tau蛋白）和脑PET成像（A B、tau、FDG ）能够反映脑内病理改变，已经用于 AD的早期诊断、风险预测和治疗靶点血浆检测方法因其无创、简便、经济的优势备受关注，新型血浆生物标志物（磷酸化 tau181、磷酸化tau217 ）在临床和研究中显示出巨大的应用前景 血浆磷酸化tau蛋白不 但能够准确识别 AD和其他神经退行性疾病，还可以预测认知下降和 AD的发生阿尔茨海默病的诊断标准NINCDS-ADRDA•鼻（琳算司栽用耳離十苦进比出:卫不扶诽肚専r■WAD：尸栓但不雲实9E早喲.帘准常断NIA AAADtt*! ADK蒋貝生功悻仙君囲丈歟1氏陣豪的牛掲标击越NIA佃伽；AT-W EE*AT-N^ AD逹横謹A'TVN tad町口血说丽 憾搠tieIWG-1■APifBi：拿顽諒 1WIV.葢IS把畢師桶聃A AOi?醉准. 由畔甸理谕眄诂蔭成略丟生勒事谨断 ■ISiSTADfflSJEffi.军谍瓯.单MIWG-2ADi#»: R^A0

将生物标志物纳入研究型框架，并不意味着单纯依靠生物标志物来诊断 AD ，生物标志物不能逾越临床对 AD 诊 断的关键地位AD 的精准治疗虽然 AD 目前尚无法治愈，但采取某些药物或非药物手段可协助临床医师 改善患者的症状， 因此患者出现早期症状时应积极求医， 获得专业的指导 目前有 5 种药物获得 FDA 批准用于改善 AD 患者的临床症状，分别是胆 碱酯酶抑制剂——多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，谷氨酸受体拮抗剂— —美金刚，靶向 A B淀粉样蛋白抗体 AD新药 Aducanumab Aducanumab 作为目前唯一批准上市的 AD 疾病调修药物，主要通过被 动免疫，将体外产生的抗 A B单克隆抗体应用于AD患者体内，促进大脑 内A B转移或清除2019年11月，甘露特钠胶囊获得我国国家药品监督 管理局批准上市，用于轻度至中度 AD患者，目前已经在进行W期临床试验与国际川期临床试验日前多家药企的多项 AD疾病调修的药物正在进入临床试验的后期阶段，我们期待后续临床试验结果发布带来更好消息小结在过去 5 年中， AD 的循证医学的研究与病理生理学的理解取得了实质性 进展以血浆为代表的生物标志物研究进展促使人们重新思考如何在临床 症状之外和出现症状之前发现 AD ，从而使患者能够在疾病的更早阶段参 与研究。

尽快寻找认知障碍疾病早期精准诊断及疗效监测的新手段、新标 志物，建立疾病预警和早诊模型，开展疾病精准预防及干预， AD 患者的 早期识别和多模式治疗将成为现实，对于认知障碍疾病的防控具有重大意 义。