EGFRTKI晚期NSCLC治疗策略.ppt
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EGFR-TKI在晚期非小细胞肺癌治疗地位在晚期非小细胞肺癌治疗地位 主要内容：四大关键词主要内容：四大关键词关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药 主要内容：四大关键词主要内容：四大关键词关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药 晚期NSCLC的治疗：我们走过怎样的路？*中国未批准1970198019902000中位生存(月)~6~2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978~8-102011贝伐单抗*200612+埃克替尼埃克替尼2011吉非替尼一线2010XX+2013阿法替尼阿法替尼2013克唑替尼2012 肺腺癌肺腺癌-驱动基因驱动基因 2004年：年：EGFR基因突变的发现基因突变的发现……突变类型的分布 (突变率 %)文献回顾亚洲研究非亚洲研究最常见的突变类型文献 (n=1523)文献 (n=583)19外显子缺失突变外显子缺失突变51%58%21外显子外显子L858R点突变点突变42%32%20外显子2%6%18外显子 G719A/C3%2%21外显子 L861Q1%1%Lynch NEJM 2004; Paez Science 2004. AstraZeneca data on file. IPASS (n=261)EURTAC* (n=174)LUX LUNG 3* (n=354)IressaCarboplatin + Paclitaxel TarcevaCis/Carbo + Doce / Gem AfatinibCisplatin + Pemetrexed EGFR Testing EGFR 29Del19 / L858R EGFR 29 Del/L858R (89%)Pts with Del19/L858R mutation 1321298687204104ORR71.2%47.3%64%18%56%23%TKI一线治疗一线治疗EGFR 突变的突变的NSCLC注册研究注册研究ARMSARMSSequencing & confirmed with ARMS *独立评审委员会独立评审委员会 1. Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239–246; 2. Mok T, et al. N Engl J Med 2009;361:947–957 Progression-free survival (probability)1.00.80.60.40.20.00369121518212427Afatinib n=204Cisplatin/pemetrexed n=104PFS event, n (%)130 (64)61 (59)Median PFS (months)13.606.90Hazard ratio(95% confidence interval)0.47 (0.34–0.65)p<0.0001EGFR = epidermal growth factor receptor; NSCLC = non-small cell lung cancer; ORR = objective response rate; PFS = progression-free survival; TKI = tyrosine kinase inhibitor1. Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239–246; 2. Mok T, et al. N Engl J Med 2009;361:947–957p<0.001IPASS2EURTAC1TKI一线治疗一线治疗EGFR 突变的突变的NSCLC注册研究注册研究del19/L858R 突变患者的突变患者的PFSLUX LUNG 3 Mok T., et al, N ENG J MED V361; NO 10Rosell R., et al, lancet of oncology TKI一线治疗一线治疗EGFR 突变的突变的NSCLC注册研究注册研究del19/L858R 突变患者的突变患者的PFS9.56.310.45.413.66.9IPASSEURTAC*LUX LUNG 3*HR=0.48 P < 0.0001HR=0.37P < 0.0001HR=0.47 P < 0.0001 EGFR-TKI在敏感突变人群中的研究Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012研究药物对照组ORRPFSOSTKICTIPASSM+吉非替尼卡铂紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡铂紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼顺铂多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡铂吉西他滨83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼顺铂培美曲塞61%:22%13.6：6.9月（HR0.47）NA2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据（PFS/OS） EGFR-TKI的上市延长患者的总生存期的上市延长患者的总生存期 (突变患者突变患者)1.00.80.60.40.2001224364860时间 (月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P<0.00113.627.2一线：41%Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595. EGFR基因突变患者一线治疗的顺序分析基因突变患者一线治疗的顺序分析>PFSORR症状改善QOLEGFR TKI化疗BSC患者XPDPDPDPD死亡死亡模式A模式B EGFR-TKI已成为晚期已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分一线治疗一线治疗在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI (1类证据)NCCN NSCLC Guideline 2012.v3.EGFRM+ 主要内容：四大关键词主要内容：四大关键词关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药 延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新策略确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (4–6 周期)‘观察并等候’PD二线或后续治疗PDNSCLC的一线维持治疗的一线维持治疗 SATURN：研究设计：研究设计*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞滨+顺铂TITAN或出组(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1949CRPR/SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PD出组厄洛替尼150mg/dPD出组肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层主要终点:●全组全组PFS●EGFR IHC+亚组PFSCappuzzo F, et al. ASCO 2009; Abstract No:8001.欧洲 SATURN：：PFSPFS概率1.00.80.60.40.20081624324048566472808896时间 (周)HR=0.71 (0.62–0.82)Log-rank p<0.0001Cappuzzo F, et al. ASCO 2009; Abstract No:8001.厄洛替尼 (n=437)安慰剂 (n=447)12周PFS (%)534024周PFS (%)3117 SATURN：：OS0369121518212427303336时间 (月)生存概率 1.00.80.60.40.20厄洛替尼 (n=438) 安慰剂 (n=451)11.012.0HR=0.81 (0.70–0.95)Log-rank p=0.0088Cappuzzo F et al, WCLC 2009. SATURN：一线化疗的疗效与：一线化疗的疗效与OS**OS指自随机至维持治疗阶段 SD患者的明显生存获益使EMA于2010年4月27日批准厄洛替尼维持治疗Roche, data on file OS1.00.80.60.40.20时间 (月)9.611.91.00.80.60.40.200369 12 15 18 21 24 27 30 33 36时间 (月)12.012.5Log-rank p=0.0019HR=0.72 (0.59–0.89)厄洛替尼 (n=252)安慰剂 (n=235)Log-rank p=0.6181HR=0.94 (0.74–1.20)SDCR/PR0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36厄洛替尼 (n=184)安慰剂 (n=210) SATURN：： PFS与与EGFR突变状态突变状态Brugger W et al, ASCO 2009; Abstract No:8020.PFS1.00.80.60.40.20EGFR突变型EGFR野生型交互交互检验 p<0.001HR=0.10 (0.04–0.25)Log-rank p<0.0001 时间 (周)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.63–0.96)1.00.80.60.40.20时间 (周)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96厄洛替尼 (n=22)安慰剂 (n=27)厄洛替尼 (n=199)安慰剂 (n=189) INFORM：研究设计：研究设计Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.亚洲EGFR=表皮生长因子受体；PD= 疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织1:1 随机 患者•年龄≥18岁•完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性•生存预期≥12周•WHO PS 0-2•有可测量的IIIB/IV期病灶终点主要• 无进展生存期 (PFS)次要• 客观缓解率 (ORR)• 疾病控制率 (DCR)• 总生存期 (OS)• 疾病相关症状 • 安全性与耐受性探索性• 生物标记物– EGFR 突变 中位随访16.8个月吉非替尼(250 mg/d)安慰剂(每日一次) INFORM：：PFS (ITT)HR (95% CI) = 0.42 (0.33, 0.55); p<0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 PFS, 月6-个月 PFS, %12-个月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间 (周)Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511. INFORM：：EGFR 突变状态与突变状态与PFSZhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104 112PFS (%)时间 (周)0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104 112PFS (%)时间 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 个月安慰剂 (n=15) 中位 PFS, 2.8 个月EGFR 突变阳性HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 个月安慰剂 (n=24) 中位 PFS, 1.5 个月EGFR 突变阴性 EGFR-TKI已成为晚期已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分EGFR突变患者的一线维持治疗突变患者的一线维持治疗在一线化疗时发现有EGFR突变：换药EGFR-TKI维持治疗 (1类证据)NCCN NSCLC Guideline 2012.v3.EGFRM+ EGFR-TKI已成为晚期已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分EGFR突变阴性突变阴性/未知非鳞癌患者的一线维持治疗未知非鳞癌患者的一线维持治疗EGFR阴性/未知EGFR突变阴性或未知非鳞癌患者，一线化疗有效患者可换用EGFR-TKI维持治疗NCCN NSCLC Guideline 2012.v3. 主要内容：四大关键词主要内容：四大关键词关键词一：地位关键词二：优势关键词三：二线关键词四：耐药 晚期晚期NSCLC二线治疗全球二线治疗全球III期研究结果一览期研究结果一览研究TAX317TAX320ISELBR21JMEIINTERESTTITAN药物DDGEDPDGCTEORR (%)7.16.78.08.98.89.17.69.16.37.9中位PFS/TTP (周)10.68.512.0*8.811.611.610.88.88.66.3中位OS (月)7.55.75.66.77.98.38.07.65.55.3*为至治疗失败时间D=多西他赛G=吉非替尼E=厄洛替尼P=培美曲塞CT=化疗(培美曲塞或多西他赛)Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597.Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818.Ciuleanu T, et al. Lancet Oncol 2012; 13:300-308.非选择人群 TKI vs. TKI – ICOGEN：研究设计：研究设计Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011.主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：•总生存期(OS)•客观缓解率(ORR)•疾病控制率(DCR)•疾病进展时间(TTP)•生活质量(QoL)•安全性与耐受性探索性终点：•EGFR基因突变主要入组条件 (N=399)•年龄：18 –75 岁 •IIIB或 IV期 NSCLC•预期生存≥12 周•已接受1或2化疗方案 (至少1个含铂)•PS评分≤2•1g个符合RECIST标准的靶病灶•各器官功能状况良好吉非替尼250 mg qd(n=199)凯美纳125 mg tid(n=200)1:1 随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究研究为非劣效性设计，期望达到凯美纳的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值为0.875，即风险比(HR)的上限不超过1.14 ICOGEN：凯美纳与吉非替尼的：凯美纳与吉非替尼的PFS相似相似凯美纳 (n=199)吉非替尼 (n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.1300246 81012140.00.20.40.60.81.0时间 (月)无进展概率4.63.4Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011. ICOGEN：凯美纳与吉非替尼的：凯美纳与吉非替尼的OS相似相似时间 (天)生存概率凯美纳 (n=199)吉非替尼 (n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.20.40.60.81.01002003004005006007008009001000SunY,etal.2012ASCOAbstract7559. ICOGEN：凯美纳的：凯美纳的TTP显著长于吉非替尼显著长于吉非替尼24681012140.00.20.40.60.81.0时间 (月)进展概率凯美纳 (n=196)吉非替尼 (n=191)HR=0.7895%CI=0.616-0.987P=0.04245.13.6Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011. ICOGEN：突变亚组的：突变亚组的ORR高于无突变亚组高于无突变亚组Zhejiang Beta Pharma Data on file.患者 (%)(n=29)(n=39)(n=39)(n=27) ICOGEN：突变亚组的：突变亚组的OS长于无突变亚组长于无突变亚组Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.中位OS时间 (月)(n=28)(n=39)(n=39)(n=27)P=0.7611P=0.7885 ICOGEN：安全性：安全性凯美纳组药物相关不良事件和腹泻发生率显著低于吉非替尼组凯美纳组药物相关不良事件和腹泻发生率显著低于吉非替尼组凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)药物相关不良事件(%)60.570.4*两组发生率5%的不良事件皮疹 (%)40.049.2腹泻 (%)18.527.6*转氨酶升高 (%)8.012.6皮肤干燥 (%)5.07.5口腔溃疡 (%)3.55.0恶心 (%)3.05.0*P﹤0.05Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011. 二线治疗：小结二线治疗：小结●在晚期NSCLC非选择人群二线治疗研究显示EGFR-TKI与标准二线化疗疗效相当：客观有效率、PFS和OS均没有差异●ICOGEN研究达到主要终点，证明凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼–凯美纳组的总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似–与吉非替尼相似，凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者 晚期晚期NSCLC的二线治疗：疗效的二线治疗：疗效研究ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组V-15-32ICOGEN药物吉非替尼厄洛替尼多西他赛吉非替尼凯美纳凯美纳ORR (%)121912.822.527.2中位PFS/TTP (周)17.6*-8.08.018.4中位OS (月)9.513.614.011.513.3*为至治疗失败时间Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2354-2362.Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855.Clark GM, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 1):405s Abs. 7166.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO. 1200.125 – LUX Lung 8 EGFR-TKI已成为晚期已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分二线治疗二线治疗EGFR-TKI是二线的标准治疗方案之一对于体力状态不佳的患者，EGFR-TKI是二线唯一的标准治疗方案NCCN NSCLC Guideline 2012.v3. EGFR-TKI已成为晚期已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分三线治疗三线治疗对于既往未接受过治疗的患者，EGFR-TKI仍是三线的标准治疗选择之一NCCN NSCLC Guideline 2012.v3. 主要内容：四大关键词主要内容：四大关键词关键词一：地位关键词二：优势关键词三：二线关键词四：耐药 EGFR-TKI耐药机制耐药机制癌基因依赖性癌基因依赖性:二次位点点突变二次位点点突变 (剪切变异剪切变异)癌基因依赖性：基因扩增癌基因依赖性：基因扩增非癌基因依赖性：非癌基因依赖性：信号旁路信号旁路 (激酶生长因子激酶生长因子) EGFR-TKI获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);原位变异原位变异旁路激活旁路激活原位扩增原位扩增 IMPRESS：进展时化疗：进展时化疗 吉非替尼吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：SoriaJ;MokT主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始 EGFR-TKI耐药后的治疗策略耐药后的治疗策略 EGFR-TKI已成为晚期已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分一线治疗一线维持治疗二线治疗三线治疗对象突变患者腺癌鳞癌PS 0-2PS 3-4EGFR-TKI ●一线治疗：一线治疗：–EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线治疗●一线换药维持治疗：一线换药维持治疗：–两项近期研究显示一线化疗4-6个周期无疾病进展后培美曲塞或厄洛替尼维持治疗的无进展生存期与总生存期有获益●二、三线治疗：二、三线治疗：–EGFRT-TKI优于最佳支持治疗NCCN NSCLC Guideline 2012.v3. 谢谢谢谢 。
