探究工艺参数机理用于热熔挤出工艺成功的按比例放大.pdf

1应用文献LR-71探究工艺参数机理用于热熔挤出工艺成功的 按比例放大德国卡尔斯鲁厄，赛默飞世尔科技公司材料特性表征，Katharina Paulsen 和 Dirk Leister， 德国兰佩尔泰姆，BASF SE，Andreas Gryczke简介热熔挤出 （HME） 是产生各种系列-药物剂型 （例如片剂、胶囊、锭剂或注射剂）的合适工艺HME 可用于速释剂型和缓释剂型与冷冻干燥或喷雾干燥相似，熔融挤出工艺用于获得固体分散体，即将药物嵌入聚合物载体内在此种固体分散体中，药物可分散为晶体状或者非晶体状，或者可以在聚合物内的分子水平分散如果载体内是分子分散的药物，此固体溶液可能导致溶解度、溶出速率以及生物利用度提高由于越来越多的难溶解药物从药物开发部门的大量药物筛选进入剂型开发实验室，热熔挤出工艺很快得到关注由于熔体挤出对制药行业来说仍是相对新的工艺，因此通常更多用于剂型开发，而非生产环境为了处理此类连续的熔体挤出工艺，绝对有必要了解变量工艺参数对随之产生的工艺参数及最终产品的影响[1，2]本工作的目的是更深入地了解工艺参数对挤出机内材料的停留时间分布以及特定机械能量消耗（SMEC）的影响，以便确定将该工艺从实验室规模比例放大至生产线挤出机的可能性。

为节省开发时间和材料，通过实验设计方法确定比例放大步骤的可预测性的条件因此，按照实验设计方案，采用不同的工艺设定，在三种不同尺寸的同向旋转双螺杆共混挤出机上挤出 Soluplus® 药用辅料作为重要的工艺参数，在每种配置中通过示踪物测量停留时间分布，并计算特定机械能量消耗除了这些重要工艺参数外，还测量所有标准参数例如，挤出机口模处的熔体温度、口模处的压力以及扭矩）根据停留时间分布，计算平均停留时间通过用光度和色度法测量颜料浓度来获得停留时间分布以方差分析法 (ANOVA) 分析三种独立实验设计的数据，并使用所产生的多元回归模型来计算设计空间，然后与在不同规模挤出机之间的交迭部分进行对比材料和方法材料Soluplus® 药用辅料被用作聚合物载体它具有两亲结构的聚乙烯己内酰胺—聚醋酸乙烯—聚酯乙二醇接枝共聚物（BASF SE，德国路德维希港），专门开发用于通过 HME 工艺来增加难溶物质的溶解度三氧化铁被用作示踪物，因为其具有耀眼的红色平行同向旋转双螺杆挤出机使用三种不同尺寸的平行双螺杆挤出机来模拟 HME工艺的可比例放大性：使用作为实验室规模挤出机的Pharma 11、用于中等规模的 Pharma 16 以及用于生产规模的 Process 24（赛默飞世尔科技公司，德国卡尔斯鲁厄）。

设备名称中标记的数字表示螺杆直径所有机筒的长度均为 40 长径比（L/D）设定值在最小值、中间值和最大值之间改变，对于螺杆转速（100 rpm、300 rpm 和 500 rpm）、温度方案（130 ℃、165 ℃和 200 ℃）以及给料速度（如表 1 所示）产量 [kg/h]最小值中间值最大值Pharma 110.171.332.40 Pharma 160.504.007.50 Pharma 241.136.6012.0表 1：不同尺寸双螺杆挤出机上所用的不同给料速度2结果为成功实现比例放大，材料需要在实验室规模挤出机和较大的生产规模挤出机上具有相同的经历因此，我们假设材料在挤出机内的停留时间必须相同，一方面是容许熔融与混合，另一方面是为了避免降解尤其在极低的给料速度工作时，需要确保示踪物本身对工艺没有影响，因而对停留时间分布测量也就没有影响如果考虑实验室规模 11mm 挤出机的低进料速度，仅为0.17 kg/h，则意味着每秒钟挤出机的给料不足 50mg当示踪物数量过高时，在添加示踪物的瞬间进料速度值将升高，因此依据进料速度的所有其他参数也将改变因此很容易想到示踪物数量可能会产生影响。

为了确定示踪物浓度的影响，利用相同的工艺测量设定值，用不同的示踪物数量测量停留时间分布（图 3）很明显，随着示踪物数量的增加，分布越来越宽，并且平均停留时间也变为较高的值因此，应始终使用非常少量的示踪物，并且为了获得可比较的结果，还需始终使用相同的示踪物浓度对于比例放大实验，首先，进料速度只有通过 Schuler公式计算如图 4 所示，当挤出机螺杆直径从 11mm 变为 16mm 时，根据公式，产量将从 1kg/h 增加到 3kg/h按 Schuler 公式提高进料速度时，紧邻尺寸的挤出机上的停留时间分布非常相似但是，分布比实验室规模挤出机的分布窄，并且略短实验发现，在匹配特定机械能量消耗（SMEC）时，停留时间分布也能实现完美匹配[4]SMEC 通过扭矩、螺杆转速和进料速度计算，如公式 2所示螺杆转速和产量是可进行单独设置的参数，而扭矩则是得出值因此，SMEC 需要通过调节进料速度来进行调节不同尺寸挤出机的给料速度根据 Schuler 公式（公式 1）得出 [3]公式 1：Schuler 经验公式对于所有实验，具有两个混合区段的螺杆配置保持恒定不变，如图 1 所示停留时间测量在给定时间 T0 时将颜料作为示踪物添加到进料区段的料斗内。

在一段时间内测量口模挤出物的颜色浓度照片法：每隔 0.2 秒拍摄线材的照片在每张照片上，检测规定线材尺寸的有关红色像素数量（图 2）红外 (IR) 法：ExtruVis 2 是一种色度计，由 A. Gryczke开发完成测量在口模出口处熔体内的颜料浓度数据分析软件使 用 带 有 实 验 设 计 模 块 的 Visual X-Sel 11.0 软 件（CRGRAPH, C.U，德国 Ronniger）来规划试验计算预估时，使用多元回归模型的模块用 MS Excel 2010（Microsoft）列表软件完成优化计算图 1：在 Pharma 11、Pharma 16 和 Process 24 上用于比例放大实验的螺杆和机筒设置在进料区段，加入 Soluplus®药用辅料，并在给定时间 T0 时添加颜料左侧的排气区段是常压排气，可使水汽从聚合物中脱除图 2：停留时间分布测量装置图 3：示踪物浓度的影响： 示踪物的绿色曲线：0.1 g，蓝色曲线：0.2 g，黑色曲线：0.3 g，红色曲线：0.5 g，紫色曲线 1.0 g，用恒定参数和恒定给 料速度加入 Pharma 16 挤出机归一化红移[%]时间 (S)图 4：给料速度和 SMEC 对停留时间分布的影响；橙色曲线： 实验室尺寸挤出机 （11 mm） ;蓝色曲线：中等尺寸挤压机 （16 mm）；实线：通过 Schuler 公式计算的进料速度；虚线：有 关 SMEC 调节的进料速度3随着机筒温度的增加，材料的粘度将降低，因此扭矩也将下降。

并且与公式 2 相比，随着扭矩下降，SMEC 也将降低 图 6a：VSFL 与 SMEC、11 mm 挤出机之间的关系概览图 6b：VSFL 与 SMEC、16 mm 挤出机之间的关系概览图 6c：VSFL 与 SMEC、24 mm 挤出机之间的关系概览不同 的颜色与不同的机筒温度对应：蓝色曲线：130℃，黄色： 165℃，200℃显示为红色结论对于三种挤出机规模中的任何一种，设计空间均可根据停留时间分布和特定机械能量消耗进行计算实验表明停留时间分布和特定机械能量消耗是实现制药热熔挤出工艺成功比例放大的关键参数它还表明示踪物数量会影响时间分布测量扭矩 [Nm]螺杆转速 [rpm]产量 [kg/h]公式 2：特定机械能量消耗（SMEC）的计算图 5：不同尺寸双螺杆挤出机的设计空间，通过回归模式根 据 11 mm 尺寸的挤出机计算得出进料速度螺杆速度 [1/min]在下一步中，利用实验设计（DoE）探究所用挤出机尺寸的知识空间 （knowledges space） 然后执行ANOVA （变量分析），并且通过多元回归描述设计空间因此，所有其他尺寸的设计空间均可计算得出回归模型用于计算从 11 mm 实验室规模到 24 mm 生产规模的设计空间。

该回归模型在停留时间、熔融温度和SMEC 上均匹配结果如图 5 所示对于从 Pharma 11 的设计窗口放大到 Pharma16，只有进料速度需要调整到更大的尺寸在放大到 24mm 系统的情况下，进料速度需要调整，但是螺杆转速也需要增加本文所示的是放大过程的限制增加挤出机设备时，表面积将以二次幂增加当进料速度增加时，体积将以三次幂增加因此，随着挤出机尺寸的增大，表面积对引入系统的加热和冷却能量以及材料体积之间的比率将变小这就是通过提高螺杆转速来增加附加能量的原因另外，设计空间窗口随着放大步骤而不断增加该研究中会显示的另一个影响是特定机械能量消耗（SMEC）随挤出机填充程度的校正（图 6a、6b 和6c）所有这些影响均可通过 SMEC 公式解释随着进料速度增加，VSFL 随之增加，机械能量输入降低，因为更多的材料分配了由系统提供的机械能量另一点也非常重要，即随着机筒温度的增加，SMEC 会降低实际上，邮箱：@ 网址：免费服务热线：800 810 5118 400 650 5118（用户）2013应用文献LR-71图 7：Pharma 11—配有 11 mm 直径螺杆的双螺杆挤出机图 9：Pharma 24—配有 24 mm 直径螺杆的双螺杆挤出机图 8：Pharma 16—配有 16 mm 直径螺杆的双螺杆挤出机参考文献[1] Breitenbach,J.：熔体挤出，从工艺到给药技术，欧洲制药和生物制药期刊，2002[2] Douroumis, D.：热熔挤出—药物应用，Willey 2012[3] Bogun, M.：Untersuchungen zur kontinuierlichen Herstellung von Kautschukmischungen basierend auf Rubber/Filler-Composites am Doppelschnecken- extruder, Thesis Hallee Germany, 2005[4] K o h l g r ü b e r, K . : D e r g l e i c h l ä u f i g e Doppelschnecken- extruder, Carl Hanser Verlag, 2007致谢本工作与 BASF 合作进行。

在该合作中，BASF 和赛默飞世尔科技一起工作，探究了热熔挤出工艺中工艺参数的依赖性和影响此外，还探究了流变学与 HME 之间的关系尤其是，了解比例放大 HME 工艺的过程和方式是此次工作的重点。