内科学教学课件：多发性骨髓瘤.ppt

多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 v概述v病因和发病机制v病理生理和临床表现v实验室和其他检查v诊断和鉴别诊断v治疗MM：概述：概述 浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白的浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白的淋巴细胞样浆细胞和淋巴细胞样浆细胞和B B淋巴细胞过度增殖所引淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，以血清或尿液中出现过量的单起的一组疾病，以血清或尿液中出现过量的单克隆免疫球蛋白或多肽链亚单位为临床特征克隆免疫球蛋白或多肽链亚单位为临床特征包括：包括：①①浆细胞瘤（孤立性或多发性骨髓瘤、浆细胞瘤（孤立性或多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病）；髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病）；②②原发性巨原发性巨球蛋白血症；球蛋白血症；③③重链病（重链病（ 、、 及及 ）；）；④④原发原发性淀粉样变性；性淀粉样变性；⑤⑤意义未明的单克隆免疫球蛋意义未明的单克隆免疫球蛋白血症；白血症；⑥⑥反应性单株免疫球蛋白增多症反应性单株免疫球蛋白增多症 B细胞的分化发育细胞的分化发育抗原非依赖阶段：在骨髓抗原非依赖阶段：在骨髓淋巴干细胞淋巴干细胞祖祖B细胞细胞前前B细胞细胞未成熟细胞未成熟细胞成熟成熟B细胞细胞抗原依赖阶段：外周淋巴器官抗原依赖阶段：外周淋巴器官成熟成熟B细胞细胞活化活化B细胞细胞抗原抗原记忆记忆B细胞细胞浆细胞浆细胞胞浆胞浆Ig 三、三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育细胞在中枢免疫器官中的分化发育1.重链与轻链1）重链（heavy chain, H链） 约450-550氨基酸 重链分为5种：、、、、。

其相应Ig为IgG、IgM、IgA、IgD、IgE. 1.重链与轻链 2）轻链（light chain, L链） 约214个氨基酸 轻链有2型：κ及λ概 述v定义§是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤特征是单克隆浆细特征是单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白，引起骨痛、胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白，引起骨痛、病理性骨折、造血异常、单克隆球蛋白血症及肾功能病理性骨折、造血异常、单克隆球蛋白血症及肾功能受损等一系列临床变化受损等一系列临床变化v流行病学§我国骨髓瘤发病率约为我国骨髓瘤发病率约为1/10万发病年龄大多在万发病年龄大多在50~60岁之间，岁之间，40岁以下者较少见男女比例为岁以下者较少见男女比例为3:2病因及发病机制病因及发病机制v病因尚不明确v目前认为异常浆细胞（骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关病理生理和病理生理和临床表现（一）v骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：§骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。

胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征贫血表现：除骨髓瘤细胞排挤正常造血组织外，贫血表现：除骨髓瘤细胞排挤正常造血组织外，还与肾功能不全、慢性病性贫血和营养因素等还与肾功能不全、慢性病性贫血和营养因素等有关病理生理和临床表现（一）v高钙血症高钙血症 分泌因子激活破骨细胞，使破骨作用增强分泌因子激活破骨细胞，使破骨作用增强v高钙血症的危害：高钙血症的危害： 恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、重者会心律紊乱、表情淡漠、抑郁、乏力、重者会心律紊乱、意识模糊或昏迷意识模糊或昏迷v感染感染正常免疫球蛋白减少正常免疫球蛋白减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少细菌性肺炎、尿路感染、败血症细菌性肺炎、尿路感染、败血症病毒感染：带状疱疹病毒感染：带状疱疹高粘滞综合症高粘滞综合症 血中的高浓度单克隆免疫球蛋白，包裹红细胞，减低红细血中的高浓度单克隆免疫球蛋白，包裹红细胞，减低红细胞之间的负电荷，导致红细胞聚集血清粘滞度增高，血流胞之间的负电荷，导致红细胞聚集血清粘滞度增高，血流不畅，微循环障碍不畅，微循环障碍 表现为：头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功表现为：头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功不全、严重的有意识障碍、癫痫、昏迷等。

不全、严重的有意识障碍、癫痫、昏迷等 高粘滞综合症与血中的免疫球蛋白浓度和种类有关高粘滞综合症与血中的免疫球蛋白浓度和种类有关 IgM型的免疫球蛋白，因为分子量大，形状不对称，最型的免疫球蛋白，因为分子量大，形状不对称，最容易聚集，故最易导致高粘滞综合症，其次容易聚集，故最易导致高粘滞综合症，其次IgA和和IgG型的型的也容易形成多聚体也容易形成多聚体v出血倾向出血倾向鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜血小板减少、血小板减少、M蛋白包裹在血小板表面蛋白包裹在血小板表面凝血障碍凝血障碍血管壁因素血管壁因素v淀粉样变性淀粉样变性多见于多见于IgD型型舌、心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道等舌、心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道等§髓外浸润：肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大髓外骨髓瘤，侵犯口腔和呼吸道等软组织神经浸润浆细胞白血病病理生理和临床表现（三）v肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因肾功能损害的发生机制是：§游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小管；§高血钙；§高尿酸血症等实验室和其他检查（一）v血象§有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减少，若血中浆细胞＞2.0×109/L，则称浆细胞白血病。

骨髓象浆细胞＞浆细胞＞15%15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁内可见核仁1~21~2个，并可见双核或多核浆细胞个，并可见双核或多核浆细胞实验室和其他检查（一）实验室和其他检查（二）vM蛋白测定§血浆蛋白电泳约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig，如IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型本病示某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常免免 疫疫 电电 泳泳MMMM：实验室检查：实验室检查v固定免疫电泳：可确定固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并进行蛋白的种类并进行分型：分型：①①IgG型约占型约占52%，，IgA型占型占21%，轻链型约，轻链型约占占15%IgD型少见，型少见，IgE型及型及IgM型极罕型极罕见②②伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是κ链即为链即为λ链③③约约1%的患者血清或尿中无的患者血清或尿中无M蛋白，称为不蛋白，称为不分泌型骨髓瘤分泌型骨髓瘤实验室和其他检查（三）v血钙、磷测定血钙、磷测定§因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全出现血磷增高。

血清碱性磷酸酶：正常v血尿酸增高血尿酸增高v血清血清β2微球蛋白、微球蛋白、LDH和和CRP均可升高，常提示预后或预均可升高，常提示预后或预测治疗效果测治疗效果v尿和肾功能检查尿和肾功能检查§90%以上尿蛋白增高，约半数尿本周蛋白阳性，肾功能检查可有尿素氮和肌酐增高90~100℃50~60℃室温室温尿本-周蛋白v细胞遗传学细胞遗传学 常规核型分析常规核型分析MM主要发现包括主要发现包括t（（11；；14）、）、13q-等异常等异常实验室和其他检查（四）vX线检查:4种改变§溶骨性改变§弥漫性骨质疏松§病理性骨折§骨硬化，极少见 骨质破坏骨质破坏MMMM：诊断：诊断 多发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、多发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、临床和病理临床和病理3 3项基础上的诊断至少需要一个项基础上的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括主要指标和一个次要指标，或者至少包括（（1 1）和（）和（2 2）的）的3 3个次要指标个次要指标 主要指标：主要指标： v骨髓中浆细胞明显增多，超过骨髓中浆细胞明显增多，超过3030％。

％ v组织活检证实为浆细胞瘤组织活检证实为浆细胞瘤v单克隆免疫球蛋白（单克隆免疫球蛋白（M M）蛋白的出现：）蛋白的出现：IgGIgG＞＞35g/L35g/L；；IgAIgA＞＞20g/L20g/L；；24h24h尿中出现大量单克尿中出现大量单克隆轻链＞隆轻链＞1.0g1.0gMMMM：诊断：诊断 次要指标：次要指标： v骨髓中浆细胞增多（骨髓中浆细胞增多（10～～30％） v血清中有血清中有M蛋白，但未达到以上标准蛋白，但未达到以上标准v溶骨性病变溶骨性病变v正常免疫球蛋白水平降低（＜正常免疫球蛋白水平降低（＜50％） 骨髓瘤的分型骨髓瘤的分型根据血清中的根据血清中的M成分，可将多发性骨髓瘤分为以下八类：成分，可将多发性骨髓瘤分为以下八类：1、、IgG型型 最多见，占最多见，占50～～60％％2、、IgA型型 占占15～～20％，骨髓中可见火焰细胞％，骨髓中可见火焰细胞3、、IgD型型 轻链多为轻链多为λ链链4、、IgE型型 轻链多为轻链多为λ链链5、、IgM型型 易引起高粘滞综合症易引起高粘滞综合症6、轻链型、轻链型 此型占此型占15～～20％瘤细胞仅合成和分泌单克隆轻链，不合成％。

瘤细胞仅合成和分泌单克隆轻链，不合成相应的重链相应的重链7、双克隆或多克隆型、双克隆或多克隆型 此型少见此型少见 常见的类型为常见的类型为IgM与与IgG联合，或联合，或IgM与与IgA联合8、不分泌型、不分泌型 瘤细胞无免疫球蛋白的合成，或有合成但是不分泌瘤细胞无免疫球蛋白的合成，或有合成但是不分泌 国际分期系统国际分期系统ISS 分期分期 标标 准准 平均生存期平均生存期(月月) I 血清血清β2 微球蛋白微球蛋白<3.5mg/L 62 白蛋白白蛋白≥35g/L II 介于介于I与与III 44 III 血清血清β2 微球蛋白微球蛋白>5.5mg/L 29 鉴别诊断：鉴别诊断：1、原发性巨球蛋白血症（血中有大量的单克隆、原发性巨球蛋白血症（血中有大量的单克隆IgM）。

但是骨髓中是以淋巴样浆细胞增多为主，非骨髓瘤细但是骨髓中是以淋巴样浆细胞增多为主，非骨髓瘤细胞增多，且少有溶骨性损害或肾功能不全胞增多，且少有溶骨性损害或肾功能不全2、重链病血清中仅出现单克隆重链，轻链缺如，无本周、重链病血清中仅出现单克隆重链，轻链缺如，无本周蛋白尿，多无骨骼破坏蛋白尿，多无骨骼破坏3、原发性淀粉样变性也可出现血清、原发性淀粉样变性也可出现血清M蛋白和本周蛋白尿，蛋白和本周蛋白尿，但骨髓中没有骨髓瘤细胞，也没有溶骨损害但骨髓中没有骨髓瘤细胞，也没有溶骨损害MMMM：鉴别诊断：鉴别诊断4 4 转移癌转移癌: :腺癌易转移至骨，发生溶骨改变，腺癌易转移至骨，发生溶骨改变，但血清中无但血清中无M M蛋白，血清碱性磷酸酶常增高，骨蛋白，血清碱性磷酸酶常增高，骨髓中可找到转移癌细胞，有原发癌的存在髓中可找到转移癌细胞，有原发癌的存在5 5 甲状旁腺机能亢进甲状旁腺机能亢进: :本病可有骨及肾功能障本病可有骨及肾功能障碍，但血中无碍，但血中无M M成分，血清碱性磷酸酶增高，骨成分，血清碱性磷酸酶增高，骨髓中无异常浆细胞，尿本周蛋白髓中无异常浆细胞，尿本周蛋白- -本病尚有高。

本病尚有高血钙及低血磷，甲状旁腺激素（血钙及低血磷，甲状旁腺激素（PTHPTH）水平增高水平增高本病与反应性浆细胞增多的鉴别诊断：本病与反应性浆细胞增多的鉴别诊断： 6 反应性浆细胞增多见于病毒感染、细菌感染等反应性浆细胞增多见于病毒感染、细菌感染等 骨髓中浆细胞一般不超过骨髓中浆细胞一般不超过10%并为正常浆细胞，免并为正常浆细胞，免疫球蛋白增多有限且系多克隆性，而非单克隆性疫球蛋白增多有限且系多克隆性，而非单克隆性M蛋蛋白，也无骨骼损害白，也无骨骼损害MMMM：支持治疗：支持治疗v高钙血症高钙血症 应补足水分，使尿量每日在应补足水分，使尿量每日在1500ml1500ml以上，强的松以上，强的松60mg60mg，每日，每日2 2次，或地塞米松次，或地塞米松10mg10mg静注，每日静注，每日2 2次v肾功能不全肾功能不全 主要应用化疗控制本病予以碱主要应用化疗控制本病予以碱性药物，使尿液碱化，别嘌呤醇性药物，使尿液碱化，别嘌呤醇100mg100mg，每日，每日3 3次，预防尿酸性肾病次，预防尿酸性肾病v骨痛骨痛 主要应用全身化疗，如不能奏效采用局主要应用全身化疗，如不能奏效采用局部放射治疗。

二膦酸盐使用部放射治疗二膦酸盐使用v感染感染 可应用广谱抗生素，选取病变部位分泌可应用广谱抗生素，选取病变部位分泌物培养后对致病菌有效的药物，因本病可致物培养后对致病菌有效的药物，因本病可致肾损害，对氨基甙类抗生素要慎用肾损害，对氨基甙类抗生素要慎用骨髓瘤常用联合治疗方案骨髓瘤常用联合治疗方案方案药物一般剂量用法说明MP美法仑(马法兰)10mg/(m2·d)口服共4天每4~6周重复一次，至少一年泼尼松2mg/(kg·d)口服共4天VAD长春新碱0.4mg/d静滴共4天每4周重复给药阿霉素10mg/d静滴共4天地塞米松40mg/d口服共4天M2卡莫司汀(卡氮芥) 20mg/m2静滴第1天21天为1疗程，疗程间歇14天，共6个疗程，泼尼松在第3或第4疗程逐渐停用环磷酰胺400mg/m2静滴第1天美法仑(马法兰)4mg/(m2·d)口服第1~7天泼尼松40mg/d口服第1~7天20mg/d口服第8~14天长春新碱2mg静注第21天（一）掌握：多发性骨髓瘤的临床表现、实验室检查、诊断二）熟悉：多发性骨髓瘤的鉴别诊断、治疗三）了解：多发性骨髓瘤的预后 （一）掌握：多发性骨髓瘤的临床表现、实验室检查、诊断。

二）熟悉：多发性骨髓瘤的鉴别诊断、治疗三）了解：多发性骨髓瘤的预后 多发性骨髓瘤推荐方案多发性骨髓瘤推荐方案 适合移植患者的主要诱导治疗方案： 硼替佐米硼替佐米/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 硼替佐米硼替佐米/多柔比星/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 硼替佐米硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类 雷利度胺雷利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 脂质体多柔比星/长春新碱/地塞米松（DVD），推荐级别由 2A变更为2B类 沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类多发性骨髓瘤推荐方案多发性骨髓瘤推荐方案 适合移植患者的主要诱导治疗方案： 硼替佐米硼替佐米/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 硼替佐米硼替佐米/多柔比星/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 硼替佐米硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类 雷利度胺雷利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 脂质体多柔比星/长春新碱/地塞米松（DVD），推荐级别由 2A变更为2B类 沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类移移 植植自体造血干细胞移植：自体造血干细胞移植：• 年龄年龄<65<65岁岁• 完全缓解率：完全缓解率：25%-50%25%-50%异基因造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植：•年龄年龄< <5050岁岁•持续缓解率：持续缓解率：33%33%•可能治愈可能治愈•标准预处理的移植相关危险高达标准预处理的移植相关危险高达33%33%•副作用：感染、副作用：感染、GVHDGVHDMMMM：预后：预后MMMM的预后不良因素：高的预后不良因素：高β2β2微球蛋白水平、高浆微球蛋白水平、高浆细胞标志指数、乳酸脱氢酶增高、细胞标志指数、乳酸脱氢酶增高、C-C-反应蛋反应蛋白增高、低白蛋白血症、高龄、高血肌酐浓白增高、低白蛋白血症、高龄、高血肌酐浓度、亚二倍体性，贫血、高钙血症、血小板度、亚二倍体性，贫血、高钙血症、血小板减少。

另外，细胞遗传和分子学特征作为判减少另外，细胞遗传和分子学特征作为判断预后的决定性因素的重要性不断得到重视断预后的决定性因素的重要性不断得到重视 v掌握：多发性骨髓瘤的临床表现、实验室掌握：多发性骨髓瘤的临床表现、实验室检查、诊断检查、诊断v熟悉：多发性骨髓瘤的鉴别诊断、治疗熟悉：多发性骨髓瘤的鉴别诊断、治疗v了解：多发性骨髓瘤的预后了解：多发性骨髓瘤的预后v多发性骨髓瘤外周血红细胞特点是（　）　　多发性骨髓瘤外周血红细胞特点是（　）　　A 细胞着色不一　细胞着色不一　　　B 靶形红细胞　靶形红细胞　　　C 缗钱状红细胞缗钱状红细胞 　　　　D 球形红细胞球形红细胞 　　　　E 裂红细胞裂红细胞v2、多发性骨髓瘤患者可出现：（、多发性骨髓瘤患者可出现：（ ））A、肾小球性蛋白尿、肾小球性蛋白尿B、肾小管性蛋白尿、肾小管性蛋白尿C、混合性蛋白尿、混合性蛋白尿D、溢出性蛋白尿、溢出性蛋白尿E、组织性蛋白尿、组织性蛋白尿v多发性骨髓瘤的髓外浸润不包括下列哪项：多发性骨髓瘤的髓外浸润不包括下列哪项：A. 绿色瘤绿色瘤 B. 淋巴结肿大淋巴结肿大 C. 神经损害神经损害 D. 浆细胞白血病浆细胞白血病 E. 口腔孤立性病变口腔孤立性病变 。