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缬沙坦联合叶酸对老年高血压肾病患者降压及降同型半胱氨酸的临床研究【摘要】 目的 探讨老年高血压肾病患者血浆同型半胱氨酸、血清叶酸及维生素 B12 的浓度，同时加用缬沙坦联合叶酸，观察其对老年高血压肾病患者降压及降低高同型半胱氨酸血症（Hhcy） ，及对肾功能的保护作用方法 选 2009 年 10 月-2011 年 5 月我院住院及门诊病人共 75 例原发性高血压伴蛋白尿或轻中度肾功能衰竭（eGFR30-60ml/min）病人随机分为2 组对照组给予缬沙坦80 mg/d、观察组缬沙坦80 mg+叶酸 0.8 mg/d，连续治疗 8 周监测血压测定给药前、 给药后第 4 周和第 8 周 3 个不同时点的血浆同型半胱氨酸 (Hcy)水平和尿白蛋白排泄率 (UAE)、 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C（Cys C） 、血清叶酸、维生素B12 的浓度，计算 eGFR结果两组治疗 2、4、6 和 8 周,收缩压(SBP)和舒张压 (DBP)均有下降趋势 ,组间、不同时点、组间和不同时点的交互作用比较差异有统计学意义(均 P0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 <0.01 讨论老年高血压的临床表现和预后与年轻人比较有其特殊性，治疗更加复杂困难。

老年高血压易合并、加重肾小球动脉硬化及狭窄，临床表现为蛋白尿，重者发生肾功能不全;同时长期的高血压可致肾动脉粥样硬化、狭窄 ,进一步加重高血压此时严格地控制血压尤为重要有时达标非常困难 ,应选择对保持肾血流量、维持肾功能有良好作用的降压药物 大规模临床试验已经证实ARB 对肾脏有一定保护作用 ,可减少蛋白尿 ,减少终末期肾病的发生 缬沙坦作为 ARB 的一种,其相应的临床试验也在不断进行中VALUE 试验[7]显示缬沙坦组血压下降水平略低于氨氯地平组,但主要终点事件 (联合心脏病发病率和死亡率)和次要终点事件 (脑卒中及心力衰竭 )两组间没有显著差别,而且缬沙坦不良反应少于氨氯地平组 Jikei Heart 研究[8,9] 结果发现亚洲人群从以缬沙坦为基础的治疗方案中获益更多提示缬沙坦为基础的治疗与传统药物相比 ,能取得相同的良好的血压控制效果,而在减少心血管事件方面优于传统药物同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物,1932 年由Du Vignevaud 首先发现大量研究表明同型半胱氨酸与许多疾病相关，高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病等的独立危险因素[10,11]。

但是，其具体的分子致病机制尚未完全明确由欧洲11 个国家共同完成的研究表明Hcy 与高血压的发病有关【10】Lim 等[12]对美国国家第三次健康和营养调查的数据进行了分析， 发现在调整心血管影响因素后，Hcy 仍然与血压呈独立正相关，血浆 Hcy 水平每升高 5μmol/L ，血压在男性和女性分别相应地升高 0.7／0.5 mmHg、1.2／0.7 mmHg高 Hcy 血症使女性和男性患高血压的危险性增加3 倍和 2 倍，因此认为高水平的Hcy 可增加高血压危险性本研究也发现两组患者的平均Hcy 水平均高于正常，与国内外研究相符维生素 B12 是蛋氨酸合成酶的辅酶，其含量降低可使Hcy 形成蛋氨酸受阻，造成高Hcy 血症【13】叶酸是体内甲基的间接供体，叶酸缺乏时，不仅导致Hcy 再次甲基化生成蛋氨酸受阻，而且还影响亚甲基四氢叶酸还原酶的活性，进一步影响甲基四氢叶酸的生成，使Hcy 水平明显升高故叶酸代谢状况亦是影响Hcy 水平的主要因素【14】有研究报道外源性给予叶酸可降低血浆中的Hcy 水平【15】，从而发挥靶器官保护作用叶酸费用相当低廉，而且无毒副作用本研究显示两组患者均存在Hcy 水平增高、叶酸水平降低、维生素B12 水平降低。

治疗 8 周后,观察组血浆 Hcy、血清叶酸、维生素B12 改善较对照组差异明显 (P<0.01)，提示缬沙坦联合叶酸片同时改善血压和Hcy 状况，可更全面控制患者的危险因素这可能与叶酸如下机制有关：降低Hcy 水平，减轻因血浆同型半胱氨酸升高，而导致的损伤内皮细胞、促进血栓形成、增强LDL 致动脉硬化作用、促进血管平滑肌增生、增加氧化应激和氧自由基等作用【16】；除通过降低 Hcy 水平途径外，叶酸对血管内皮的直接保护作用可能也是改善心血管功能的途径之一【17-20】；维持血栓素 A2／前列腺素 I2动态平衡，这种动态平衡在体内是维持正常血管张力和血流畅通的重要因素，叶酸的这种作用是独立于其降低Hey 水平途径外的近年来， ACEI 等抗高血压药物与叶酸复合剂的研发和应用已经受到国内外学者的关注[21,22] 而在肾功能不全的病人中ARB 较 ACEI副作用少，缬沙坦是AngⅡ受体阻滞剂（ ARB）,它的肾脏保护作用主要是在 AngⅡ1 型受体的水平上阻滞AngⅡ其降低蛋白尿的作用与降低肾小球毛细血管压,抑制细胞过渡增殖、迁移,减轻炎性趋化因子聚集 ,改善肾小球膜渗透选择性有关[23]。

因此 ,AngⅡ受体拮抗剂不仅有降压作用 ,而且具有独立于降压效应之外的肾脏保护作用故本试验的研究目的是缬沙坦联合叶酸与单用缬沙坦对原发性高血压伴轻中度肾功能衰竭治疗有效性比较本研究显示缬沙坦联合叶酸治疗老年高血压合并早中期肾损害患者，两组治疗前后血压均较治疗前明显下降 (P<0.01 或<0.05),但观察组较对照组血压达标时间提前提示联合治疗降压效果更好同时，本研究中观察组患者,治疗 8 周后UAE、Cys C、eGFR改善较对照组差异明显 (P<0.01)提示缬沙坦联合叶酸较单一应用缬沙坦更能延缓或阻止高血压患者的肾损害综上所述 ,缬沙坦联合叶酸治疗老年高血压合并早中期肾损害患者,对于有效降压、延缓甚至阻止肾功能损伤和恶化意义重大参考文献[1] Graham IM ，Daly LE, RefsumHM,et a1 ．Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.[J]The European Concerted Action Project.JAMA, 1997,277：1775-1781．[2] Guttormsen AB．Ueland PM．Svaratad E ．et a1．Kinetic basis of hyperhomoeysteinemia in patients with chronic renal failure.Kidney Int．1997,52：495-502 [3] van Guldener C， Janssen MJ ， Stehouwer CD ， et al .The effect of renal transplantation on hyperhomocysteinemia in dialysis patients，and the estimation of renal homocysteine excretion in patients with normal renal function. Neth J Med，1998,52:58-64 [4] Manns BJ． Burgess ED． Hyndman ME,et al.Hyperhomocyst(e)inemia and the prevalence of atherosclerotic vascular disease in patients with end-stage renal disease．Am J Kidney Dis．1999．34：669-677 [5] Oishi K ， Ngake Y． Yamasaki H， et a1． The significanee of atherogenic indices in patients on hemodialysis .Am J Nephrol.2000 ，20：107-115．[6] 全国 eGFR 课题协作组 ,MDRD 方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估 . 中华肾脏病杂志 , 2006，22(10) :589~595. [7] Julius S, Kjeldsen SE, Weber M,et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial[ J]. Lancet. 2004 ;363(9426):2022-31. [8]Staessen JA, Richart T. Sum and substance in the Jikei Heart Study[J]. Lancet, 2007, 369: 1407-1408. [9] Mochizuki S, Dahl?f B, Shimizu M, et al.Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. [J]. Lancet, 2007, 369: 1431-1439. [10]全国高同型半胱氨酸血症与疾病学术研讨会纪要.中华医学杂志，1999,79:406-409 [11]Clarke R． Commentary： an updated review of the published studies of homocysteine and cardiovascular disease．Int J Epidemiol，2002：31(1)：70-71 [12]Ozkan Y,Ozkan E,Simsek B．Plasma total homocysteine and cysteine levels as cardiovascular risk factor in coronary heart disease[J] ．Int J Cardiol,2002,82(4)：267-277．[13] Ueland PM，Refsum H，Stabler SP ，et a1．Total homocysteine in plasma or serum ： methods and clinical applications[J]． Clin Chem， 1993；39(9)：1764-79．[14] Selhub J，Jacques PF ，Wilson PW，et a1．Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population[J]．JAMA ，1993；270(22)：2693-8．[15] Semub J,Jaulues PF,Bostom AG ,et al．Relationship between plasma homocysteine,vitamin status and extracranial carotid-artery stenoses in the Framingham study population ．J Nutr．1996,126：1258-1265．[16] 严江涛，汪道文．同型半胱氨酸与血管内皮功能失调的关系及其分子机制的研究进展 [J] ． 临床心血管病杂志， 2004， 20(4) ： 254-255．[17] Cai H，Harrison DG．Endothelial dysfunc。