Q3C(M) 残留溶剂(修订)NMP和THF的日允许接触剂量(PDE).docx

本文格式为Word版，下载可任意编辑Q3C(M) 残留溶剂(修订)NMP和THF的日允许接触剂量(PDE) 杂质：残留溶剂（修订） N－甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量（PDE） ICH协议指南 本指导原那么于2022年9月12日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推举给三方管理当局采用 在1997年12月，ICH Q3C指南进入第5阶段专家工作组的成员达成一致观法：假设有稳当的和更切当的毒理资料作为参考，可以对相关品种的PDE作修改1999年形成了一个修订协议并组成一个专家修定工作组该协议提出对各种溶剂的PCE举行再审议并允许对指南的相关条例举行调整，包括对各种溶剂的PDE数据举行调整此外，协议还允许在有足够的毒性资料的前提下，可增加新的溶剂及其PDE数据 去年下半年EWG收到有关N－甲基吡咯烷酮（NMP）新的毒性资料此内容已由NMP产业集团上报给FDA这是一个由E.I.DUPONT DE Nemours和Co举行的为期二年的大鼠长期喂食测验（未公开发表）有关资料已呈送给EWA的成员们举行分析在当时看来，这些测验结果足以向指导委员会提出更改NMP毒性类别的建议。

在2022年2月28日至3月2日的ICH会议上，向指导委员会汇报了EWG分析的结论和达成的一致观法，即报NMP从第2类溶剂（PDE为48.4mg/天）改为第3类溶剂（PDE为207mg/天）但不久，EWG的成员又供给了能够得出更低PDE的进一步的资料和评价以下的章节包含如何计算新的PDE的合理的和更灵敏的方法 动物毒性 以下论文是用于计算NMP的PDE： “大鼠出世前接触NMP对其出世后成长和发育的影响”Hass U. 等，《神经毒理》致畸1994，16（3）241～249 取怀孕Wistar大鼠，在孕期的7～20天的周期内通过吸入给药的方法赋予NMP150ppm×6小时/每日，孕期满后允许孕鼠产仔，结果未检测到对母鼠的毒性，幼仔的尺寸大小也未受给药的影响，同时未查看到机体奇怪出世后5周内，幼仔的体重下降（有显著意义）幼仔断乳前的生长发育受到影响，表现为解决疑难问题的高级认知才能的受损中枢神经系统的根基功能正常，学习简朴任务的才能未受影响未确定本品的最高不显效剂量（NPEL） 150ppm=150×99.13/24.45=608.16mg/m3＝0.608mg/L 对于持续给药剂量＝0.608×6/24＝0.152mg/L 每日剂量＝0.152×290/0.33＝133.58mg/kg PDE＝133.58×50/（5×10×1×5×5）＝5.3mg/day 限值＝5.3×1000/10＝530ppm 结论 选择上述研究资料的理由在于察觉了NMP在怀孕期对神经系统功能发育的影响。

这是一种潜在的严重毒性回响目前尚未知这种影响是永久的还是可逆的，同时也不能确定这种发育的延迟是否是由于幼仔体重偏低所致EWG已抉择在对NMP的说明和安好性考虑时加以重视 基于上述处境，EWG成员建议将NMP（N－甲基吡咯烷酮）留存在ICH杂质：残留溶 剂指导原那么项下表2的第2类溶剂，并明确新的PDE和限度第2 类溶剂包括那些有明显神经毒性、致癌性和致畸性的溶剂，它们的使用量应限制在表中所列的PDE范围内 杂质：残留溶剂（修订） 四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE） ICH协议指南 本指导原那么于2022年9月12日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推举给三方管理当局采用 在1997年12月，ICH Q3C指南进入第5阶段专家工作组的成员达成一致观法：假设有稳当的和更切当的毒理资料作为参考，可以对相关品种的PDE作修改1999年形成了一个修订协议并组成一个专家修定工作组该协议提出对各种溶剂的PCE举行再审议并允许对指南的相关条例举行调整，包括对各种溶剂的PDE数据举行调整此外，协议还允许在有足够的毒性资料的前提下，可增加新的溶剂及其PDE数据。

去年晚期和今年早期，EWG检查了溶剂四氢呋喃的毒性数据数据发表在US国家毒理学工程（NTP）上，有通过吸入途径利用啮齿类动物举行的几个致突变试验和2个致癌试验所得数据组成数据已经分发给EWG的成员以供分析 动物毒性 遗传毒理研究利用中国仓鼠卵巢细胞‘小鼠骨髓细胞、小鼠外周血细胞等举行分别在参与和不参与诱导的S9肝药酶作为外源性代谢激活物的处境下举行体外试验除了雄性小鼠红细胞稍有增加外，遗传毒理研究中未见其它的阳性回响 分别给50只雌性和50只雄性大鼠吸入0、200、600、1800ppm浓度的四氢呋喃105周，每周5天，每天6小时同法处理50只雌性和50只雄性小鼠在试验条件下，对于雄性大鼠由于肾瘤或/和肾癌发生率的增加，THF表现出确定的致癌活性，对于雌性小鼠，由于肝细胞癌发生率增加，THF有明显的致癌活性而对于雄性大鼠和雄性小鼠，未察觉THF有致癌迹象 利用THF对最敏感种属的最低暴露量，使用雄性大鼠200ppm浓度来计算PDE 200ppm=200×72.10/24.45=589.8mg/m3＝0.59mg/L 对于持续给药剂量＝0.59×6×5/(24×7)＝0.105mg/L 每日剂量＝0.105×290/0.425＝71.65mg/kg PDE＝71.65×50/（5×10×1×10×1）＝7.165mg/day=7.2mg/day 限值＝7.2×1000/10＝720ppm 结论 THF以前的PDE大于50mg/天（121mg/天），放在3类。

基于慢性毒性/致癌性数据重新计算的PDE为7.2mg/天，故建议将THF放在“ICH杂质：残留溶剂指南”中表2的2类对于THF，这是个适当的类别，由于该类别中包括那些非基因毒性致癌物的溶剂，试验证明THF对于啮齿类动物是一个非基因毒性致癌物 — 5 —。