医学专题：儿童免疫缺陷病(苏州).ppt

儿童原发性免疫缺陷病儿童原发性免疫缺陷病儿科1 徐玉敏徐玉敏 2016.1.7 2016.1.7提纲提纲•概述•分类•症状•体征•实验室检查•治疗•几种常见免疫缺陷病•预警症状概述概述•一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病•遗传因素–基因突变 (mutation)–缺失（deletion）•累及天然性或获得性免疫应答ATAGGCT ATCGGCTATAGGCT AT GGCT分类分类2009年6月 免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会将该类疾病分为8类• T细胞和B细胞联合免疫缺陷• 抗体为主的缺陷• 其他已明确的免疫缺陷综合征• 免疫失调性疾病• 吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷• 天然免疫缺陷• 自身炎症性疾病• 补体缺陷 Notarangelo LD, et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1161-78.50%18%2%抗体补体吞噬细胞、中性粒细胞细胞免疫10%联合免疫缺陷20%症状症状•反复感染–感染起病发生的年龄40％于1岁以内，1～5岁占40％，6～16岁占15％，仅5％发病于成人–成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病 –T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久 –以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6～12个月才发生感染免疫球蛋白发育–感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性肠炎。

皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿也可为全身性感染，症状不典型，白细胞不高，不发热，肺啰音不多，胸片肺部阴影不明显 –抗体缺陷易发生化脓性感染T细胞缺陷易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，也易于发生真菌和原虫感染–补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染–中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌–发生感染的病原体的毒力可能并不很强，为弱毒菌株：表皮葡萄球菌、大肠杆菌、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等–常呈机会感染 –感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳 •易患肿瘤和自身免疫性疾病–尤其是淋巴系统肿瘤–发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上–淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见（50％），淋巴细胞白血病（12.6％）、T细胞淋巴瘤和霍奇金病（8.6％），腺癌（9.2％）和其他肿瘤（19.2％）–以发生体液和联合免疫缺陷时多见 •易患自身免疫性疾病–溶血性贫血–血小板减少性紫癜–系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎–免疫复合物性肾炎–I型糖尿病–免疫性甲状腺功能低下–关节炎 •多数有明显家族史体征体征•发育差、营养不良、智力低下•慢性病容•贫血貌•体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良、扁桃体发育不良或缺陷，全身浅表淋巴结难触及•肝、脾肿大常见•可见特殊面容•皮肤瘢痕、湿疹、紫癜、黄疸、面部蝶形红斑、毛细血管扩张•心脏杂音、腭裂•各器官感染体征、发育迟缓•瘫痪、震颤、共济失调和肌张力低下等•体检无异常不能排除免疫缺陷•寻找:–一般外表、体重和总的健康状况–毛发与结缔组织–畸形–牙龈炎、龋齿和窦炎–扁桃体组织、淋巴结肿大和脾肿大 –关节炎、共济失调和神经缺陷疾病特异的皮肤表现•湿疹和瘀斑湿疹和瘀斑 – 湿疹血小板减少伴免疫缺陷Wiskott-Aldrich Syndrome•共济失调共济失调 – 共济失调毛细血管扩张综合征Ataxia-Telangiectasia•眼皮肤白化病眼皮肤白化病 – Chediak-Higashi•皮肌炎样皮疹皮肌炎样皮疹 – X连锁无丙种球蛋白血症•慢性皮炎慢性皮炎 – 高IgE•全身性软疣、广泛的疣和念珠菌病全身性软疣、广泛的疣和念珠菌病 – T-细胞缺陷•血常规–白细胞总数、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数（按年龄的数值）–婴儿 ≤3,000, 儿童与成人< 1500 /mm3–中性粒细胞持续增高见于白细胞黏附分子缺陷–溶血性贫血、血小板减少症和白细胞减少见于某些B细胞缺陷实验室检查实验室检查•血清免疫球蛋白定量–IgG、IgA和IgM 是评价体液免疫的第一步–快速判断 – 总蛋白减去白蛋白≧2 提示抗体充足–筛选阶段不需要申请检查IgG 亚类 –仅当严重特应性或慢性皮炎时，才申请查 IgE不要误判降低不要误判降低 -不同年龄儿童血清免疫球蛋白含量正常值不同•抗体的定性评价–同种血细胞凝集素–对ABO血型决定素 的抗体–破伤风、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗体•假如滴度低，予强化，4周后重复滴度测定•2岁以下的儿童无法测多糖抗原的抗体•T-细胞免疫–迟发型超敏皮肤试验•皮内注射抗原：酵母、破伤风 和毛癣菌 •应在48-72 小时出现红和硬结 > 5mm•严重疾病，或糖皮质激素能引起反应降低–有丝分裂原试验•刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反应•吞噬细胞功能–流式细胞术测黏附抗原 (CD11/CD18) – 检查黏附缺陷–化学发光 – 吞噬细胞杀伤力•补体功能–CH50 – 测试经典补体通路的功能完整性–AH50 – 测试可变通路的功能完整性–异常的CH50的最常见原因是处理标本不适当治疗治疗•免疫球蛋白替代•免疫重建•酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物肌肉注射治疗，或输红细胞•基因疗法静脉用免疫球蛋白•可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高IgM综合征等•每月1次，每次200～600mg/kg，持续终身•治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度•特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治相应特定的病原体感染免疫重建•骨髓移植–同种异体同型合子骨髓移植 供体的骨髓取自同胞兄弟–同种异体半合子骨髓移植 常为家庭成员父母或兄弟–无关供体配型骨髓•干细胞移植：脐血、外周血•胸腺组织移植•胎肝移植治疗问题•及时识别感染和积极治疗•进行培养，根据经验治疗可能的病原菌•对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑）•T细胞缺陷的病人–不能用活疫苗–不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应–只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品–经常监测生长和体重的增长•选择性IgA缺乏症患儿–应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白–因血制品中的IgA可诱导患儿产生抗IgA抗体（属IgG2类）–生前母子-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗IgA抗体–再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克–如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 •Bruton’s (X-连锁)无丙种球蛋白血症•常染色体隐性高IgM综合征•B 细胞受体缺陷•常见变异型免疫缺陷•选择性IgA缺陷•IgG 亚类缺陷X-连锁无丙种球蛋白血症•IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如•外周血B细胞极少或缺如•淋巴器官生发中心缺如•T细胞数量和功能正常•Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变•Btk基因分析可确诊本病X-连锁无丙种球蛋白血症•临床表现轻重不一•凡男孩低Ig血症者，均应进行Btk基因筛查•多数患儿在生后6～12月时发生反复化脓性感染•以呼吸道为主，也有全身性感染•有1/3病儿找不到阳性家族史普通变异型免疫缺陷病 •全丙种球蛋白过少血症•常伴有淋巴结肿大和脾肿大，与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别•T 和 B 细胞亚群无明显异常•慢性/反复呼吸道感染和腹泻，特别是贾第鞭毛虫感染•易患自身免疫病和淋巴系恶性肿瘤•2/3 的病人与HLA III区域连锁选择性IgG亚类和选择性IgA 缺陷•慢性/反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎•呼吸道和胃肠道过敏•自身免疫病•有可能自行缓解严重联合免疫缺陷综合征严重联合免疫缺陷综合征Severe Combined Immunodeficiency Syndromes (SCID)•X-连锁 SCID (c 缺陷)•Jak3 激酶缺陷•腺苷酸脱氨酶缺陷•嘌呤核苷磷酸化酶缺陷•Bare淋巴细胞综合征•RAG1 和 RAG2 缺陷严重联合免疫缺陷综合征的共同特征严重联合免疫缺陷综合征的共同特征•生长落后•新生儿期起病的感染•机会感染•慢性或复发性鹅口疮•慢性皮疹•慢性或反复腹泻•不能扪及淋巴结，无扁桃体，胸部X线检查胸腺不发育严重联合免疫缺陷综合征的严重联合免疫缺陷综合征的共同实验室特征共同实验室特征•低γ球蛋白血症•对预防接种缺乏抗体反应•缺乏有丝分裂原反应•T 细胞缺乏或减低•经常有B 细胞的缺乏或减低严重联合免疫缺陷综合征的治疗•骨髓移植，最好来自组织相容的兄弟姐妹骨髓移植，最好来自组织相容的兄弟姐妹•基因疗法基因疗法X-连锁严重联合免疫缺陷病•严重联合免疫缺陷病的最常见类型 (40%)•T 细胞和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常•IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体γ链（ γ c）基因突变所致•生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡严重联合免疫缺陷病水痘水痘其他已明确的免疫缺陷综合征 - 胸腺发育不全胸腺发育不全（（DiGeorge综合征）综合征） •新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐•甲状旁腺素低下•胸部X线检查胸腺不发育或发育少•可有大血管（如右主动脉弓）异常、先天性心脏病（房、室间隔缺损）、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下•血清IgG、IgA、IgM可正常或减少。

T淋巴细胞减少或正常，血B细胞数量正常•皮肤迟发型超敏反应低下•人中短•眼距宽•下颌骨发育不良•耳位低胸腺发育不全（DiGeorge综合征） 其他已明确的免疫缺陷综合征 -DiGeorge 综合征综合征: : 心脏异常心脏异常•主主动脉弓中断脉弓中断 27%•主主动脉干脉干 25%•法洛氏四法洛氏四联症症 22%其他已明确的免疫缺陷综合征 - 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征Wiskott Aldrich Syndrome 其他已明确的免疫缺陷综合征 - 共济失调毛共济失调毛细血管扩张综合征细血管扩张综合征•进行性小脑共济失调和毛细血管扩张•血清甲胎蛋白增高•早期免疫缺陷不明显，后期约70％病例免疫功能异常•反复呼吸道感染•血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降•细胞数量和功能均下降•DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤共济失调毛细血管扩张综合征吞噬细胞缺陷•慢性肉芽肿病(CGD)•白细胞黏附分子缺陷(LAD I)•Chediak-Higashi 综合征•IL-12/IFN 通路缺陷•慢性或周期性中性粒细胞减少症吞噬细胞缺陷 - 慢性肉芽肿病•构成NADPH氧化酶的4种蛋白之一的基因突变，导致吞噬细胞不能产生过氧化氢（H2O2）•过氧化氢酶阳性菌属，特别是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶属等的深部组织（淋巴结、肝、肺和胃肠道）感染，反复发生，感染局部形成慢性肉芽肿•诊断：四唑氮兰 (NBT) 试验或 流式细胞术慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病肺炎肺炎钙化淋巴结钙化淋巴结慢性肉芽肿病治疗•用抗生素，以双氯西林(双氯青霉素)、三代头孢和利福平较有效，用复方新诺明、伊曲康唑和γ干扰素预防•人类白细胞抗原相配的同胞兄弟姊妹的骨髓移植•基因疗法慢性肉芽肿病病人皮肤感染粘质沙雷氏菌吞噬细胞缺陷 -白细胞黏附分子缺陷 I•由于缺乏白细胞上的β2整合素亚单位，也称 CD18，导致严重组织感染•因脉管系统内吞噬细胞的截留而不能形成脓液•假如没有骨髓移植，10岁内死亡白细胞黏附分子缺陷 I病人的脐炎白细胞黏附分子缺陷 I病人的脐炎吞噬细胞缺陷 -白细胞异常色素减退综合征 Chediak-Higashi Syndrome•多种细胞中异常的大颗粒导致–低色素/部分白化病–严重免疫缺陷–神经异常–轻度出血倾向•缺陷基因：位于 1q42-43 的CHS1基因, 其蛋白产品涉及颗粒转运均匀分布的较大的黑色素颗粒吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 - -白细胞异常色素减退综白细胞异常色素减退综合征合征 Chediak-Higashi Syndrome•罕见的常染色体隐 性遗传病•父母常为近亲结婚•男性多发，男女之比约为 3.7:1•致病 基因为溶酶体运输调节因子基因•异常的蛋 白质使囊泡转运调节异常，细胞内生成粗大溶酶体，异常 溶酶体不能被转运到正常作用位点•虹膜、脉络膜、睫状体上皮色素减低显著，视网膜上 皮几乎没有色素沉着。

这种眼底的色素缺失导致患者出现 畏光、眼球震颤、进行性视野缩小、视力低下等表现个 别患者还会有双侧上睑下垂、外展神经麻痹、角膜混浊、 瞳孔不等大、晶状体囊下呈点状混浊等表现•患者的皮肤在出生时或出生后不久可表现色素缺 乏，呈乳白色，有的描述为石板样白斑，可有广泛性皮 疹有些患者皮肤白化程度轻微，与其亲属对比才能判 断其皮肤色浅•另一特点为受光照射的暴露部位皮肤呈黑 褐色或灰色斑条状，境界清楚，以面、颈和手背部较为明 显毛发干燥，颜色由白色到棕黑色不等，国内多报道为 浅灰色大部分患者头发有银白色光泽，强光下和彻底清 洗后更明显•免疫系统缺陷 患者白细胞趋化活性下降（约是正常活性的40%）、细 胞免疫缺陷、NK细胞和T细胞功能异常，导致机体防御 能力下降•患者从婴儿或儿童期开始，长期反复感染，主 要累及皮肤和呼吸系统典型表现有眼周围蜂窝织炎、中 耳炎、肺炎、脓皮病和鼻窦感染等金黄色葡萄球菌和Ｂ族溶血性链球菌是主要的致病菌，抗生素治疗效果差•加速期及终末期（淋巴瘤样期）表现，大约85%的患者会进入此期临床特征有发热、贫 血、粒细胞减少、肝脾大、淋巴结病和黄疸•实验室检查 肝功能异常、细胞免疫降低以及各类白细胞减少症等•血液系统障碍 表现为出血倾向、贫血及各类血细 胞减少症，导致CHS患者有严重胃肠道出血、全血细胞减 少（尤以粒细胞和血小板减少为主）、溶血性贫血及低丙种 球蛋白血症等。

出血倾向是由于血小板功能方面的障碍， 使胶原聚集反应障碍，而不是血小板数量减少或其他原因 所致•本病目前尚无特殊治疗方法， 抗生素不能有效地控制感染，提高免疫力、加强支持疗法 和预防感染有利于患儿长期存活其预后取决于早期诊断 和预防感染早期异基因造血干细胞移植可有效地改善免 疫缺陷及血液系统缺陷，延缓加速期的出现，但不能抑制 神经系统病变发展•其临床过程中可发展成为噬血细胞综合征–发热–肝脾肿大–全血细胞减少–暴发性经过者病情急剧恶化其他已明确的免疫缺陷综合征其他已明确的免疫缺陷综合征 – 高高IgE综合征综合征补体缺陷补体缺陷•补体由9个活性成分（C1～C9）和5个调节蛋白（C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和I因子）组成•C1由3个亚单位组成：Clq、Clr和C1sD、I、H和B因子参与补体旁路系统，上述成分均可发生缺陷•除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素为X-连锁遗传外，其他补体成分缺陷均为常染色体隐性遗传•奈瑟菌感染、系统性红斑狼疮样综合征和其他化脓性感染是补体系统缺陷的共同临床表现•C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿•C1q、C1和C4缺陷表现为系统性红斑狼疮样综合征、类风湿病和感染•C2缺陷则表现为系统性红斑狼疮样综合征、血管炎、多发性肌炎和化脓性感染•C3、因子I和因子H 缺陷表现为反复化脓感染•因子D、备解素缺陷的特点为奈瑟菌感染•C5、C6、C7、C8α、C8β、C9缺陷表现为奈瑟菌感染和系统性红斑狼疮样综合征l一年中有8次或8次以上的新的中耳炎l一年中有2次或2次以上的严重鼻窦炎 l两个月或两个月以上用抗生素无效 l一年内有2次或2次以上的肺炎l婴儿体重不增或生长不正常l反复发生的皮肤或脏器的深部脓肿l一岁以后出现的鹅口疮或皮肤真菌感染 l需要静脉应用抗生素才能清除的感染 l两次或两次以上的深部感染，如脑膜炎、骨髓炎、蜂窝织炎或脓毒血症l原发性免疫缺陷病家族史原发性免疫缺陷病预警症状原发性免疫缺陷病预警症状谢谢！谢谢！。