糖尿病,病因@社区卫生教育.doc

一)1 型糖尿病 绝大多数为自身免疫性 1 型糖尿病，其病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为与遗传因素、环境因素及自身免疫因素有关 1．遗传因素：遗传在 1 型糖尿病的发病中有一定作用对1 型糖尿病同卵双胎长期追踪，发生糖尿病的双生一致率可达 50％然而，从父母到子女的垂直传递率却很低，如双亲中一人患 1 型糖尿病，其子女患病的风险率仅为2％～5％ 遗传学研究显示 1 型糖尿病是多基因、多因素共同相互作用的结果迄今已发现与发病有关的基因位点至少有 17 个，分布在不同的染色体上，目前认为人 组织相容性抗原(HLA)基因(即 1 型糖尿病 1 基因，定位于染色体 6p21)是主效基因，其余皆为次效基因90％～95％的 1 型糖尿病人携带 HLA- DR3、-DR4 或-DR3/-DR4 抗原，但 HLA-DR3、-DR4 抗原携带人群只有 0．5％发生 1 型糖尿病，提示 HLA-DR3、-DR4 是 1 型糖 尿病发生的背景条件HLA-DQ 位点为 1 型糖尿病易感性的主要决定因子HLA-DQB 链 57 位是天冬氨酸，为 1 型糖尿病的抵抗基因，若不是天冬氨酸， 而是缬氨酸、丙氨酸或丝氨酸等，则是其易感基因；HLA-DQA链 52 位是精氨酸，则对 1 型糖尿病易感。

当细胞表面表达为 HLA-DQA52 精氨酸及 -DQB57 非天冬氨酸，即DQA52Arg＋纯合子及 DQB57Asp-纯合子时，患病的相对风险最高此外，近年来还发现 HLA 其他某些位点的基因如 TNFβ 基因和热休克蛋白 70(heatshockprotein70，hsp70)基因或某些非 HLA 基因多态性也与 1 型糖尿病易感性有关2．环境因素 与 1 型糖尿病发病有关的环境因素主要有病毒感染、化学物质及饮食因素等，以病毒感染最重要 (1)病毒感染：已发现腮腺炎病毒、柯萨奇 B4 病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、脑心肌炎病毒及肝炎病毒等与 1 型糖尿病发病有关其机制为：①病毒直 接破坏胰岛 B 细胞；②病毒损伤胰岛 B 细胞后激发自身免疫反应，进一步损伤 B细胞；③病毒作用于免疫系统诱发自身免疫反应在这些机制中可能有遗传因素参 与，使胰岛 B 细胞或免疫系统易受病毒侵袭或使免疫系统对病毒感染产生异常免疫应答反应病毒感染诱发自身免疫反应的机制尚不十分清楚，可能与病毒抗原和宿 主抗原决定簇结构之间存在相同序列有关 (2)化学因素：对胰岛 B 细胞有毒性作用的化学物质或药物(如 Vacor、四氧嘧啶、链佐星、喷他脒等)侵入胰岛 B 细胞，导致 B 细胞破坏，如 B 细 胞表面是 1 型糖尿病的 HLA-DQ易感基因，B 细胞就可成为抗原呈递细胞，诱发自身免疫反应，导致选择性的胰岛 B 细胞损伤和糖尿病。

(3)饮食因素：据报道牛奶喂养的婴儿以后发生 1 型糖尿病的风险性高，有人认为与牛奶与胰岛 B 细胞表面某些抗原相似有关 “分子模拟机制”认为，当抗原决定簇相似而又不完全相同时，能诱发交叉免疫反应，破坏免疫耐受性，激发自身免疫反应，甚至产生自身免 疫性疾病牛奶蛋白只对有 HLADQ/DR 易感基因的个体敏感，引发自身免疫反应使胰岛 B 细胞受损害而引发 1 型糖尿病 3．自身免疫因素：约 90％新发病的病人循环血中有多种胰岛 B 细胞自身抗体，目前发现至少有 10 种，其中重要的有胰岛细胞自身抗体 (ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)及酪氨酸磷酸酶自身抗体等这些抗体均为胰岛 B 细胞自身免疫和损伤的标志， 在糖尿病发病前，血清中已存在某些抗体，这对 1 型糖尿病的预测有一定意义ICA 是胰岛内四种细胞所共有的一种胞浆成分的抗体；GADA 和 IAA 相对比较 独立，但后者与外源性胰岛素引起的抗体不能区别现在趋势可用 GADA 和 IA2 来筛查 细胞免疫在 1 型糖尿病发病中的作用比体液免疫更为重要新发病的 1 型糖尿病病人在部分胰岛炎症浸润细胞及 B 细胞表面可观察到 HLA-DR 抗原的异 常表达和(或)IL-2 受体及胰岛内分泌细胞表面 HLA-1 类抗原的过度表达；病人外周血中 CD4+/CD8+比例增高，IL-1、TNRα、INFr 增 加。

IL-1 是一种选择性胰岛 B 细胞毒素，高浓度和长时期作用可导致 B 细胞破坏和胰岛素分泌减少，该作用受到 TNRα的加强，IFNr 起协同破坏作用 胰岛 B 细胞的破坏可分为两期：①启动期：环境因素在 IL-1、TNFα 和 IFNα 等细胞因子介导下启动胰岛 B 细胞的损伤②持续(扩展)期：若胰 岛 B 细胞表面是 1 型糖尿病的抵抗基因，B 细胞就不易成为抗原呈递细胞，若为易感基因，则 B 细胞就可能成为抗原呈递细胞，能将 B 细胞损伤后释放的抗原直接或 经巨噬细胞摄取和处理后交给并激活 T 淋巴细胞活化的 T 细胞大量增殖，分化成能杀伤 B 细胞的细胞毒性细胞并释放多种细胞因子，IL-2 刺激 B 淋巴细胞产生 针对抗原的特异性抗体，IFNr 激活自然杀伤细胞在这一细胞介导的免疫应答进程中，胰岛 B 细胞的自身组织作为自身抗原，导致选择性的 B 细胞损伤，并形成 恶性循环，当 80％～90％B 细胞被破坏时，发生临床糖尿病 目前认为 1 型糖尿病是一种由淋巴细胞介导的、以免疫性胰岛炎和选择性胰岛 B 细胞损伤为特征的自身免疫性疾病，特异性抗原-组织相容性抗原-T 淋巴 细胞受体三者构成三元复合体共同参与免疫反应、启动特异性识别、激活 T 淋巴细胞，再启动胰岛 B 细胞破坏。

一些研究提示氧化应激在 1 型糖尿病的发病中起重要的作用B 细胞氧化应激时，氧自由基可抑制胰岛素分泌，阻碍能量产生；破坏 DNA 链并使其断裂，修复 DNA 断裂的聚合酶及菸酰胺耗竭，进一步破坏胰岛 B 细胞 (二)2 型糖尿病 1．遗传因素：遗传因素在 2 型糖尿病的病因中较 1 型糖尿病更为重要同卵双胎患 2 型糖尿病一致率为 90％，双亲中一人患 2 型糖尿病，其子女患病风险率为 5％～10％，父母皆患病者的子女中 5％有糖尿病，12％有 IGT 大多数 2 型糖尿病为多个基因及环境因素共同参与并相互作用的多基因多环境因素复杂病，有以下特点：①参与发病的 基因在 1 个以上；②各参与基因的作用程度不同，起主要作用者为主效基因，作用较小者为次要基因，即各个基因对糖代谢的影响程度不同，而且各基因间可呈正性或负性交互作用；③不同患者致病易感基因的种类不同，非糖尿病者也可有 致病易感基因，但负荷量较少；④各个致病易感基因作用于不同的糖代谢环节这些特点赋予 2 型糖尿病的异质性，给病因研究带来很大阻碍 胰岛素抵抗和胰岛 B 细胞功能缺陷(胰岛素分泌不足)是 2 型糖尿病的基本特征，研究导致这两方面缺陷候选基因的结构与功能异常，是探讨 2 型糖尿病遗传因素的重要途径。

有关致病的候选基因不少，但迄今尚未发现主导的致病基因 (1)胰岛素抵抗：致胰岛素抵抗的主要因素有：①胰岛素受体底物-1(IRS-1)和 IRS-2：胰岛素与其受体结合后信号向细胞内传导，首先使 IRS 的酪氨酸残基磷酸化而被激活，活化的 IRS 再与含有 SH2 结构域的效应蛋白结合形成多亚 基信号转导复合物，使信号逐级放大和向多个方向传递信息，使胰岛素发挥代谢调节作用IRS-1 和 IRS-2 在胰岛素信号转导中的表型为联合基因剂量效应，需有 IRS-1 和 IRS-2 双等位基因突变方可胰岛素信号在细胞内转 导受阻而引起胰岛素抵抗IRS-1 基因至少有 4 种突变与 2 型糖尿病关联，分别是 Ala513Pro、Gly819Arg、Gly972Arg 和 Arg1221Cys；IRS-2 以 Gly1057Asp 最常见；②葡萄糖转运蛋白(GLUT)：GLUT4 存在 于肌肉和脂肪细胞，在胰岛素作用下 IRS-1 磷酸化，从而活化磷脂酰肌醇 3 激酶(phosphatidylinositol3kinase，PI3K)， 使 GLUT4 转位到细胞浆膜，加速葡萄糖的易化转运过程，使肌肉对葡萄糖的摄取增加。

GLUT4 基因变异可 使 GLUT4 表达量和转位受阻，导致受体后胰岛素抵抗；③胰岛素受体：胰岛素与其受体 α 亚单位结合后，激活酪氨酸激酶，刺激 β 亚单位酪氨酸残基磷酸化，从 而传递胰岛素的多种生物效应编码 α 和 β 亚单位的基因都位于染色体 19q，现已发现 50多个突变位点，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗，导致许多伴 糖尿病的遗传综合征；④解偶联蛋白(UCP)：UCP 又称产热素，是一种质子转运蛋白， 存在于线粒体膜中，主要在棕色脂肪、骨骼肌等代谢活性组织表达UCP激活时，线粒体膜内外侧的质子电化梯度减弱或消失，呼吸链与 ATP 产生过程解偶联， 氧化磷酸化过程中产生的化学能不能用于 ATP 的生成，而以热能释放，同时导致体脂消耗UCP 基因突变或多态性变异使其表达不足或/和功能障碍，导致外周 组织脂肪酸和葡萄糖代谢能力降低而致胰岛素抵抗 (2)胰岛 B 细胞功能缺陷：与胰岛 B 细胞功能缺陷有关的因素有：①葡萄糖激酶(GCK)，其基因位于 7p，在人的胰岛 B 细胞和肝细胞中表达，是葡萄糖感受器的重要组成部分，在 B 细胞调节胰岛素的分泌和血糖浓度的关系GCK 基因变异通过损伤 B 细胞对葡萄糖的“感受”功能而 致胰岛素分泌不足；②葡萄糖转运蛋白：GLUT2 数量减少或活性降低，可降低肝葡萄糖摄取和肝糖输出增加(肝胰岛素抵抗)，同时降低 B 细胞胰岛素的分泌；③线粒体缺陷；④胰岛素原加工障碍：胰岛素原在胰岛 B 细胞 β 颗粒内，在激素原转化酶 2 和 3 以及羧肽酶 H 作用下，脱去与胰岛素连接处C 肽分子两侧的两个氨基酸残基(Arg31-Arg32 和 Lys64-Arg65)，分解出等克分子的胰岛素和 C 肽。

该加工过 程障碍可致胰岛素生成减少及高胰岛素原血症，后者的生物学活性远远低于胰岛素；⑤胰岛素结构异常：发现有的家系有胰岛素基因(染色体 11p)点突变，产生 变异胰岛素，其生物活性低下；⑥胰淀粉样多肽(IAPP)又称胰淀素，是胰岛B 细胞产生的一种激素，由 37 个氨基酸残基组成，与胰岛素共同存在于 β 颗粒内并共同分泌40%～90％2 型糖尿病人的胰岛内有 淀粉样物质沉积，损伤 B 细胞并降低胰岛素的释放入血 现已基本阐明病因和发病机制的有 MODY、线粒体基因突变糖尿病和变异胰岛素综合征胰岛素基因点突变部位不同，所编码的变异胰岛素也不同，现已发现 5 种变异胰岛素绝大多数 2 型糖尿病的遗传学病因目前尚未明确 2．环境因素:流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄是 2 型糖尿病最主要的环境因素，有高血压、血脂紊乱、IGT 或 IFG 者患病风险也增加 肥胖与 2 型糖尿病有密切关系，患 2 型糖尿病的日本人和中国人 30％肥胖，北美人 60％～70％肥胖，Pima 印第安人和南太平洋的 Nauru 和 Samoa 人全部肥胖流行病学调查显示肥胖者有胰岛素抵抗，内脏型肥胖较外周性肥胖、脂肪细胞体积增大较数目增多更易促进胰岛素抵抗的发生。

肥胖者外周 靶组织胰岛素受体减少，葡萄糖氧化或非氧化利用障碍，胰岛素对肝糖产生的抑制作用降低，游离脂肪酸代谢增高可影响葡萄糖的利用，需分泌更多的胰岛素，在有 遗传背景的基础上，最后导致 B 细胞功能衰竭肥胖具高度遗传性食欲、食量和食物选择均受遗传因素影响当机体摄食或受寒冷刺激时，棕色脂肪细胞内的脂肪 分解产热，向体外散发热量肥胖者棕色脂肪细胞功能低下，三餐进餐后的摄食诱导产热在肥胖者占能量消耗的 9％，而瘦者占 15%体脂量和分布以及脂肪细胞 功能也主要由遗传因素决定，现已确定数种与肥胖相关的基因及其相关蛋白β3 肾上腺素能受体(β3AR)活性下降时对内脏型肥胖的形成有重要作用，内脏脂肪中 β3AR 活性较皮下脂肪强，儿茶酚胺与 β3。