化学制药工艺-卡托普利的生产工艺.pdf

卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利 英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸 化学名：1-［ （2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］ -L-脯氨酸 分子式：C9H15NO3S 分子量：217.28 卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活 性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包 括舒张小动脉 )，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量增加 肾血流量，但不影响肾小球滤过率 卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正 己烷中析出白色结晶） ，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃， 而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲 烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷 卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性 高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好也用于急、 慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与 2R 构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳 —氮键的方法。

（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与 2R 构型化合物分离的路线 【1】. 合成路线： 将 L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成 形成叔丁酯保护羧基在Pd/C 催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3— 乙酰基流代— 2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物经水解除去 羧基保护基后，得到卡托普利 优点： 在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护， 待相应反应结束后再去除保护基， 此法是多肽合成的常用方法由于保护基的引入， 减少副反应发生 的可能性，有利于得到高纯度的目标产物 缺点; 增加了反应的步骤，使总收率降低2】. 合成路线 ; 用 2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代 —2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代— 2—甲基 丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（ 2S）—1—（3—乙酰硫代— 2—甲基— 1—氧代—丙基）— L—脯氨酸和（ 2R）—1—（3—乙酰硫代— 2—甲 基—1—氧代—丙基）— L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分 离得到 2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡 托普利。

优点： 原料廉价易得、反应收率较高及2S和 2R 差向异构体成盐分离效果较好 缺点： 1、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备，对环境造成一定的影响； 2、使用 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酰氯的外消旋体与L—脯氨酸反应得到 1— （3—乙酰硫代— 2—甲基— 1—氧代—丙基） —L—脯氨酸的 2 位差向异构体 需经成盐分离可得2S 体用于下一步反应，而作为副产物的2R 体并无合适的方 法进行异构化或消旋转化为2S 体，只能将它水解回收L—脯氨酸二）先制备 2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的路线 【3】. 合成路线： 以手性化合物 2S—甲基— 3—羟基丙酸为原料在DMF 中使用二氯亚砜为氯 化剂同时氯化羟基和羧基制得2S—甲基— 3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸进行 酰化，所得的氯化物与NaHS 反应便可制得卡托普利 优点： 1、选用手性化合物为原料，避免了2R异构体的生产，从而大幅度地降低 了 L—脯氨酸的消耗；2、最后一步中硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染【4】. 合成路线： 以 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底料，使用特定的 假单胞菌（ Pseudomonas ）专一性的催化水解外消旋中的2S体，同时对 2R 体毫 无影响，从而实现两种旋光异构体的拆分，（2S）—3—乙酰基硫代— 2—甲基丙 酸的化学收率为 46%，光学纯度达到98%。

优点： 立体专一性强， 反应条件温和， 化学收率较高， 产物化学纯度好， 对环境污 染小对以上 4 种化学合成路线的评价及选择: 1 路线： 反应步骤略多、原料价格适中，纯度较高，收率不太理想 2 路线 : 原料廉价、 反应收率较高、 2S 和 2R差向异构体成盐分离效果较好、硫化氢 来制备，对环境造成一定的影响、副产物无法转化利用 3 路线： 原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染 4 路线： 反应条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小 选择： 2 路线在生产效率上达到最高，收益最大，虽对环境产生影响但可以通过不断改 进“三废”处理工艺来使对环境的污染达到最小三、生产工艺原理及其过程（一） 、3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酸的外消旋混合物的制备 （一）工艺原理 2—甲基丙烯酸为原料， 与硫代乙酸进行加成反应制备3—乙酰基硫代— 2— 甲基丙酸的外消旋混合物， 该反应是亲核试剂硫代乙酸对不饱和羰基化合物2— 甲基丙酸的碳—碳双键的亲核加成反应主反应：主要副反应：加成反应为放热反应， 初始滴加硫代乙酸时， 需将反应体系温度严格控制在 0～5℃防止副反应大量发生在0～5℃下搅拌 30 分钟，待放热过程结束后， 将反应液温度缓慢升至90℃，保持微沸状态，约4 小时反应即可完成。

原料的质量和配比对反应也有明显的影响本反应中使用的硫代乙酸的含量 应在 70%以上， 2—甲基丙烯酸为市售的工业原料， 在 16℃以上不得有固体存在 2—甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1：1.3，重量配比为 1：0.87（折纯） 工艺过程： 将硫代乙酸抽至反应罐中．开启搅拌，夹层通入冰盐水将冷却至3℃将计 量罐中的 2—甲基丙烯酸滴加到反应罐中，搅拌控温0—5℃，30 分钟左右加毕 在 0—5℃继续搅拌反应 30 分钟在 30 分钟内将反应液的温度提高至90℃，保 持微沸状态 4 小时，完成反应将反应液的温度降至30℃，转移到氯化罐中 启动搅拌，开真空泵，调节真空度至0.05~0.06MPa (蒸馏前期真空度可控制 在 005MPa，后期升到 0.06MPa)，蒸汽加热 (气压控制在 0.1MPa左右)，蒸除低 沸点的馏分至无馏分馏出时，停止加热，关闭真空．停搅拌在蒸馏期间要随 时注意真空情况，严防真空管内液体倒流反应罐中所剩余的产物为3—乙酰巯 基—2—甲基丙酸二） 、3—乙酰基硫代— 2—甲基—丙酰氯的制备 （一）工艺原理 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酸， 经二氯亚砜氯化反应可制备3—乙酰基硫代 —2—甲基丙酰氯。

此反应中反应温度和反应时间对收率存在显著的影响在反应的过程中， 需 将反应温度严格的控制在20～30℃，搅拌 36 小时，收率可在 90%以上反应温度过高可导致副反应的发生；减少反应时间，则氯化不够完全，仍有羧酸存在 整个反应需在无水条件下进行，蒸馏时温度不能超过120℃，否则产物会分解， 影响收率 3—乙酰基硫代— 2—甲基—丙酸未经纯化直接使用， 二氯亚砜为市售工业原 料3—乙酰基硫代— 2—甲基—丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比1：1.1，重量配比为 1：0.66（折纯） （二）工艺过程： 打开氯化罐的冷凝水，将前步蒸馏剩余液的温度降至20℃，搅拌下将计算 量的二氯亚砜分 5 次加入，每次时间间隔为2 小时在此过程中调节加入速度， 控制反应液的温度在25℃以下二氯亚矾加毕后，于25℃下搅拌反应 12小时， 再于 30℃下搅拌反应 16小时开动水泵， 调节真空度至 0.05~0.06MPa，排除氯 化液中残余二氧化硫和氯化氢，再升温到50℃，减压回收二氯亚砜开启高真 空泵，加热蒸馏液至110℃左右 (不得超过 120℃)，收集 98~101℃的馏分为产物 3—乙酰巯基— 2—甲基丙酰氯，低于 98℃者为前馏分，高于101℃的少量馏分 为后馏分，两者合并回收，用于下一次的减压蒸馏。

三） 、 （2S）—1—（3—乙酰硫代— 2—甲基— 1—氧代—丙基）— L—脯氨酸和 （2R）—1—（3—乙酰硫代— 2—甲基— 1—氧代—丙基） —L—脯氨酸的混合物 的制备 （一）工艺原理 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酰氯与 L—脯氨酸进行 N—酰基化反应形成酰胺 键此反应中先将 L—脯氨酸溶于 4%的 NaOH 溶液中，形成 L—脯氨酸的钠盐， 使胺基游离出来；再滴加 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酰氯，并同时加入 8%NaOH 溶液中和形成的 HCl，的到 1—（3—乙酰硫代— 2—甲基丙酰基）— L—脯氨酸 钠盐 反应中严格控制 pH 值为 7～7.5，同时反应液的温度在2～5℃，要求搅拌性 良好防止局部碱性过强或过高 主要原料 L—脯氨酸与 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酰氯的摩尔比为1： 1.66 L—脯氨酸与 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酰氯、 4%NaOH 水溶液、 8%的 NaOH 水溶液 38%盐酸、乙酸乙酯和 10%氯化钠水溶液的重量配比为1：1.565：9.125： 5.043：1.042：8：3 （二）工艺过程： 将计量的 4％氢氧化钠溶液抽入反应罐中，开动搅拌并打开冷冻盐水降温， 当液温达到 10℃时加入计量的L—脯氨酸，搅拌溶解。

当 L—脯氨酸全部溶解且 液温降至 2℃时，开始滴加酰氯， 控制滴加速度， 保持液温为 2—5℃当反应液 的 PH值接近中性时，随时以 8％的氢氧化钠溶液调节pH 值， 使之保持在 7—7． 5 酰氯加毕，控温 2—5℃继续搅拌，并监测、调节PH值在 7—7．5，直至 pH 值 不再变化为止停止冷冻盐水降温， 使反应掖自然升温到室温， 室温搅拌 3 小时将反应液降温到 5℃，搅拌下加入乙酸乙酯并滴加浓盐酸，调节反应掖的PH 值 到 1—2，此过程中严格控温在10℃以下中和完毕，再搅拌10 分钟，静置 20 分钟，抽出上面的乙酸乙酯层， 下面的水层用乙酸乙酯反复提取5 次，每次均搅 拌 10 分钟，静置 20 分钟，再分层合并有机层，分出少量水层后，用10％的 氯化钠水溶液洗涤两次，每次搅拌5 分钟，静置 20 分钟，分去水层后，将乙酸 乙酪层转入干燥罐，加入天水硫酸钠干燥过夜四） 、1—[3—乙酰巯基— 2 （S）—甲基丙酰基 ]—L—脯氨酸二环己基胺盐的制 备 （一）工艺原理上步反应产物是1—（3—乙酰巯基— 2(S)—甲基丙酰基）— L—脯氨酸和I —（3—乙酰巯基— 2(S)—甲基丙酰基）— L—脯氨酸的混合物，两者是一对差向 异构体，其化学性质和物理性质均存在一定的差异，利用这些差异可完成这对差 向异构体的分离。

1—[3—乙酰巯基— 2—甲基丙酰基 ]—J—脯氨酸是酸性化合物， 可与多种有机碱成盐， 2(S)体和 2(R)体所成的盐在特定溶剂中的溶解度有时会存 在一定的区别，可通过过滤、游离等步骤实现2(S)体与 2(R)体的分离 2S)体和 2(R)体的混合物在无水乙氰中与二环己基胺反应，得相应的胺盐 两种差向异构体的胺盐在乙暗中的溶解度有明显的差别，2(R)体铵盐的溶解度远 高于 2(S)体胺盐的溶解度，在溶剂乙脂用量适当且温度较低(10Y 以下)的情况下， 2(s)体肢盐溶于乙清中而2(S)体胺盐以结晶形式析出，经过过滤得到1—[3—乙 酰琉基— 2(5)—甲基丙酰基 I—6—脯氨酸二环己基胺盐结晶 在以上操作中， 使用的溶剂乙睛必须严格无水， 同时反应设备也必须经过严 格干燥乙氰中含有水分， 两种差向异构体胺盐的溶解度会发生变化，使产品的 质量和收率均明显下降， 同时晶体变粘， 过滤困难 在冷冻降温结晶过程中， 降 温速度不宜过快， 且应避免过多搅拌， 以防结晶细小或吸附杂质， 造成产品质量 的下降为确保 2(S)体肢盐结晶的纯度， 将过滤得到的粗品晶体用无水乙脂重结 晶精制，过滤得精品结晶。

精品结晶经过干燥，测定样品的熔点和比旋度，当 mp．187。