复方蒿甲醚及其组分单药治疗恶性疟的临床研究.doc

1复方蒿甲醚及其组分单药治疗恶性疟的 临床研究作者：单成启，张敏，李国福，焦岫卿【摘要】 目的 对比观察复方蒿甲醚(Co-artemether)与组分单药蒿甲醚(Artemether)和本芴醇(Benflumetol)对恶性疟的疗效和安全性方法 采用双盲随机对比法，共收治恶性疟患者 151 例，其中蒿甲醚为 50 例，本芴醇为 51 例，复方蒿甲醚为 50例所有患者住院封闭观察 28 天，观察疗效和安全性结果 蒿甲醚、本芴醇和复方蒿甲醚三组的平均退热时间分别为（18.2±11.4）h、(44.4±26.9)h 和(15.6±9.0)h；平均原虫转阴时间分别为(28.9±7.6)h、(54.1±14.8)h 和(33.2±9.2)h；28 天治愈率分别为 60%、92.2%和 100%观察期间各组临床未见不良反应结论 复方蒿甲醚治疗恶性疟的疗效优于组分单药蒿甲醚和本芴醇关键词】 复方蒿甲醚；蒿甲醚；本芴醇；恶性疟【Abstract】 Objective To compare the efficacy and safety of benflumetol，artemether and a combination of the two drugs in the treatment of falciparum malaria.Methods Of 151 patients， 50 patients were treated with artemether ，51 patients were treated with benflumetol and 50 patients were treated with combined regime(co-artemether).All patients were hospitalized and followed up for 28 days.Results The mean fever clearance time for artemether ，benflumetol and co-artemether was(18.2±11.4) h，(44.4±26.9)h and (15.6±9.0)h respectively； the mean parasite clearance time was (28.9±7.6)h，(54.1±14.8)h and (33.2±9.2)h respectively； and the 28 days cure rate was 60%，92.2% and 100% respectively. No side effect was observed during these days.Conclusion The efficacy of co-artemether was better than artemether and benflumetolonly.【Key words】 co-artemether；artemether；benflumetol；falciparum malaria2疟疾是当今世界发病率最高、危害最重的蚊媒传染病，尤其是恶性疟，至今仍威胁着热带、亚热带国家亿万居民的健康。

自 20 世纪 60 年代发现恶性疟原虫对抗疟药氯喹产生抗药性以来，迄今，抗药性恶性疟原虫已遍布于全球所有的恶性疟流行区，且抗性强度不断增强疟原虫产生抗性的速度比新药研究的速度还快，使原有的抗疟药的应用受到限制，给疟疾防治工作带来了新的困难为保护新药，延长新药的使用寿命，将新药组成复方是延缓抗性产生的有效办法之一复方蒿甲醚片是由蒿甲醚和本芴醇组成的新抗疟复方，临床前研究表明，两药组成固定方剂，治疗恶性疟，在鼠疟和猴疟模型上取得了明显的增效、延缓抗性产生的作用为了解该复方的临床疗效，笔者按照 GCP 标准在海南省的疟疾高发区，进行了复方蒿甲醚片及其组分单药蒿甲醚和本芴醇对恶性疟的疗效和安全性进行了观察1 材料与方法1.1 试验现场 海南省三亚市海军 425 医院内科病房，常规消毒处理并用奋斗钠滞留驱蚊，病房周围 1 公里无传疟媒介1.2 病例选择 自然感染的现症恶性疟患者，镜检恶性疟原虫无性体密度1000～150000 个/μl 血；年龄 13～60 岁，性别不拘，女性患者无妊娠征象；半月内未服用过任何抗疟药或对疟原虫有抑制作用的四环素及磺胺类药物；无严重心、肝、肾功能障碍及并发症，无药物过敏史；自愿接受住院治疗 28 天，并在知情同意书上签字。

1.3 试验药物 复方蒿甲醚片（每片含蒿甲醚 20mg，本芴醇 120mg），批号 403；本芴醇（每片含本芴醇 120mg），批号 402；蒿甲醚（每片含蒿甲醚 20mg），批号 4013药物均由瑞士 Ciba-Geigy 公司生产三药片剂每人份均为 20 片，大小、形状、重量和色泽等方面完全相同，分装和双盲随机编号均由 Ciba-Geigy 公司负责，分装随机编号为 CGP566971.4 给药方法 采用双盲给药方法，其剂量按 kg 体重服药体重 45kg 及以上者，首剂 4 片，8、24 和 48h 各服 4 片，总量 16 片；35～44kg 者首剂 3 片，8、24 和 48h各服 3 片，总量 12 片；25～34kg 者首剂 3 片，8、24 和 48h 各服 2 片，总量 8 片每次给药均应由 2 名工作人员核对无误后送药看服，同时在病例记录表上签字并记录服药时间每个病人疗程结束后，将剩余药量与用药量再次核对，确认无误后收回封存，以备核查1.5 观察指标和方法 所有收治患者按入院先后，随即分配入 3 个治疗组，住院封闭观察 28 天（D0～D28）药效学和安全性观察指标均双盲法进行，具体观察指标和方法如下。

1.5.1 原虫 给药前及给药后每 6h 涂制厚、薄血膜同片 2 张，姬姆萨液染色后，任取 1 张镜检（另 1 张留取，以备其他单位专家复核）计数疟原虫，按原虫与白细胞比例法（WBC 总数×疟原虫数/计数的 WBC 数），计算各时间的原虫密度（个/μl）厚血膜 300 个视野连续 3 次未查见疟原虫为转阴，给药至首次阴性血膜时间为原虫转阴时间（h）原虫转阴后每天血检原虫 1 次至第 8 天，然后分别在第 14、21和 28 天各血检原虫 1 次如病人平时出现发热、不适则随时进行血检观察并记录 24h 原虫下降率、原虫转阴时间及 28 天内原虫复燃情况1.5.2 体温 给药前及给药后每 6h 用电子口温计测量病人口腔温度 1 次，至病人4体温恢复正常 24h 后，改为每天上、下午各测 1 次至 28 天观察并记录各组体温恢复正常的时间（h）1.5.3 尿液药物分析 给药前及给药后第 3、7、14、21、28 天，采用 Wilson 和Edeson 方法检测尿中氯喹；利用 Bratton 和 Marshall 方法检测尿中磺胺1.6 疗效判断 参照世界卫生组织 1973 年推荐的恶性疟原虫对氯喹敏感性体内试验 28 天观察法［1］，以退热时间、原虫无性体转阴时间和 28 天内原虫复燃情况综合评价疗效。

具体评价标准：完全治愈：给药后 1 周内原虫转阴 28 天内复燃；临床治愈：给药后 1 周内原虫转阴，但 28 天内复燃；有效：给药后 48h 原虫密度明显减少，但 1 周内原虫无性体不转阴；无效：给药后 48h 原虫无性体数量无明显减少或呈上升趋势1.7 安全性评价1.7.1 临床症状的观察 患者入组前进行全面体检，详细记录寒战、疲劳、头痛、头晕、失眠、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、皮疹等情况住院期间每天记录患者的症状和体征至观察结束，并与给药前进行对比，确定可能的不良反应1.7.2 血液学检查 利用美国（Cellfrak-12 型）血细胞分析仪（试剂由 NOVA 公司提供），测定红细胞、血红蛋白、血细胞比积、血小板、网织红细胞、白细胞总数及分类 1.7.3 血液生化检查 利用意大利（BT-224 型）半自动生化分析仪（中生公司提供试剂），测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、转肽酶、淀粉酶、尿素氮、总5蛋白、白蛋白、总胆红素、血糖和肌酐；利用美国（Novacrt-12) 电解质分析仪（试剂由 NOVA 公司提供），检查 Na+和 K+1.7.4 尿液分析 利用日本（MA-4210 型）尿液分析仪，检测尿酸碱度、尿糖、尿蛋白、尿潜血、尿胆素原、尿胆红素、酮体和亚硝酸盐。

血液学、血生化、尿液分别于给药前及给药后第 3、7、14、21、28 天各测 1 次1.7.5 心电图 利用日本（SB-613 型）电子心电图仪，常规 9 个导联，分别于药前及药后第 2、3、4、6、8 天各检查 1 次1.8 统计学处理 所有资料均经过统计学处理，以均数加减标准差表示，计数资料采用 χ2 检验，计量资料采用 t 检验，P0.05 为差异有显著性2 结果2.1 患者治疗前的基本情况 蒿甲醚、本芴醇和复方蒿甲醚 3 组分别治疗恶性疟病人 50 例、51 例和 50 例3 组患者的年龄、男女比例、体温相近（P＞0.05）各组间原虫密度经统计学处理差异无显著性（P＞0.05）说明此次临床试验三药之间具有一定的可比性，见表 1表 1 治疗前 3 组病人的基本情况2.2 治疗效果 所有病人药后均获临床治愈，其 24h 原虫下降率、平均退热时间和平均原虫转阴时间三项指标，蒿甲醚和复方蒿甲醚之间差异无显著性（P＞0.05），但蒿甲醚和复方蒿甲醚组均快于本芴醇组住院封闭观察 28 天，蒿甲醚组有 206例于药后 12～27 天间恶性疟原虫复燃，28 天治愈率为 60%；本芴醇组药后24～27 天间恶性疟原虫复燃 4 例，28 天治愈率为 92.2%；复方蒿甲醚组 28 天内无原虫再现，28 天治愈率为 100%，见表 2。

表 2 复方蒿甲醚与组分单药对恶性疟的疗效比较 (x±s)2.3 安全性评价 给药后，病人对药物耐受良好，未发现与服药有关的临床症状和体征，因疟疾自身引起的头痛、头晕、恶性、呕吐和周身不适等症状，均随体温恢复和原虫消失而逐渐缓解和康复3 组病人血液学、血液生化、尿液分析和心电图等检测值均在正常范围内，给药前后未见明显变化3 讨论复方蒿甲醚是由抗疟药物蒿甲醚和本芴醇组成的抗疟复方蒿甲醚属青蒿素的衍生物，具有杀虫速度快、控制症状迅速的优点，但复发率高本芴醇是一种合成的芴甲醇类化合物，具有较强的杀灭无形体作用，毒副作用小，安全范围大，有较高的治愈率，但其发挥作用比较缓慢复方蒿甲醚片，蒿甲醚用量仅为针剂常规用量的 2/3，片剂的近 1/3，疗程缩短 2 天，其显效速度与蒿甲醚相同，根治率略有提高，克服了蒿甲醚小剂量复发率高，大剂量疗程长可致网织红细胞下降之虞［2］，弥补了本芴醇显效慢，药量大疗程长［3600mg/(4d·4 次)］之缺陷［3］，保持其清除无性体较彻底的优点，从而达到了扬长避短、优势互补之功效本试验按 GCP 标准，采用随机双盲法进行，故排除了患者和观察者的主观因素选择的试验医院四周 1km 内无传疟媒介，病房采用严格的防蚊灭蚊措施，病人封闭住院 28 天，从而完全排除了病人观察期间再感染的可能性。

住院期间，定期进7行尿中氯喹和磺胺含量的检测，排除了患者在观察期间私自服用其它抗疟药或对原虫有抑制作用药物的可能性，从而确保了试验结果的客观真实本研究的观察现场选择在海南省稳定性疟疾流行区，当地恶性疟原虫对氯喹的抗性率 80 年代高达 97.9%，停止使用氯喹 12 年后，抗性程度虽有所下降，但1991 年的监测结果仍达 60.9%［4］用蒿甲醚、本芴醇和复方蒿甲醚治疗当地自然感染的恶性疟，近期全获临床治愈，说明三药对抗药性恶性疟疾均是有效药物但三药在杀虫速度、退热和治愈率上却存在明显差异退热时间、24h 原虫下降率、原虫转阴时间复方蒿甲醚和蒿甲醚明显优于本芴醇（P0.001），28 天治愈。