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延缓耐药与优化用药方法(2009)中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院徐秀华徐秀华1一、细菌耐药是抗菌治疗最重要的附加损害我国抗菌药物使用品种与排序我国抗菌药物使用品种与排序 临床使用药物临床使用药物150个品种个品种 头孢菌素类头孢菌素类 42个品种个品种 前三位用药前三位用药非手术组非手术组 喹诺酮类喹诺酮类 三代头孢三代头孢 三代头孢三代头孢手术组手术组 二代头孢二代头孢 硝咪唑类硝咪唑类 喹诺酮类喹诺酮类2欧欧州州国国家家主主要要品品种种为为青青霉霉素素、、红红霉霉素素、、阿阿莫莫西西林林、、哌哌拉拉西西林林、、头头孢孢呋呋辛辛等等，，新新型型抗抗菌菌药药物物使使用用量量与与使使用用频率非常低频率非常低3附加损害是指由抗生素治疗引起的生态学损害，包括：筛选出耐药菌株筛选出耐药菌株促进多重耐药细菌定植促进多重耐药细菌定植促进多重耐药细菌造成的感染促进多重耐药细菌造成的感染4抗菌药物诱导耐药的潜能区分抗菌药物诱导耐药的潜能区分高诱导高诱导亚胺培南亚胺培南头孢他定头孢他定环丙沙星环丙沙星羧苄西林羧苄西林低诱导低诱导马斯平马斯平美洛培南美洛培南左氧沙星左氧沙星两性两性B B5第三代头孢菌素可诱导第三代头孢菌素可诱导 耐万古霉素的肠球菌（耐万古霉素的肠球菌（VRE）） 产超广谱产超广谱β-内酰胺酶的克雷伯菌内酰胺酶的克雷伯菌 耐耐β-内酰胺类的不动杆菌内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌艰难梭状芽孢杆菌6喹诺酮类喹诺酮类 耐耐甲甲氧氧西西林林的的金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（（MRSA）） 耐耐喹喹诺诺酮酮的的革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌，，包包括括铜铜绿假单胞菌绿假单胞菌7目前中国大陆耐药严重的细菌：产产ESBLS大肠埃希菌的检出率高达大肠埃希菌的检出率高达56.8%产产ESBLS肺炎克雷伯菌的检出率高达肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3%多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6%多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48%甲甲氧氧西西林林耐耐药药金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌（（MRSA））检出率检出率63.9%其其他他 嗜嗜麦麦芽芽窄窄食食单单胞胞菌菌，，GISA、、VRE、、PRSP等等。

等等8二、预防细菌耐药方法——优化抗菌治疗应用优化抗菌治疗应用:3R3RRight Right Patient:Patient:适当适当的病人的病人Right Time:Right Time:适适当的时间当的时间Right Right Antibiotic:Antibiotic:适适当的抗生素当的抗生素3D：：PK/PDDrug:药物药物Dose:剂量剂量Duration:维持时维持时间间9优化抗菌治疗Right Patient (有指征的病人有指征的病人)Right Antibiotic (合适的抗生素合适的抗生素)Dose (剂剂量量及及其其分分配配，，即即方方案案)Duration (疗程、包括开始时间疗程、包括开始时间)Maximal Clinical Outcome(尽尽可可能能好好的的临床结果临床结果)Minimal Resistance(尽可能低的耐药尽可能低的耐药)10优化抗菌治疗优点与与“合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物”的比较的比较 不不仅仅疗疗效效好好，，而而且且要要求求能能够够防防止止耐耐药和更好的药物经济学效果。

药和更好的药物经济学效果与与“抗菌药物监管抗菌药物监管”的比较的比较 将将控控制制抗抗菌菌药药物物应应用用及及将将药药物物用用得得更好统一起来，更全面，更平衡更好统一起来，更全面，更平衡11优化治疗内容可以借鉴和研究的策略转换治疗转换治疗循环治疗循环治疗抗生素干预抗生素干预降阶梯治疗降阶梯治疗短程治疗短程治疗12旧观念新观念初始选用青霉素正确的初始治疗，然后降阶梯治疗小剂量→高性价比重拳猛击低剂量=更少的副反应 低给药剂量→耐药长疗程≥2周很少超过7天恶化恶化痊愈痊愈临床用药观念临床用药观念13（一）转换治疗● ● 类型：静脉类型：静脉→口服口服 血清浓度降低（β-内酰胺类）—降级治疗 （头孢呋辛） 血清浓度不变（FQ、MAL） —序贯治疗 （可乐必妥）● ● 优点：保证疗效优点：保证疗效 节约费用 减少医院感染 早日回归家庭和社会14口服吸收达口服吸收达60%-90%药物药物n n多西环素、米诺环素、利福午、克林霉素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑15疗效评估● 治疗反应分组治疗反应分组 1. 临床有效组：转为口服、出院临床有效组：转为口服、出院 2. 缺乏临床反应：需在治疗缺乏临床反应：需在治疗3d才能判断才能判断 3. 临床恶化组：最早可发生在临床恶化组：最早可发生在24～～48h内内● 处理原则处理原则 2组组和和3组组病病人人需需重重新新评评估估起起初初的的治治疗疗和和进进一步完善诊断一步完善诊断 2. 原原则则上上72h不不更更换换抗抗生生素素，，除除非非有有明明确确的临床恶化证据和细菌学的依据的临床恶化证据和细菌学的依据16(二)、循环治疗（替换疗法）● 法法国国Pellogrin大大学学医医院院1996年年底底起起7年年间间2856例例VAP患者（＞患者（＞48h））● 轮换方法：轮换方法：早发性早发性VAP（＜（＜7d）） 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢匹罗头孢匹罗每月轮换每月轮换17晚发性晚发性VAP（＞（＞7d）头孢吡肟）头孢吡肟哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦亚胺培南亚胺培南替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸头孢他啶头孢他啶 每月轮换每月轮换18结果 VAP发病率95-96年年97-98年年99-01年年PVAP23%15.7%16.3%0.002早发性早发性13.5%9.1%5.9%0.02晚发性晚发性86.6%91.6%94.0%0.02耐药耐药GNB42.2%34.5%41.7%NS洋葱伯克菌洋葱伯克菌11.7%7.4%3.7%0.005结结论论：：轮轮换换用用药药有有助助于于避避免免VAP，，改改善善晚晚发发性性VAP-GNB对对抗抗生生素素的的敏敏感感性性（（特特别别是是Pip/Taz和和CFP））19ICU内经验性轮换抗菌治疗对病死率的影响◆◆ Virginia大大学学医医学学中中心心ICU轮轮换换前前后后各各1年年对对照照（（1997-1999）），，1456例连续性病例，例连续性病例，540例感染例感染20肺炎腹膜炎和不同原因Sepsis1-3月环丙±克林碳青霉烯类4-6月Pip/Taz吡肟+甲硝唑7-9月碳青霉烯类 环丙+克林10-12月 吡肟±克林Pip/Taz◆方案21结果 循环用药对预后的影响未轮换未轮换轮换轮换P感染数感染数175142粗病死率粗病死率38.1%15.5%0.001归因病死率归因病死率54.4%34.8%0.035GPC感染死亡感染死亡 例数例数/100 ICU例次例次4.0%1.2%0.006 例数例数/1000 ICU例日例日8.9%03.1%00.0422 未轮换未轮换轮换轮换PGNB感染死亡感染死亡 例数例数/100 ICU例次例次3.4%0.3%＜＜0.001 例数例数/1000 ICU例日例日6.7%0 0.7%00.0002 VAP粗病死率粗病死率33%18.6%0.0423治疗的争议:支持方观点● 循循环环用用药药的的引引入入对对控控制制G-杆杆菌菌耐耐药药有帮助有帮助● 即即使使不不存存在在特特殊殊的的药药物物敏敏感感性性问问题题，，循环用药也能减少耐药水平。

循环用药也能减少耐药水平● 循循环环用用药药对对ICU医医院院感感染染特特别别是是VAP显显示示肯肯定定效效果果，，虽虽然然对对其其他他类类型型脓毒症作用不明确脓毒症作用不明确24● 循循环环用用药药能能减减少少ICU医医院院感感染染G-杆杆菌菌脓脓毒毒症症，，虽虽然然对对G+球球菌菌没没有有这这种种作用● 循循环环用用药药能能改改善善ICU抗抗生生素素处处方方的的有效性● 循环用药能减少循环用药能减少ICU患者病死率患者病死率25反对方观点●● 现有研究总体质量不高现有研究总体质量不高●● 方方法法缺缺乏乏标标准准化化有有同同类类药药物物内内的的，，也也有有不不同同类类药药物物间间的的；；设设计计观观察察耐耐药药率率可可能能受受到到干干扰扰因因素素多多；；周周期期从从1 1个个月月至至2626个个月月不不等等，，虽虽然然合合适适的的周周期期尚尚未未确确定定，，但但1 1个个月月可可能能太太短短，，而而2626个月太长个月太长26●● 没没有有区区分分社社区区感感染染还还是是医医院院感感染染；；也也没没有有区区分分所所分分离离到到的的耐耐药药株株是是定定植植菌菌还还是是感染菌。

感染菌●● 结结果果解解释释困困难难，，多多种种变变量量（（研研究究人人群群、、感染控制措施感染控制措施……）均未控制和说明均未控制和说明●● 目前不能用作减少耐药的常规措施目前不能用作减少耐药的常规措施27需要研究● 机机制制问问题题：：耐耐药药可可以以不不是是或或者者说说不不全全部部是是由由于于长长时时间间使使用用某某种种特特定定抗抗生生素的选择性压力所引起素的选择性压力所引起● 而而是是由由于于存存在在于于质质粒粒介介导导若若干干种种不不相关类型的药物耐药决定子而引起的相关类型的药物耐药决定子而引起的28● 有有人人认认为为：：“循循环环暴暴露露于于抗抗生生素素可可以以驱驱动动简简单单、、附附加加的的、、新新的的耐耐药药决决定定子子出出现现在在已已有有耐耐药药的的基基因因丛丛的的转转座座子子中中…循循环环用用药药策策略略可可能能促促进进抗抗生生素素连连续续性性的的过过度度使使用用，，可可以以加加重重而而不不是是缓缓解解耐药问题耐药问题”（（John JF.et al））29抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）● 抗抗生生素素替替换换有有助助于于遏遏制制一一定定环环境境内内已已经经存存在在的的G-杆杆菌菌的的某某种种严严重重耐耐药药问问题题，，并并可可能能提提高高初初始始经经验验性性治治疗疗的的成成功率功率● 准准确确掌掌握握对对原原来来用用药药的的耐耐药药机机制制是是替换取得成功的关键替换取得成功的关键30● 用用于于替替换换的的抗抗生生素素应应不不受受原原耐耐药药机机制的影响制的影响:◆◆◆◆ 产产ESBL菌菌的的流流行行：：酶酶抑抑制制剂剂复复合合物替换第物替换第3代头孢菌素代头孢菌素 ◆◆◆◆ 产产AmpC酶酶细细菌菌的的流流行行：：第第4代代头头孢菌素替换孢菌素替换3代头孢菌素代头孢菌素31● ● 抗抗生生素素替替换换过过程程中中应应尽尽量量避避免免产产生生挤挤压压耐耐药药气气球球的的效效应应——即即新新耐耐药药细细菌的出现取代原耐药细菌的消失菌的出现取代原耐药细菌的消失◆◆◆◆ 理理论论上上，，多多样样化化用用药药可可更更好好地地避避免免致致病病菌菌长长期期面面临临一一种种或或某某几几种种特特定定抗抗生素的耐药选择压力生素的耐药选择压力32◆◆◆◆ 越越来来越越多多的的学学者者倾倾向向于于以以多多样样化化用药来代替某几种抗生素的循环用药来代替某几种抗生素的循环◆◆◆◆ 临临床床工工作作中中如如何何真真正正确确保保用用药药多多样化？？样化？？33（三）、抗生素策略性干预在在ICU内内有有计计划划的的实实施施可可能能有有助助于于减减少少耐耐药药和和某某些些耐耐药药菌菌的的选选择择与与流流行行，，如如头头孢孢他他啶啶高高度度耐耐药药菌菌株株流流行行时时换换用用头头孢孢吡吡肟肟有有助助于于头头孢孢他他啶啶耐耐药药的的控控制制；；派派拉拉西西林林/三三唑唑巴巴坦坦尚尚可可减减少少MRSA和和耐耐万万古古霉霉素素肠肠球球菌菌（（VRE）的流行。

的流行变变循循环环用用药药为为主主动动干干预预，，目目标标更更明明确确（（依依据药敏结果）据药敏结果）34抗生素限制使用对耐药菌感染效果作者作者国国家家目标细菌目标细菌干预方干预方式式结果结果Rahal Rahal et alet al美美国国产产 ESBLESBL肺肺炎炎克克雷雷伯伯菌菌全全 院院 限限用用 头头 孢孢菌素菌素产产ESBLESBL肺肺炎炎克克雷雷伯伯菌菌感感染染减减少少；；多多重重耐耐药药革革兰兰阴阴性性菌菌感感染染减减少少；；耐耐亚亚胺胺培培南南铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌感感染染增增加；加；35作者作者国国家家目标目标细菌细菌干预方式干预方式结果结果GlamaGlamarelll relll et alet al希希腊腊革革兰兰阴阴性性菌菌卫卫生生措措施施、、特特殊殊人人群群教教育育、、限限制制广广谱谱抗抗生生素素使使用用 （（ CFCF、、FQFQ））限限用用的的抗抗生生素素用用量量减减少少；；非非限限用用抗抗生生素素并并未未增增加加；；相相关关耐耐药药减减少少36作者作者国国家家目标目标细菌细菌干预方式干预方式结果结果Cllmo et al美美国国克克林林霉霉素素耐耐药药艰艰难难梭梭菌菌限限制制林林可可霉素应用霉素应用林林可可霉霉素素用用量量减减少少；；艰艰难难梭梭菌菌相相关关腹腹泻泻减减少少；；艰艰难难梭梭菌菌对对林林可可霉霉素素敏敏感性增加感性增加37作者作者国国家家目标目标细菌细菌干预方式干预方式结果结果Quale et al美美国国VRE限限制制万万古古霉霉素素、、头头孢孢菌菌素素，，应应用用含含酶酶抑抑制制剂剂抗抗生素生素肠肠 道道VRE定定植减少植减少38作者作者国国家家干预原干预原因因措施措施结果结果Kollet et al美美国国耐耐头头孢孢他他啶啶革革兰兰阴阴性性菌增加菌增加ICU范范围围内内按按计计划划环环丙丙沙沙星星治治疗疗革革兰兰阴阴性性菌感染菌感染耐耐头头孢孢他他啶啶革革兰兰阴阴性性菌菌感感染染减减少少，，随随之之VAP、、血血流流感感染染减减少少Kollet et al美美国国同上同上ICU按按计计划划用用环环丙丙沙沙星星、、头头孢孢吡吡肟肟各各6个个月月治治疗疗革革兰兰阴阴性菌感染性菌感染减减少少抗抗生生素素不合理应用不合理应用39抗生素干预对耐药菌感染控制效果作者作者国国家家干预原因干预原因措施措施结果结果Dominguez et al美美国国VRE与与多多重重耐耐药药革革兰兰阴阴性性菌菌在在粒粒细细胞胞减减少少患患者感染者感染中中性性粒粒细细胞胞减减少少肿肿瘤瘤感感染染者者4种种抗抗生生素素循循环环使使用用各各4-6月月，，共共19月月VRE感感染染 反反 增增加加 ，， 细细菌菌 药药 敏敏变变 化化 不不大大40根据耐药率处理根据耐药率处理(卫生部文件卫生部文件)n n>30%:预警至医院和临床n n>40%:慎重经验用药n n>50%:按药敏用药n n>75%:仃用,何时复用按药敏监测结果41（四）、降阶梯策略“降降阶阶梯梯”策策略略：：危危重重病病人人的的经经验验性性治治疗疗必必须须覆覆盖盖所所有有可可能能的的病病原原体体，，采采用用抗抗假假单单胞胞菌菌-β内内酰酰胺胺类类联联合合氨氨基基糖糖苷苷类类或或喹喹诺诺酮酮类类，，48～～72h后后一一旦旦获获得得可可靠靠病病原原学学诊诊断断即即改改为为选选择择性性目目标标治治疗疗，，所所谓谓“降降阶阶梯梯”治治疗疗，，它它有有助助于于降降低低重重症症肺肺炎炎的的病病死死率率和和防防止止广广谱谱联联合合治治疗疗不不适适当当长长时时间间使使用用导导致致耐耐药药与与其他不良后果。

其他不良后果42“降阶梯”的目的“抗抗生生素素降降阶阶梯梯概概念念的的提提出出，，是是为为了了平平衡衡高高危危患患者者初初始始抗抗生生素素充充分分治治疗疗的的需需要要，，以以及及减减少少抗抗生生素素不不恰恰当当使使用产生耐药的需要用产生耐药的需要43（五）、短程治疗3天内症状缓解率（头孢类）天内症状缓解率（头孢类）临床表现 750mg(198) 500mg(192)自觉发热 67.4%54.6%P=.006测量发热 49%36%P=.027化脓性痰 41%31%P=.059呼吸困难 35%28%P=.13244短程治疗减少耐药●795例例6～～59个个月月龄龄的的门门诊诊儿儿童童随随机机试验试验●阿莫西林：阿莫西林：90mg/kg·d×5d （（N=398）） 40mg/kg·d×10d（（N=397））45● 第第28d鼻咽部鼻咽部PNSP 短程组短程组 24%(基线基线27%) 标准组标准组 32%（基线（基线26%）） OR 0.77 95%CI 0.60-0.97 P 0.03 结结论论：：短短程程高高剂剂量量抗抗生生素素治治疗疗作作为为一一种种干干预预措措施施，，对对减减少少耐耐药药菌菌传传播播有意义有意义46关于VAP疗程● 27例例VAP临临床床和和气气管管吸吸引引物物培培养养的的研研究究，，全全部部接接受受合合理理和和足足够够的的最最初初抗抗生生素素治治疗疗。

肠肠杆杆菌菌科科N=14铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌N=7，，金金葡葡N=6，流感，流感N=3，肺链，肺链N=1● 所所有有临临床床参参数数均均在在开开始始治治疗疗6天天之之内内显显著著改改善善；；流流感感和和肺肺链链全全部部清清除除，，而而肠肠杆杆菌菌科科细细菌菌、、铜铜绿绿、、金金葡葡持持续续，，尽尽管管体体外外药药敏敏显示敏感显示敏感47● 新新的的获获得得性性定定植植，，特特别别是是铜铜绿绿和和肠肠杆菌科细菌定植出现治疗的第杆菌科细菌定植出现治疗的第2W● 提提示示：：大大多多数数VAP有有效效抗抗生生素素治治疗疗疗疗效效在在最最初初6天天内内，，新新的的定定植植出出现现阶阶在在第第2W，成为，成为VAP复发的前奏复发的前奏48成功短程治疗所需要的条件宿主因素宿主因素1.免疫健全免疫健全 2.白细胞计数足够白细胞计数足够3.白蛋白正常白蛋白正常 4.足够的水分足够的水分5.依从性好依从性好病原体因素病原体因素1.对抗生素敏感对抗生素敏感 2.低自发突变率低自发突变率3.细胞外病原体细胞外病原体 4.快复制率快复制率49临床因素临床因素1.易进入部位，非生物膜病易进入部位，非生物膜病2.无异物无异物 3.无生命威无生命威胁胁4.单一病原体感染单一病原体感染 5.非封闭腔隙非封闭腔隙感染感染6.无不利的环境因素无不利的环境因素 7.早期感染早期感染50药物因素药物因素1.杀菌剂杀菌剂 2.快速起效快速起效3.不存在诱导突变特性不存在诱导突变特性4.易穿透至组织易穿透至组织 5.作用于非作用于非分裂细菌分裂细菌6.不受不利状态的影响不受不利状态的影响51特殊感染疗程特殊感染疗程n n心内膜炎：4-6周 伤寒：退热后7-10天;n n溶血链球菌扁桃体炎：青霉素疗程不少于10天n n流脑与嗜血杆菌脑膜炎：1周。

B组鏈球菌与G-杆菌脑膜炎：2-3周n n肺炎：肺炎链球菌退热后3-5天;n n G-杆菌、葡球菌：3-4周n n 军团菌、衣原体、支原体：2-3周52特殊感染疗程特殊感染疗程n n单纯膀胱53穴：3-5天n n急性肾盂肾炎：2周;反复发作上尿路感染可延长至4一6周n n急性前列腺炎：10天,慢性感染1-3亇月53（六）、大剂量-MPC理论● MPC理论中的几个关键概念理论中的几个关键概念MPC：： ●指指抑抑制制第第一一步步或或下下一一步步耐耐药药突突变变株株生生长长所所需需的的最最低低抗抗菌菌药药物物浓浓度度，，当当药药物物浓浓度度高高于于MPC时时，，病病原原菌菌必必须须同同时时发发生生两两次次或或更更多多次次耐耐药药突突变变才才能能继继续续繁繁殖殖，，因因此此MPC代代表表一一个个严严格格限限制制耐耐药药突突变变株株选选择择的抗菌药物浓度阈值的抗菌药物浓度阈值54● MSW：： ● ● MIC与与MPC之间的浓度差范围，之间的浓度差范围，只有抗菌药物浓度在病原菌的只有抗菌药物浓度在病原菌的MSW内时，耐药突变株才会被选内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。

择性富集扩增，从而导致耐药55● 选择指数：选择指数： ● ●是指是指MPC与与MIC之比，可用于比之比，可用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株能力，较抗菌药物选择耐药突变菌株能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强株选择的能力越强56MSW理论应用的局限部部分分药药物物MPC较较高高，，增增加加血血药药浓浓度度势势必必增加药物毒性增加药物毒性耐耐药药基基因因水水平平转转移移所所致致耐耐药药，，因因敏敏感感菌菌和和耐药菌不同源，耐药菌不同源，MPC检测方法需改进检测方法需改进产产β-内内酰酰胺胺酶酶的的细细菌菌，，需需通通过过加加入入β-内内酰酰胺酶抑制剂来测定胺酶抑制剂来测定β-内酰胺类药物内酰胺类药物MPC57结 语● ● 优优化化抗抗菌菌治治疗疗较较通通常常所所说说的的合合理理运运用用抗抗菌菌药药物提出了新的更高的要求和目标物提出了新的更高的要求和目标● ● 目目前前提提出出的的优优化化抗抗菌菌治治疗疗的的若若干干策策略略有有的的已已经经成成熟熟和和得得到到公公认认，，如如转转换换治治疗疗和和降降低低阶阶梯梯治治疗● ● 有有的的尚尚有有争争议议或或者者需需要要更更多多的的研研究究和和实实践践，，但无论如何，它为我们提供了新思路。

但无论如何，它为我们提供了新思路● ● 可可以以肯肯定定的的是是，，改改进进抗抗生生素素处处方方会会降降低低耐耐药药率58三、其他防治多重耐药菌株感染的措施（一）生物被膜感染（一）生物被膜感染细细菌菌生生物物被被膜膜通通过过多多种种机机制制使使感感染染慢慢性性化化和和难治化难治化减少抗菌药物渗入减少抗菌药物渗入吸附钝化酶，促进抗菌药物水解失活吸附钝化酶，促进抗菌药物水解失活生生物物被被膜膜下下的的细细菌菌代代谢谢低低下下，，对对抗抗菌菌药药物物的的敏感性降低敏感性降低使被膜下细菌产生免疫逃逸现象使被膜下细菌产生免疫逃逸现象59抗菌药物应用1.抑抑制制生生物物被被膜膜合合成成：：大大环环内内酯酯类类、、克克林林霉霉素素类，米诺环素、利福平等类，米诺环素、利福平等2.渗渗透透进进入入生生物物被被膜膜内内：：喹喹诺诺酮酮类类、、磷磷霉霉素素，，头孢西丁能渗入但只能对繁殖期细菌有效头孢西丁能渗入但只能对繁殖期细菌有效3.最常用者为大环内酯类十喹诺酮类联合治疗最常用者为大环内酯类十喹诺酮类联合治疗4.派派拉拉西西林林、、妥妥布布霉霉素素或或亚亚胺胺培培南南与与环环丙丙沙沙星星联联合合，，对对稳稳态态生生物物膜膜的的铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌有有一一定定疗疗效效Ⅱ60（二）多重耐药菌株感染61呼吸机相关肺炎的经验治疗针对MRSA进行经验治疗能降低病死率病原菌病原菌病原菌病原菌首选治疗首选治疗首选治疗首选治疗备选治疗备选治疗备选治疗备选治疗多多多多种种种种多多多多样样样样，，，，包包包包括括括括：：：：肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌 金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌军团菌军团菌军团菌军团菌肠道杆菌肠道杆菌肠道杆菌肠道杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌窄食单胞菌窄食单胞菌窄食单胞菌窄食单胞菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌﹡﹡厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素1.0 1.0 IV IV q12h+q12h+左左左左氧氧氧氧氟氟氟氟沙沙沙沙星或莫西沙星星或莫西沙星星或莫西沙星星或莫西沙星或者或者或者或者亚亚亚亚胺胺胺胺培培培培南南南南或或或或美美美美罗罗罗罗培培培培南南南南+ +左左左左氧氧氧氧氟氟氟氟沙沙沙沙星或莫西沙星星或莫西沙星星或莫西沙星星或莫西沙星怀怀怀怀疑疑疑疑有有有有军军军军团团团团菌菌菌菌时时时时加加加加用用用用氟氟氟氟喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮类类类类药物药物药物药物利利利利奈奈奈奈唑唑唑唑胺胺胺胺+ +左左左左氧氧氧氧氟氟氟氟沙沙沙沙星星星星或或或或莫莫莫莫西西西西沙沙沙沙星星星星或者或者或者或者头头头头孢孢孢孢吡吡吡吡肟肟肟肟或或或或大大大大剂剂剂剂量量量量哌哌哌哌拉拉拉拉西西西西林林林林/ /他他他他唑唑唑唑巴巴巴巴坦坦坦坦+ +妥妥妥妥布布布布霉霉霉霉素素素素怀怀怀怀疑疑疑疑有有有有军军军军团团团团菌菌菌菌时时时时加加加加用用用用氟氟氟氟喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮类类类类药物药物药物药物可用头孢哌酮可用头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦623.其它多耐药其它多耐药G-杆菌杆菌（（1））美美洛洛培培南南2g，，输输注注时时间间3小小时时。

在在MIC=16kg/ml，，T＞＞MIC达达到到40%时时，，能能有有效效治治疗疗脑脑膜膜炎炎、、肺肺炎炎和和其其他他严严重重感染2））哌哌拉拉西西林林他他唑唑巴巴坦坦3.375gq8h，，输输注注时时间间4小小时时，，能能有有效效治治疗疗严严重重铜铜绿绿假假单胞菌感染单胞菌感染63（（3）联合用药）联合用药 有有协协同同作作用用者者：：头头孢孢类类+替替甲甲环环素素；；头头孢类孢类+氨基糖苷类氨基糖苷类 双双联联最最有有效效者者为为亚亚胺胺培培南南，，优优于于哌哌拉拉西林西林- - 他他唑巴坦唑巴坦64多粘菌素类 多多粘粘菌菌素素属属多多肽肽类类抗抗生生素素，，包包括括多多粘粘素素polymyxin B及及多多粘粘菌菌素素polymyxin E（（粘粘菌菌素素colistin) 对对生生长长繁繁殖殖期期和和静静止止期期的的多多数数GNB有有杀杀灭灭作作用用具具有有表表面面活活性性，，含含有有带带阳阳电电荷荷的的游游离离氨氨基基，，能能与与革革兰兰阴阴性性菌菌细细胞胞膜膜的的磷磷脂脂中中带带阴阴电电荷荷的的磷磷酸酸根根结结合合，，使使细细菌菌细细胞胞膜膜面面积积扩扩大大，，通通透透性性增增加加，，胞胞内内磷磷酸酸盐盐、、核核苷苷酸酸等等成成份份外外漏漏，，导导致致细细菌死亡。

菌死亡 65 多多粘粘菌菌素素口口服服不不易易吸吸收收t1/2约约6h，，经经肾肾缓缓慢慢排排泄泄，，肾肾功功能能不不全全者者t1/2可可达达2～～3天 毒毒性性较较大大，，主主要要表表现现在在肾肾脏脏及及神神经经系系统统两两方方面面，，其其中中多多粘粘菌菌素素B较较E尤尤为为多多见见，，症症状状为为蛋蛋白白尿尿、、血血尿尿等等，，静静脉脉给给药药可可致致严严重重肾肾毒毒性性大大剂剂量量、、快快速速静静脉脉滴滴注注时时，，由由于于神神经经肌肌肉肉的的阻阻滞滞可可导致呼吸抑制导致呼吸抑制 66 硫硫酸酸多多粘粘菌菌素素E（（colistin sulfate)静静滴滴：：50 ～～100mg/日日，，分分2次次，，疗疗程程不不超超7天天雾雾化化吸吸入入：：25mg溶溶于于2ml水水，，加加入入2mlNS，，雾雾化化吸吸入入，，q8hql2h67四四. .合理用药管理合理用药管理68抗菌药物临床应用监测网以医院为单位以医院为单位反映医疗机构抗菌药物使用的基本情况反映医疗机构抗菌药物使用的基本情况了解抗菌药物使用率和使用强度了解抗菌药物使用率和使用强度探索抗菌药物合理应用的评估方案探索抗菌药物合理应用的评估方案探探索索导导致致抗抗菌菌药药物物使使用用率率和和使使用用强强度度过过高高的原因的原因全全国国性性 抗抗菌菌药药物物 实实际际使使用用 合合理理用用药药监监测测69医院指标指标指标1：：已制定抗菌药物临床应用指导原则实施已制定抗菌药物临床应用指导原则实施细则细则已实行抗菌药物临床应用分级管理办法已实行抗菌药物临床应用分级管理办法指标指标2：：抗菌药物消耗情况抗菌药物消耗情况70处方指标指标指标3：抗菌药物使用率：抗菌药物使用率指标指标4：联合用药率：联合用药率指标指标5：使用抗菌药物患者的平均用药：使用抗菌药物患者的平均用药 品种数品种数指标指标6：使用抗菌药物患者的平均用药：使用抗菌药物患者的平均用药 天数天数71指标指标7：使用抗菌药物患者的平均用药费用：使用抗菌药物患者的平均用药费用指标指标8：抗菌药物使用排序：抗菌药物使用排序指标指标9：抗菌药物使用强度：抗菌药物使用强度指标指标10：门诊以通用名开处方的百分率：门诊以通用名开处方的百分率指标指标11：门诊处方抗菌药物消耗金额统计：门诊处方抗菌药物消耗金额统计72合理用药的建议（（1）重视病原学的检查）重视病原学的检查经验用药不可避免经验用药不可避免经验用药的基础是循证医学经验用药的基础是循证医学经验用药之前留取标本（血、尿、痰）经验用药之前留取标本（血、尿、痰）有了病原学结果改目标性用药有了病原学结果改目标性用药73（2）纠正不正确的用药习惯可用口服不用静脉可用口服不用静脉可以单用不用联合可以单用不用联合避免同一类药物多种联合避免同一类药物多种联合避免同一类药物之间换药避免同一类药物之间换药避免无指征地使用高档抗生素避免无指征地使用高档抗生素按照按照PK/PD的原理正确给药的原理正确给药74。