化药标准.doc

化学药物技术原则 　一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制 　《药物注册管理措施》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药物批准文号、《进口药物注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得研究用原料药不具有药物批准文号、《进口药物注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药物监督管理局批准附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文献,涉及原料药的批准证明文献、药物原则、检查报告、原料药生产公司的营业执照、《药物生产许可证》、《药物生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货合同等的复印件ﻫ　 基于该规定，对存在如下状况的注册申请将不予批准：ﻫ　 1.单独申请注册药物制剂,提供原料药虚假证明性文献的；申报生产时,原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货合同的;　 ２．单独申请注册药物制剂，在药物注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的,或原料药生产公司已被吊销《药物生产许可证》的；ﻫ　 ３．制剂所用原料药由相似申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其她多种因素不予不批准或予以退审的;　　４.所用原料药、辅料的质量控制不能保证药物安全性和有效性的。

例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药物注射剂基本技术原则”、“已有国标药物研究技术指引原则”等有关规定进行充足研究,原料药和辅料的质量达不到注射用规定的 二、剂型、规格的必要性和合理性 1.药物规格　 国家食品药物监督管理局《有关加强药物规格和包装规格管理的告知（食药监注函〔〕91号）》规定，药物规格的拟定必须符合科学性、合理性和必要性的原则申请的药物规格应当根据药物用法用量、剂型特点等合理拟定，一般不得不小于单次最大用量，也不得不不小于单次最小用量　 基于以上规定,经专家审评会议讨论确认存在如下状况的注册申请将不予批准：　　（1）所申请的药物规格与同品种已上市规格不一致,而未提供充足根据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；ﻫ　 （2)所申请的药物规格虽为同品种已上市规格,但该规格已不符合临床需要的;ﻫ　 (3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、５０0mｌ以外的其她规格，小容量注射剂采用1ml、２ml、5ml、1０ml、2０ml以外的其她规格，而未提供充足根据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的ﻫ 2.制剂剂型　　制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指引原则》的基本规定，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性,以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。

注射剂的剂型选择还应符合《化学药物注射剂基本技术原则》的规定,要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的以便性等ﻫ　　基于以上基本原则,经专家审评会议讨论确认存在如下状况的注册申请将不予批准:ﻫ　 (1）对于注册分类5,所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型减少的;所改剂型不符合临床需要的；ﻫ　 （2)对于注册分类6,所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的;所仿品种已不符合临床需要的； 　（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改,如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型,而药物质量、稳定性或安全性没有明显提高的三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性 　（一)原料药ﻫ　　原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和构造确证研究的技术指引原则》的规定　 1.由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要构成部分，为保证原料药和制剂的质量,需要对原料药的生产工艺进行充足的研究并制定具体、可靠的过程控制措施,重要涉及对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。

ﻫ 对于未按照上述原则开展有关研究工作，且未做出合理阐明并提供科学合理根据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:ﻫ　　(1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献根据或有关的研究根据和科学合理解释的；ﻫ 　(2)采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药,且未提供充足、具体的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的(注:不合用于原料药为无机化合物的状况,以及市售游离酸/碱自身即为已批准上市原料药的状况)；ﻫ 　(３）经综合评价觉得，研究资料和内容存在严重缺陷,无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的ﻫ　 ２．由于原料药的生产规模变化也许导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并也许导致原料药质量(例如杂质、晶型等)的变化，因此,原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展,所获得的研究数据（涉及工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制规定等）应能直接用于或指引原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量　　对于原料药的制备规模（以省级食品药物监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准)和制剂的需求量相比过小,不能代表工业化生产水平，且未做出合理阐明并提供科学合理根据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

　　３．原料药的制备工艺应符合国家对环保的规定，尽量避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂,应结合生产工艺制定合理的“三废”解决方案 对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指引原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充足的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准ﻫ　 4.原料药的构造确证研究应符合《原料药构造确证研究的技术指引原则》的一般规定,所进行的研究应可以根据化合物的构造特点充足阐明原料药的骨架构造、构型、晶型、结晶水/溶剂等ﻫ 对于未按照上述原则开展有关研究工作，且未做出合理阐明并提供科学合理根据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准:　　(1)所进行的研究不全面，未能根据化合物的构造特点全面研究原料药的骨架构造、构型、晶型、结晶水／溶剂等的;ﻫ　 (2)研究措施不合理,研究成果不能充足阐明原料药构造特性的ﻫ　　（二）制剂ﻫ　　制剂研究应符合《化学药物制剂研究基本技术指引原则》的规定临床实验(含生物等效性实验)用样品的处方工艺应与实际生产产品的处方工艺一致,现制备规模下的产品质量应能代表工业化生产的产品质量如处方工艺发生变化,应进行有关的验证研究。

ﻫ　 对于未按照该原则开展有关研究工作，且未做出合理阐明并提供科学合理根据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准：ﻫ 　1．处方设计明显不合理，或研究工作存在重大缺陷,且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药物质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的,或申报处方与实际处方不一致的；ﻫ　 2．处方中所用辅料存在安全性隐患的; 　３．工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的实验成果予以支持的；ﻫ ４．注射剂无菌／灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药物注射剂基本技术原则》规定的; ５．制剂的制备规模（以省级食品药物监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准)过小,无法证明与否可以进行工业化放大生产的 　　四、质量研究项目的全面性、措施的科学性和可行性;与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品)质量的一致性ﻫ　 药物的质量研究是质量原则制定的基本,质量研究的内容应尽量全面,既要考虑一般性原则，符合《化学药物质量原则建立的规范化过程技术指引原则》以及《化学药物质量控制分析措施验证技术指引原则》等的常规规定，又要有针对性，要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究的内容能充足反映药物的特性和质量状况。

同步应与已上市产品或原剂型产品(一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等ﻫ 　对于未按照上述指引原则开展有关研究工作，且未做出合理阐明并提供科学合理根据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:　ﻫ 1．质量研究内容不全面，例如未结合药物特点,对反映和控制药物质量的重要质控项目（如有关物质等)进行研究，且未合理阐明因素的;ﻫ　　2．重要质控项目措施不合理、不可行，或措施学验证不充足,例如与具体品种有关的检测措施研究未参照有关指引原则如《化学药物杂质研究的技术指引原则》、《化学药物残留溶剂研究的技术指引原则》、《化学药物制剂研究基本技术指引原则》、《已有国标化学药物研究技术指引原则》、《化学药物注射剂基本技术原则》以及现行版《中华人民共和国药典》等进行具体的措施学验证，且未合理阐明因素的; 　3.多组分或纯度较低的注射剂，未进行必要的质量对比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的;注射剂及供注射用的原料药未进行必要的有关物质对比研究,不能阐明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究,无法判断与已上市产品一致性且未合理阐明因素的;ﻫ 　4．研究成果显示药物的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品)质量的。

　 五、质量原则项目的全面性、检测措施的科学性、限度的合理性(重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的措施选择和限度拟定）ﻫ　　质量原则的建立应符合《化学药物质量原则建立的规范化过程技术指引原则》的规定,重要质量指标限度的拟定应参照有关技术指引原则,例如有关物质限度的拟定应符合《化学药物杂质研究的技术指引原则》的规定,以保证药物的安全性、有效性和质量均一性ﻫ　 应根据产品工艺特点和安全性信息,在质量原则中建立相应的质控项目和限度尽量采用国内外公认的检测措施,并进行措施合用性验证；对于新建检测措施，应进行严格的措施学验证,限度设定应有根据六、稳定性研究内容、考察指标的全面性,重要指标检查措施的可行性,样品规模、考察时间的合理性　 　稳定性研究应符合《化学药物稳定性研究技术指引原则》的规定提供的研究资料应涉及具体数据和有关图谱与已上市产品或原剂型产品(一般应为原发厂产品)相比稳定性应相称或更好ﻫ　　对于未按照该指引原则开展有关研究工作，且未做出合理阐明的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:　 1．样品的批次和规模、包装等不符合指引原则规定，且未合理阐明因素的；ﻫ　　２.重要质量指标不全面或检测措施不科学、考察时间点过少，实验成果不能评价或不能真实反映药物稳定性的;ﻫ　　3．研究成果显示药物的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理阐明因素的。

　　 七、非临床安全性研究的全面性、实验设计的合理性和成果的可靠性ﻫ 　化学药物注册分类5、6的安全性实验内容重要是特殊安全性实验特殊安全性实验涉及局部刺激性实验、过敏性实验和溶血性实验，用于评价药物经非口服途径使用,对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性(如过敏性和溶血性等）也应关注辅料和杂质等带来的安全性问题ﻫ　 《药物注册管理措施》规定,局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送特殊安全性实验资料，必要时应当进行局部吸取实验对于注射制剂，应完毕刺激性实验、过敏性实验和溶血性实验；对局部用药则需要根据用药部位完毕刺激性实验和/或过敏实验，以评价产品的特殊安全性有关制剂应参照已经颁布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指引原则》开展相应的研究并提供涉及实验措施、过程以及病理照片等在内的具体的实验报告 对于未按照上述指引原则开展有关研究工作,且未做出合理阐明并提供科学合理根据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将。