冻干工艺的原理.doc

冻干工艺的原理第一节冷冻干燥的原理一、 冻干的概念、目的及应用冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体然后在真空的条件下使水蒸汽 立接从同体小升华出來，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨 架结构，保持物料原有的形态，且制品复水性极好利用冷冻干燥日的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织 的水溶液产品在冻结Z后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，胃接由固态在不发生熔化 的情况下变成汽态与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在 保存时不易改变实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的真空冷冻干燥技术主耍应用于：(1) 热稳定性差的牛物制品，牛化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；(2) 为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物纽•织的处理； ⑶ 以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻 干；(4) 在微胶囊制备、药品控释材料等方而的应川以保持牛鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；⑸超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的 催化剂的处理等。

二、 冷冻干燥的原理及优点1、 水的状态平衡图物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关图1・1示出水(H20)的状态平衡图 图中OA、OB、0C三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温 度Z间的关系分别称为溶化线、沸腾线和升华线此三条曲线将图面分为I、II、III三个区域, 分别称为固相区、液相区和气相区箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰 升华成水蒸汽的过程Illi线0B的顶端有一点K,其温度为374°C,称为临界点若水蒸汽的温 度高于其临界温度374°C时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水三曲线的交点0,为固、 液、汽三相其存的状态，称为三相点，其温度为0.01oC,压力为610Pao在三相点以下，不存 在液相若将冰而的压力保持低T610Pa, H给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升 华图2-1水的三相平衡图真空冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温度以卜，使水分变成固态的冰，然后在较高的真空度下， 使冰玄接升华为水蒸气，再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术 干燥过程是水的物态变化和移动的过程。

这种变化和移动发生在低温低压下因此，真空冷冻干 燥的基本原理就是低温低压下传质传热的机理2、 冷冻干燥的优点冷冻干燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比，有许多突出的优点：(1)冷冻干燥在低温下进行，因此在对于许多热敏性的物质特别适用如蛋门质、微生物Z类，不会 发生变性或失去生物活力2） 在冻干过程中，微生物的生长和酶的作川无法进行因此能保持原來的性状3）在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分损失很小，适合一些化学制品、 药品和食品的干燥4）山于在冻结的状态下进行干燥，因此制品的体积、形状儿乎不变，保持了原来的结构，不会发生 浓缩现象干燥片的物质疏松多孔，呈海绵状，加水片溶解迅速而完全，儿乎立即恢复原來的性 状5） 在真空卞进行干燥，物料处于髙度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护6） 干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不变质第二节冷冻干燥的一般过程需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，为了能保证干燥后冇一定的形状，一般冻干产品应配 制成含固体物质浓度在4%〜25%Z间的稀溶液，以浓度为10%〜15%最佳这种溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少部分是以分子吸附在固体物 质品格间隙中或以氮键方式结合在一些极性基团上的结合水。

固处于生物体和细胞中的水，人部 分是可以冻结和升华的口由水，述有一部分不能冻结、很难除去的结合水冻千就是在低温、真 空环境中除却物质中的自rfl水和一部分的吸附于固体晶格间隙中的结合水因此，冷冻干燥过程 一般分三步进行，即预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥） 一、预冻结预冻就是将溶液中的H山水同化，赋"干后产品与干燥前相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓 缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特件的变化1、 预冻的方法溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法箱内预冻法是宜接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机來进行冷冻，大量的 小瓶和安瓶进行冻干时为了进箱和出箱方便，-•般把小瓶或安瓶分放在若干金属盘内，再装迹箱 子，为了改善热传递有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金 属板接触；对于不可抽底的盘了，婆求盘底平整，以获得产品的均一性采用旋冻法的大血浆瓶 要爭先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进行冷冻箱外预冻法有二种方法育些小型冻干机没育进行预冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加 干冰來进行预冻。

另一-种是专川的旋冻器，它可把人瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构，然后再 进入冻干箱内图2-2旋转型冷冻还冇一种特姝的离心式预冻法，离心式冻干机就采用此法利用在真空下液体迅速蒸发，吸收木 身的热量而冻结旋转的离心力防止产品的气体逸出，使产品能“平静地”冻结成一定的形状转 速一般为800转/分左右图2-3靠离心或旋转液体形成楔状或壳状2、 预冻的过程：水溶液温度降到一定时，根据溶液共晶浓度，浓度淡溶液里开始结冰，这个温度就叫结冰点一 般来说结冰点受浓度的支配与浓度一起下降溶液温度低于结冰点时，溶液中的一部分会结晶析 111,剩下的溶液浓度将会上升，就这样结冰点下降，接着继续冷却，冰结晶随着冷却而增加，剩 下的溶液浓度随之而增人可是温度降到某一点时剩下的溶液就全部冻结，这时的冻结物里混杂 着冰晶体，这时的温度就是共晶点溶液需过冷到冰点以后，其内产生晶核以后，白山水才会开始以冰的形式结晶，同时放出结晶热 使其温度上升到冰点，随着晶体的生氏，溶液浓度的增加，当浓度达到共晶浓度，温度下降到共 晶点以下时，溶液就会全部冻结溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身的性质有关以外,还与晶核生成速率和晶体生长速率 冇关。

而晶核生成速率和晶体生长速率这两个因素乂是随温度和压强的变化而变化的，因此，我 们可以通过控制温度和压强来控制溶液结晶的晶粒数量和大小一般来说，冷却速度越快，过冷 温度越低，所形成的晶核数量越多，晶体來不及生长就被冻结，此时所形成的晶粒数量越多，晶 粒越细；反之晶粒数量越少，晶粒越大晶体的形状也与冻结温度有关在OoC附近开始冻结时，冰晶呈六角对称形，在六个主轴方向 向前生长，同时，还会出现若干副轴，所冇冰晶连接起來，在溶液中形成-个网络结构随着过 冷度的增加，冰晶将逐渐丧失容量辨认的六角对称形式，加Z成核数多，冻结速度快，可能形成 一种不规则的树枝型，它们有任意数目的轴向柱状体，而不象六方晶型那样只有六条图2-4冷冻干燥碎片，表示冰升华后空隙（无比例）生物体液（如血液血浆、肌肉浆液、玻璃体液等）结冰形成的结晶单元，往往与单一成分的水溶 液形成的冰晶类型相似结晶类型主要取决于冷却速度和体液浓度，例如血浆、肌肉浆液等在正 常浓度下结冰时，在较高冬下温度、慢冷却速度下形成六方结晶单元，快速冷却至低温时形成不 规则树枝状晶体细胞悬浮液（如红血球、白血球、粘子、纽I菌等悬浮于蒸徭水、血浆或其他悬浮介质中），在髙 零下温度缓慢结冰时，悬浮液中大量的冰生长，将细胞挤在两冰柱Z间的狭窄管道中，管道内的 悬浮介质因水析出结冰而溶质浓缩，细胞内的水通过细胞膜渗透出细胞，乂造成细胞内溶质的浓 缩。

与此同时，胞外冰的生长，还将迫使细胞物质体积缩小、变形但此时细胞内不结冰当在 低温下快速结冰时，则细胞内将形成胞内冰冰的大小、形状和分布与冷却速度、保护剂的存在 与否、保护剂的性质以及细胞内水的含量冇关，一•般说來，冷却速度越快、温度越低，细胞内形 成的冰越多悬浮液中添加非渗透性保护剂，可以使快速结冰时细胞内形成的冰数口减少溶液结晶的形式対冻干速率有直接的影响冰晶升华后留下的空隙是后续冰晶升华时水蒸气的逸 岀通道，大而连续的六方晶体升华后形成的空隙通道大，水蒸汽逸出的阻力小，因而制品干燥速 度快，反Z树枝形和不连续的球状冰晶通道小或不连续，水蒸汽靠扩散或渗透才能逸出，因而干 燥速度慢因此仅从干燥速率來考虑，慢冻为好此外，冻结的速率还与冻结设备的种类、能力和传热介质等有关预冻会对细胞和生命产生一定的破坏作用，其机理是非常复杂的，一般认为，预冻过程中水结冰 所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或变性的重耍因素机械效应是 指水结冰时体积增人，致使活性物质活性部位中一些弱分子力键受到破坏，从而使活性损失；溶 质效应是指水结冰以后引起溶质浓度上升以及山于各种溶质在各种温度条件下溶解度变化不一 致引起pH值的变化，导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性。

对这种现彖可采用 下列措施解决：①预冻采川速冻法，先将搁板温度降至一45OC,再放入产品急速冷冻，形成细 微冰晶，使其來不及产牛机械效应②选用缓冲剂时要选用溶解度和当的缓冲配对盐③加入产 品保护剂升华阶段时间的长短与下列因素有关：①产品的品种：共熔点温度较高的产品容易干燥，升华 的时间短些；②每瓶内的装量（正常的干燥速率大约为1mm/h）、总装量、玻璃容器的形状、规格；③升华时 提供的热量；④冻干机本身的性能二、 升华干燥（第一阶段干燥）升华干燥也称为第一阶段干燥将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成 水蒸汽逸出而使产品脱水干燥干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙 变成尔后升华水蒸汽的逸岀通道己干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面在生物制品干燥 中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了， 此时约除去全部水分的90%左右产品在升华干燥时要吸收热量，一-克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量因此 升华阶段必须对产品进行加热当冻干箱内的真空度降至10Pa （ nJ根据制品要求而立）以下， 就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30PaZ间最 有利于热量的传递，利于升华的进行。

第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，人部分的水在这一阶段被升华若控制不好，会立接 影响产品的外观质量和冻干时间若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大丁水分升华所吸 收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产牛喷瓶或瓶底变空的现象, 影响产品的外观质最赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大由于各个产品的性 质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同，对赋形剂选择和用量要求各不一样，若控制不好, 冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构, 影响药品的外观质量但山于产品升华时，升华面不是固定的而是在不断的变化，并且随着升 华的进行，冻结产品越來越少因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计來测量均会有一定 的误差可以利用气压测量法來确定升华时产品的温度，把冻T•箱和冷凝器之间的阀门迅速地关 闭1-2秒的时间（切不可太长）然后乂迅速打开，在关闭的瞬间观察冻干箱内的压强升高情 况，计下压强升高到某一点的最高数值从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应 数值，这个温度值就是升华时产品的温度。