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第 卷 第 期 高等 学 校 化学 学报 年 苯丙胺类化合物合成的研究 苏镜娱郑义森吴建青汤干明曾陇梅 中山大学化学系 通过 一 苯基 一 一 丙酮路线合成了苯丙胺 类化 合物 经核磁共 振谱分析 发现文献 报道的产 物 实际上是 氛苯丙胺的异构体 本文时该法的每一步反应 的重排产物 进行了研完 并对该法中氛基化 的一步 作了改进 苯丙 胺类化合 物 尤其氟苯丙 胺是近年来用于临床的较理想的减肥药物 据报道 氟苯丙胺还对闭塞性心 血管疾病及某 些心律失常也有治疗价值 氟苯丙胺类化合物的 合 成方法已有许多报道 但 是这 些方 法步骤多 产率较低 法产率较高 但 反应 条件要求较高 等 一 用间 一 嗅三氟甲苯经 格氏反 应与环氧丙 烷加成制成 一 一 三氟甲苯基 一 一 丙醇 经 基被卤代后与乙胺反应 转化为氟苯丙 胺 我们参照 法进 行 合成 发现所得产物的熔点虽与 文献 报道的氟 苯 丙胺的熔点相 同 但核磁共振谱表 明 该产物并非氟苯丙胺 而是其异构体一 一 三氟 甲苯基 一 一 乙基 一 一 丙 胺 我们 推测 这 是在反应过程中发生碳正离 子重排的结 果 为了详细 了解此重 排过程 我们 对每一步反应产物都作了分析 发 现这 一重 排过程 并 非在某 一步反应中一 次完成 而是在各步 反应中经 过多次的重 排而最终变为单一的氟苯 丙胺异构体卜 一三 氟甲苯基 一 一 乙基 一 一 丙胺 育 一 弩笋黔 即 七 一 一 互 一 尚 十 尧 本文于 年明 日收到 川 匕 浏 十 一 一 在反应 中 产物 是预 期产物 产物 兀夕 是 重 排 了的副产物 从 谱 分析 可估定 与 之 比是 一 一 一 的 谱数据分别为 化合 物 和 的相应的取代基 产 和 一卿一 一 占 占 沦 占 占 积分 亩积比 二 反应 中 是预期产物 是重排了的副产物 从 谱剖析 可以 看出 此 时澳代产物 兀 与 之 比为 化合 物 和 的相应的取代基 卜 一 一 一 几 和 一 一 一 召 的 谱数据分另 为 乃 占 舀 占 积 分而 积比 严 沪心 尸 尸尹一 丫 占 势 城 图1 化合物 V 的 H N M R 谱 在反应 3 中 根据 HN M R 谱的分析 最终产物已转变为单一产物 V 即卜 3 一 三氟甲苯基 N 一 乙基 一 1 一丙 胺 参见图r 根据 核磁共振谱的分析 夕 我们认为 由于 此 合成路线出现的重排 最终得到 的不是 预期产物氟苯丙胺而是其异 构体 V 135 根据 上而的结论 我们将 L a r ion ov a 合 成路线作了修改 用反应方程 式 表示如下 Mg 无 水乙醚 一一 今 V 一CH 3 H言0 一C H C H C H O H 一CH Z 一C一C H O 0 R 间 一 B 一 0支 C H 0 NH Z 一 知 N aB H 3C N 一CH 2CH 一CH R H C F NHC Z H o 卜知 R 爷 e e护 乡 恢 子 R 上述 反应中 如果R H 则格 氏试剂与环氧丙烷反应生成的产物 从核磁共振 谱 确定是单纯 的1 一 苯基 一 2 一 丙醇 但若R 二 C F 则 格氏试剂 与环氧丙烷反应生成的是 混 合醇 因此 必须在氧化生 成酮 后 利用亚硫 酸氢钠法将所需的甲基 酮提 纯 然后再迸 行还原胺化 才可得到 纯 的氟苯丙胺 我们还设计了直接往苯环上引入丙 酮基 然后通过 还原胺化合成氟苯丙胺的路线 本法反应条件温和 产物的纯度很高 而且广泛地适用于合成各种苯丙 胺类化合 物 是 较理 想的方 法 O H 可 二 C 夕 R 0OR CCH B r 一CH Z一C一CH 犷 CH 一CH R 竺竺竖 介R疏 洱 NaBH CN 飞 J R H o 一 CH n 卜C H P 一 CH 川 一 CF 3 R CH 3 C Z H o 氟苯丙胺的 HNM R 谱分析数据如下 e d H N 一CH 一c H 一日 cH b 一CH a 6 内e a 2 3 5 2 3 H d b舀 1 562 3 H t 1 723 I H 可D代 d占 3 0 7 Z H m 3 5 00 I H m f6 3 6 60 Z H d 一 二一芳环 实验 上氰占又 455 件 H r n 盐 酸盐的H C I占 9 7 79 分 气 声F 月勺 I C 部 分 一 所用仪器及主要试剂 1 红 外光谱用SD X F TI R仪长B r 压片法测定 HN 入 IR 谱 由 J EO L FX 一 9 0O FTNM R 仪测定 溶剂C DC I 一本文所得熔点均百 毛细管法酒 定 姆度未较 正 2 主 要试剂为 甲醇 乙醇 乙醚二几四氢映喃 丙酮 液澳 环氧丙烷 2 0 乙胺 甲醇 溶液 6m o V L H C I 一 甲醇 溶液 上述试剂一律经无 水 处理 二 La riono v a 合成 氟苯 丙胺法的 探讨 参 照L ar ion o v a法的实验步 骤进行 得中间体产物 1 一 3 一 三氟甲苯基 一 工 一 丙 醇及 1一 3 户一三 氟 甲苯基 一 2 一 丙醇的混 合物 b p 8 8 l 0 6 汉l o3 P a 收率70 4 经基 卤代后得 1 一 3 三 氟甲苯基 一 1 一 嗅丙 烷及 1一 3 一三 氟甲苯基 一 2 一 嗅丙烷混 合 物 b p zoZ o C 1 25又10 P a 收 率66 0 胺基 化得最 终产物 b p 1 0 2 1 0 4 2 64 又 片 一 136 一 火 岔 城 20 Pa 氟苯丙胺一均 b p 文献 值为 1056 1 2 0 z so xzo3Pa 8 产品溶于无水乙 醚中通入干燥氯化氢获得其盐酸盐为一自色针状晶体 I n p 1 6 0 16 1 经乙醇 乙醚 重结晶 m p 1 6 6 一16 7 氟苯丙胺 的盐酸盐文献值 m p 1 6 6 犷8 但这一最终产 物经 HN M R 分析 确认为氟苯丙 胺的异构休卜 3 产一 三氟 甲 苯基 一 N 一 乙基 一 卜丙胺 其 HN M R 谱参看 图 1 三 改 进后的合成 苯丙 胺类 化合物 的方法 1 1一苯基 一 2 一 丙醇的合成 在隔绝湿气及氮气 保护下 于三颈瓶中加 入 12 5 9 0 二七 m o l 镁屑 及 10 0o L 四氢吠 喃 温热后 从滴 液 漏斗 中加 入三分之 一 体积的澳苯 72 9 46 m o l 与ZoomL四氢吠喃的 混合液 待反应开始后 必要时可加少量 1 2 一 二嗅乙烷 慢慢滴加剩下的混合 液 搅拌至镁屑消失 反应物 冷却后 搅拌下滴加5 9 9 1 0mol 环氧丙烷和 10 0 1 l lL四氢吠 喃混合液 约 Zh滴 完 水浴上加热 5 0 Z h 反应物冷却后 滴 加稀盐酸溶 液 至 沉淀 全部溶解 分 出四氢吠 喃层 以少量 水洗两次 有机层 用无水硫酸镁干 燥石蒸去溶 剂 减压蒸馏 收集9 8 l 3 3 只 lo 3 P a馏分 得 4 9 9 卜苯基 一 2 一丙 醇 收率 7 5 IR 瓜乳 3500 3200 3p 4 o 24 06 4 57 1 377 1039 川 7 34 542 751 702 c m 一1 HN M R 占 ppm 1 12 s H t 2 6 4 Z H d 2 6 6 z H s 可D代 3 6 6 IH m 7 2 3 S H s 2 1 一 苯基 一 2 一 丙酮的制备 在三颈瓶中 用 3Om L 乙醚将石 8g o 0 5 mo l l 一 苯基 一 2 一丙 醇溶解 装上冷凝管 冰 浴冷却 搅拌下 慢慢滴加 35m L 重铬酸钠 一 稀硫酸溶液 反应物的温度控制在2 5 3 0 之 间 滴加完后在室温 下继 续搅拌 2 h 分出醚层 水层 用10 0m L乙醚分四次抽提 合并醚层 先用 lomL 饱和碳酸 氢钠 溶液 再用 lom L 饱和食盐水溶液洗涤 醚液用无 水 硫酸镁干 燥 蒸去溶剂 减 压 蒸锢 收集 9 5 八 3 3 只10 P a 馏 分 文献值为 8 6 8 7 7 9 7 XloZP a 幻 得1 一 苯基 一 2 一 丙酮 3 2 g 收率 4 7 9 3 卜 3 一 三 氛甲苯基 一 2 一 丙酮的制备 参照方法 2 把制得的醇氧 化 再用亚 一硫 酸氢钠提取出卜 3 一三 氟甲苯基 一 2 丙 酮 b p二10 6 lo7 o C 2 6 6 X l o p a 文献值s o o c 6 6 45pa 9 IR 咨乳 2944 23 0 0 2724 14 5 2 234 0 1 2 60 10 734 650 e m 一 HN M R 占 ppm 2 50 3 H s 3 8 4 Z H 7 4 3 4 H m 4 还 原胺化合 成苯丙胺类化 合物 量取22m L2 0 乙胺甲醇溶液 o lomo l 于烧瓶中 用6mo l L盐酸甲醇溶液 中和 至 pH 7夕 加 入 2 09 o o15mol z一苯 基 一 2 一 丙酮和 0 69 o ol m ol 氰代硼 氢 化钠 室 温 搅拌过夜 加 6mo l L盐 酸调到 pH 2 蒸去甲醇 残浓加少 量 水至 溶液 变清 用 4om L 乙 醚分四次提取 醚 液用水 抽提 一 次 合并水 层 加 1 0 氢氧 化钠 溶 液调至pH S 9 水层 用食盐饱和 后用乙醚提取四次 醚 层 水洗后用无 水 硫酸镁干 燥 蒸去乙醚 含少量 乙胺 残液 用无 水乙醚稀 释 用分 子筛干 燥 滤 出 醚浓后通入千 燥氯化氢气体 立即有 白色针状晶体生成 夕 待沉淀不再增 加后 抽滤 无 水乙醚洗 涤 烘干 后得白色固体卜苯纂 一 N 一 乙基 一 2 一 丙胺盐 酸盐 1 5 9 收 率 51 6 m p 1 4 1 14 2 137 乏岔 是 300 0一 6 5 2 4 35 xsoo 1 4 52 1 1 6 4 一10 34 50 2 750 705 e m 一 二 HN M R 6 pm 1 3 4 3 H d 1 43 I H s 可D 代 1 52 3 H t 3 0 4 Z H m 3 30 I H m 3 4 6 Z H m 7 2 6 SH s 同样可以制得 1一 3 三 氟甲苯基 一 N 一 乙基 一 2 一 丙胺的盐酸盐 8 m p 1 6 1 1 6 2 乙醚 R v 轰乳 5000 2700 240 5 2 59 5 24 6 5 2 3 1 0 117 5 2132 1 08 5 9 20 70 5 7 0 5 6 7 0 Cl n 一 四 往苯环直 接引入丙酮 基 丫 1 甲醇缩澳代丙酮的制备 干 燥的三颈 瓶 上装置带氯化钙 干燥 管 的水冷凝管 搅拌器及滴液 漏斗 加入无 水丙酮 29 飞m L o 4m ol 无 水 甲醇 l000m L 25m ol 搅拌下 一次加入 千燥液澳 20 6 m L 0 5 m l 待 棕红 色退去后 加入适量 分子筛 放置数小时 或过夜 一次加入 计算量的 研 碎碳酸钾 搅拌至无气泡产生 P H 8 滤去固体 蒸除甲醇 至残掖 约 10omL 时 加 入 20 0m L微碱水 溶液 分出有机层 水层用 6 0 m L 乙醚 分三次抽提 醚 液 并 入有机层 后 用无水氯化钙 干燥 蒸去乙醚 氮气 保护下减压 蒸馏 收集7 4 5 9 8 X10 P a 文 献 值53 57 lo 6 3x lo P a 10 馏 分35 5 9 得率49 2 乙 醇缩澳代丙酮 的制备 参照 l 可制得乙醇缩澳代丙酮 由29 4m l o 4mo l 丙酮可收集到馏 分为 60 61 5 1 99 x2 0 忿 P a 的产物 45 39 收率53 7 1乒v乏乳 2950 29 40 2920 14 60 12 50 11 00 双峰 70 0 e m 一 M s e 2 2 1 M士 2 0 9 1 9 7 19 5 1 3 。