抗结核药物肝损伤的预防与治疗.ppt

抗结核药物肝损伤概述古蔺县人民医院感染科 闫文学§ 药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）：指在使用抗结核药物过程中 ，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒 性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态 反应所致病理过程 § 全球DILI发生率13.9/10万，我国抗结核药 所致DILI发生率8%-30% § 抗结核药物所致DILI居所有药物首位抗结核药物所致DILI的发生机制§ 代谢特异质发生机制§ N-乙酰转移酶-2（NAT2）基因多态性 § 细胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型 § 谷胱甘肽-S-转移酶基因（GST）多态性 § GSTM1基因型§ 药物代谢产物对肝脏的细胞毒性作用§ 直接毒性作用 § 具有剂量依耐性 § 个体发生率高§ 氧化应激机制§ 虽尚有争议，但动物实验及临床观察表明 ，抗结核药物所致DILI中，有氧化应激机 制存在§ 抗结核药物联合治疗增加DILI的机制§ 竞争性抑制胆红素排泄机制 § 肝酶诱导机制 异烟肼+利福平 § 诱导CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、 CYP3A4等药物代谢酶基因活性 § 提示通过测定基因型而制定合理抗结核药 物剂量成为可能常用抗结核药物所致DILI机制§ 异烟肼§ 非过敏性肝损伤 § 活性代谢产物（乙酰肼，二乙酰衍生物） § 临床表现：胆红素增高，ALT升高§ 异烟肼所致DILI的表型§ 耐受：未出现肝损伤的生化依据 § 适应：出现肝损伤的生化依据，停药后恢 复正常 § 易感：初期即出现肝损伤，不及时停药进 展为显著地肝损伤§ 利福平§ 单用利福平出现急性肝损伤为个体超敏反 应 § 干扰胆红素、胆酸的清除 § 联用异烟肼、利福平DILI发病率显著高于 单用异烟肼 § 利福平促进异烟肼代谢产物的产生§ 吡嗪酰胺§ 干扰脱氢酶，抑制自由基的产生，诱导脂 质过氧化 § 肝蓄积作用 § 过敏作用 § 严重不良反应事件显著高于异烟肼、利福 平§ 乙胺丁醇§ 少有肝损伤 § 过敏反应极少 § 联用不增加其他药物肝损害几率 § 有视力损害等其他不良反应§ 利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟肼、PAS 发生率较高。

§ 氟喹诺酮类、氯法齐明、克拉霉素发生率 低 § 氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸、利奈 唑胺极少有DILI抗结核药物所致肝功能衰竭§ 多为超急性反应 § 病死率高 § 原因多为特异质反应，非剂量相关细胞毒 性 § 多发生于用药5d内 § 生育年龄女性发病率高抗结核药物所致DILI的相关危险因素§ 老年人 § 酗酒 § 合并肝炎 结核合并丙型肝炎是独立危险因 素（高5倍） § 营养不良 § HIV感染 § 遗传易感性因素 基因多态性、乙酰化状态抗结核药物所致DILI的临床分型§ 急性、慢性 多为急性 § 急性DILI的类型§ 肝细胞损伤型 最多见，肝衰竭概率最高 § 血清ALT≥2倍ULN，且ALP正常或 ALT/ALP升高倍数比≥5 § 如合并胆红素增高，预后不佳§ 胆汁淤积型 预后相对较好，很少发生肝硬 化 § 血清ALP≥2倍ULN,血清ALT正常，或血清 ALT/ALP升高倍数比值≤2§ 混合型§ 血清ALT及ALP同时增高，且ALT≥2倍 ULN,ALT/ALP升高倍数比值为2-5抗结核药物所致DLIL的临床表现§ 临床表现多样，如无症状性肝酶增高、肝 炎样表现、肝功能衰竭等 § 多发生在用药后1周-3月内 § 用药后1-2周和2月左右为高峰期§ 有以下5种临床表现§ 1、肝适应性反应§ 部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或 细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护 性适应反应。

§ 一过性转氨酶升高，肝脏生化指标轻度异 常，ALT为2-3倍ULN，无临床症状§ 2、急性肝炎或肝细胞损伤§ 急性肝炎的临床表现，如有消化道症状， 全身症状，黄疸，肝脏增大 § ALT增高2倍以上，可有胆红素增高§ 3、急性胆汁淤积表现§ 轻者有腹胀、食欲降低等症状，重者有与 肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似 § 血清ALT轻度增高，结合胆红素（直胆） 明显增高§ 4、超敏反应性肝损伤§ 肝损伤的临床表现 § 发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、淋巴结肿 大、肝脾肿大、关节炎、心肌炎等过敏症 状 § 溶血性贫血、剥脱性皮炎、肾衰 § 嗜酸性粒细胞增高、抗药物抗体阳性§ 5、急性和亚急性肝功能衰竭§ 与药物的数量、剂量无关 § 用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时 易出现 § 主要表现：黄疸、腹水、出血、肝性脑病 、肾功能不全抗结核药物所致DILI的诊断§ 诊断依据 § 其临床诊断思路主要为排除性诊断 § 1、病史 用药史，过敏史，相关危险因素 § 2、掌握肝脏血清学指标改变的时序特征 § 3、熟悉肝损伤的临床表现 § 4、了解有无基础肝脏疾病 § 5、辅助检查指标§ 辅助检查指标§ 肝脏生化指标 § 影像学检查 § 病毒学检查 § 自身抗体 § 其他实验室检查§ 诊断标准 § 确诊病例 § （1）发生时间：与DILI发病规律相一致，初次用 抗结核药物后，多数肝损伤发生在5d至2个月， 有特异质反应者可发生在5d以内。

§ （2）临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速 恢复，肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d 内下降＞50%为高度提示，在30d内下降≥50%为 重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素 峰值水平在180d内下降≥50%为重要提示§ （3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损 伤 § （4）再次用药反应阳性：有再次用药后肝 损伤复发史，肝酶活性水平≥2倍ULN§ 符合上述诊断标准中第（1）（2）和（3） 项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项 ，均可确诊为抗结核药物所致DILI§ 疑似病例 § （1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关 系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病 因或疾病状态； § （2）用药与发生肝损伤的时序关系未达到 相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝 损伤的其他病因或疾病的临床证据§ 国际共识意见Roussel Uclaf Causality评分 表（RUCAM）,1993年 § （1）药物治疗与发生肝损伤的事件：初次 治疗5-90d，后续治疗1-15d（+2分）；初 次治疗＜5d或＞90d，后续治疗＞15d（+1 分）；停药时间≤15d（+1分）§ （2）撤药反应：停药后8d内ALT从峰值下 降≥50%（+3分），停药后30d内ALT从峰 值下降≥50%（+2分），停药30d后ALT从 峰值下降≥50%（0分），停药30d后ALT峰 值下降＜50%（-2分）。

§ （3）危险因素：饮酒或妊娠（+1分），无 饮酒或妊娠（0分），年龄≥55岁（+1分） ，年龄＜55岁（0分） § （4）伴随用药：伴随用药的肝毒性不明确 ，但发病时间符合（-1分）；已知伴随用 药的肝毒性，且与发病时间符合（-2分） ；有伴随用药致肝损伤的证据，如再用药 反应等（-3分）§ （5）除外其他非药物因素 § （6）主要因素：甲、乙或丙型肝炎，胆道 阻塞，酒精性肝病，近期有血压急剧下降 史；其他因素：原发病的并发症，巨细胞 、EB或疱疹病毒感染除外上述所有因素 （+2分），除外上述6个主要因素（+1分 ），可除外4-5个主要因素（0分），除外4 个以下主要因素（-2分），高度可能为非 药物因素（-3分）§ （7）药物肝毒性已知情况：在说明书中已 注明（+2分）；曾有报道，但在说明书中 未注明（+1分）；无相关报告（0分） § （8）再用药反应：再用药后ALT升高＞2 倍ULN（+2分）为阳性；再用药后ALT升 高＞2倍ULN，同时合并使用其他药物（+1 分）为可疑阳性；再用药后ALT升高＜2倍 ULN（-1分）为阴性§ 分值说明： § ＞8分为极有可能，6-8分为很有可能，3-5 分为可能有关，1-2分为可能无关，≤0分为 无关。

§ 鉴别诊断§ 病毒性肝炎 § 巨细胞病毒感染 § 自身免疫性肝炎 § 酒精性肝病 § 血吸虫性肝病抗结核药物所致DILI的处理§ 处理原则§ 治疗前综合评估患者的结核病病情、肝损 伤程度、相关危险因素及全身状况等 § 仅ALT＜3倍ULN，无明显症状，无黄疸， 可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝 损伤发生频率高的抗结核药物§ ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应 停用肝损伤发生频率高的结核药物，保肝 治疗，密切观察 § ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸 、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素 ≥3倍ULN,应立即停用所有抗结核药物，积 极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取 综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积 极采取抢救措施抗结核药物所致DILI的预防§ 抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有 无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面 的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血 清血清免疫标志物等，必要时进行肝脏、 胆囊影像学检查等 § 有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物 ，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的 抗结核药物§ 应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药 物 § 对合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病 毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗 病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗； 对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能 状况，建议先进行抗结核治疗，再进行抗 丙型肝炎病毒治疗。

§ 建议对有高危因素的患者给予预防性保肝 治疗，对于无高危因素的患者是否常规给 予预防性保肝治疗，目前的证据较少，且 存在争议抗结核药物所致DILI的治疗§ 1、一般治疗：休息、营养支持、维持水、 电解质及热量平衡 § 2、保肝治疗： § GSH 对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护 细胞中含巯基的蛋白和酶 § 甘草酸制剂 抗炎症作用，保护肝细胞膜 及改善肝功能，广泛用于各类肝炎的预防 和治疗§ 水飞蓟素制剂 抗脂质过氧化、清除自由 基、维持细胞膜稳定性、促进肝细胞再生 § 双环醇 抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及 细胞器作用，改善肝脏生物化学指标 § 硫普罗宁 新型代谢改善解毒剂，较强的 防治乙醇、四氯化碳、氨基半乳糖所致急 性肝损伤，抑制过氧化物产生，保护肝线 粒体结构并改善其功能§ 葡醛内酯 保护肝脏及解毒作用，与含有 羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒 结合物由尿排出§ 3、降低胆红素 § 腺苷蛋氨酸 调节肝细胞膜流动性，促进 解毒过程中硫化产物合成 § 熊去氧胆酸 稳定细胞膜、免疫抑制和保 护线粒体、利胆、增加胆汁返流 § 茴三硫 促进胆汁、胆酸和胆色素分泌的 作用，增强肝脏解毒功能。

§ 4、降酶治疗 § 联苯双酯 § 双环醇§ 5、改善肝细胞能量代谢 § 腺苷三磷酸、辅酶A、维生素B § 6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法 § 促肝细胞生长素 § 人工肝支持 § 人工肾支持 § 肝移植§ 7、糖皮质激素的应用 § 适用范围：药物性皮疹、剥脱性皮炎、流 感样症候群、过敏性休克 § 8、中草药 各种方剂肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物 应用§ 结核病学分会有关建议§ 对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者 ，待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或 阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查 肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福 平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视 其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺 § 对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等 症状的患者，待ALT降至＜3倍ULN及总胆 红素＜2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡 星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功 能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢 复正常后，视其结核病严重程度及基础肝 脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰 胺§ 对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、 皮疹）的患者，待机体过敏反应全部消退 后再逐个试用抗结核药物。

§ 试用原则：先试用未曾用过的药物，此后 按照药物致敏可能由小到大逐步试。