AL型系统性淀粉样变性的诊治实用教案.ppt
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梅奥诊所(zhěnsuǒ)／肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识第1页/共82页第一页，共83页 定义定义(dìngyì)•由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致(dǎozhì)的一类疾病，可以侵犯任何器官•根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中14种可引起系统性病变第2页/共82页第二页，共83页 淀粉样变性的分型淀粉样变性的分型性质性质分型分型浆细胞病AL型继发性疾病AA型遗传型ATTR型AApoAⅠ型AApoAⅣ型AFib型AGel型第3页/共82页第三页，共83页 §AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性：§Mayo Clinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为百万人/年；§1999年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC）进行淀粉样变性流行病学(liú xínɡ bìnɡ xué)调查，研究结果于2013年发表于British Journal of Haematology背景背景(bèijǐng)British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221. 第4页/共82页第四页，共83页。
Haematologica, 2014;99(2),209-221. 背景背景(bèijǐng)第5页/共82页第五页，共83页 指南指南(zhǐnán)的发表情况的发表情况BCSHNCCN2012年专家共年专家共识识梅奥梅奥第一作者第一作者Julian D. GillmoreKenneth C AndersonRL ComenzoAngela Dispenzieri单位单位英国国家淀粉样英国国家淀粉样变性中心变性中心麻省总医院癌麻省总医院癌症中心症中心Tufts Medical Center梅奥临床中心梅奥临床中心发表文章发表文章2014，，BJHNCCN网站网站每年更新每年更新2012，，Leukemia 2015，，Mayo Clin Proc影响因子影响因子5.110.16.26参考文献参考文献1844653202第6页/共82页第六页，共83页 诊治诊治(zhěnzhì)思路思路1）怀疑淀粉(diànfěn)样变性的可能2）明确淀粉(diànfěn)样物质的存在3）进行淀粉(diànfěn)样蛋白的分型4）评估受累范围和程度5）危险分层6）选择治疗方案7）评估血液学和器官反应第7页/共82页第七页，共83页。
怀疑怀疑(huáiyí)淀粉样变性的可能淀粉样变性的可能—临床表现临床表现•心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室(xīnshì)壁增厚•蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小•低血压，尤其是直立性低血压•手足麻木等•肝功能异常，AKP升高，肝大第8页/共82页第八页，共83页 明确淀粉样物质明确淀粉样物质(wùzhì)的存在的存在第9页/共82页第九页，共83页 进行进行(jìnxíng)淀粉样蛋白的分型淀粉样蛋白的分型第10页/共82页第十页，共83页 免疫组化免疫组化/荧光荧光(yíngguāng)•以抗原、抗体反应为基础•操作简便( jiǎnbiàn)、快捷•成功率为65％-87％Picken MM．New insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis of specific type．Curr Opin Nephrol Hypertens，2007，16(3)：196-203．第11页/共82页第十一页，共83页 免疫组化免疫组化/荧光荧光(yíngguāng)第12页/共82页第十二页，共83页。
基因基因(jīyīn)检测检测有助于降低(jiàngdī)不典型患者的漏诊及误诊率第13页/共82页第十三页，共83页 质谱（质谱（MassSpectrometry，MS））第14页/共82页第十四页，共83页 Lasercapturemicrodissection（（LMD））沈恺妮.利用激光显微切割联合(liánhé)质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型第15页/共82页第十五页，共83页 研究研究(yánjiū)背景背景第16页/共82页第十六页，共83页 评估评估(pínɡɡū)受累范围和程度受累范围和程度由于(yóuyú)出血的风险，不推荐进行多器官的活检而应该通过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.第17页/共82页第十七页，共83页 评估受累范围评估受累范围(fànwéi)和程度和程度检测指标检测指标意义意义血单特异性游离轻链评估疾病负荷免疫固定电泳图谱明确M蛋白情况骨穿（浆细胞比例）判断是否合并多发性骨髓瘤第18页/共82页第十八页，共83页。
评估受累评估受累(shòulěi)范围和程度范围和程度受累器官受累器官检测项目检测项目目的目的心脏NT-PROBNP、PRO-BNP、TnT心电图心脏超声心脏MRI心脏危险程度分级明确室间隔厚度及射血分数肾脏24小时尿蛋白定量血肌酐评估肾功能肝脏B超碱性磷酸酶观察肝脏大小肺胸部CT明确是否存在间质改变神经神经传导速率等评估是否存在神经受累第19页/共82页第十九页，共83页 评估受累评估受累(shòulěi)范围和程度范围和程度受累器官受累器官标准标准心脏心脏无其他原因，超声心动图示室间隔厚度＞12mm在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽＞39pmol/L肾脏肾脏尿蛋白＞0.5g/24h（非本周蛋白尿）肝脏肝脏肝脏最大直径＞15cm（排除心衰）碱性磷酸酶＞正常上限1.5倍神经神经周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病自主神经病：胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与直接的器官浸润无关的排尿障碍胃肠道胃肠道活检证据肺肺活检证据或影像学提示间质浸润软组织软组织巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥大，淋巴结病，腕管综合征Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.第20页/共82页第二十页，共83页。
评估受累评估受累(shòulěi)范围和程度范围和程度图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于骨骼、肝脏和脾脏(pízàng)图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于脾脏(pízàng)、肾脏和肾上腺血清淀粉样 P 成分(Serum amyloid P component，SAP)存在(cúnzài)于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可以评估受累的范围和程度Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655第21页/共82页第二十一页，共83页 危险危险(wēixiǎn)分层分层•对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度(chéngdù)对预后的影响是最大的•与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用较低，因此更适合用来对患者的预后进行评估•有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响第22页/共82页第二十二页，共83页。
危险危险(wēixiǎn)分层分层分层系统分层系统肌钙蛋白肌钙蛋白T(ng/mL)NT-proBNP(pg/mL)其它其它参数参数梅奥梅奥2004<0.035<332...1期=均低于；2期=1个高于；3期=均高于梅奥梅奥2004 3期期（欧洲修订版）（欧洲修订版）≥0.035≥332且≤8500收缩压>100 mmHg3A期= NT-proBNP≤8500 pg/mL且血压>100 mmHg；3B期=3A和3C期之外；3C期=NT-proBNP>8500 pg/mL且血压≤100 mmHg；梅奥梅奥2012<0.025<1800dFLC 180< mg/L1期=均小于；2期=1个高于；3期=2个高于；4期=均高于梅奥梅奥2013移植纳移植纳入标准入标准<0.06<5000 高肌钙蛋白T的100天死亡率为25%-28%；高NT-proBNP的10月死亡率为25%梅奥梅奥2015移植纳移植纳入标准入标准<0.06无此条 如收缩压<90mmHg，100天的TRM13%，1年的TRM为18%第23页/共82页第二十三页，共83页 危险危险(wēixiǎn)分层（分层（Dispenzierietal.2004））•StageⅠ：N端前脑(qiánnǎo)钠肽＜39pmol/L且肌钙蛋白T＜。
中位生存期为个月•StageⅡ：N端前脑(qiánnǎo)钠肽＞39pmol/L或肌钙蛋白T＞中位生存期为个月•StageⅢ：N端前脑(qiánnǎo)钠肽＞39pmol/L且肌钙蛋白T＞中位生存期为个月第24页/共82页第二十四页，共83页 危险危险(wēixiǎn)分层（分层（Kumaretal.2012））•NT-proBNP≥1,800pg/mL计为1分，反之为0分•肌钙蛋白计为1分，反之为0分•差值轻链（疾病相关和无关(wúguān)的血轻链水平的差值，dFLC）≥180mg/L计为1分，反之为0分•3个得分相加，总分0-3分对应分期为I-IV期，中位OS分别为、、14和个月第25页/共82页第二十五页，共83页 危险危险(wēixiǎn)分层（李婷等，尚未发表）分层（李婷等，尚未发表）第26页/共82页第二十六页，共83页 细胞细胞(xìbāo)遗传学与预后（遗传学与预后（MM））探针名称探针名称标记染色体标记染色体异常染色体异常染色体临床意义临床意义MM全套p5317del 17p预后较差：预后较差：p53缺失（24.7个月）1q21扩增（21.9个月）t(4;14)、 t(14;16)异位（24.7个月）预后中等：预后中等：RB1缺失，D13S319缺失（42.3个月）预后较好：预后较好：t（11;14）（50.5个月）D13S31913del(13q14)GLP IGH14t(14q;v)RB113del(13q14)1q2111q21LSI IGH/CCND111；14t(11;14)LSI FGFR3/IGH4；14t(4;14)LSI IGH/MAF14；16t(14;16)第27页/共82页第二十七页，共83页。
Suzanne R,blood,2001细胞(xìbāo)遗传学与预后（AL）第28页/共82页第二十八页，共83页 Tilmann B,blood,2008细胞(xìbāo)遗传学与预后（AL）第29页/共82页第二十九页，共83页 Alan H.B,Haematologic,2009细胞细胞(xìbāo)遗传学与预后（遗传学与预后（AL））第30页/共82页第三十页，共83页 Bochtler T,Amyloid,2014细胞(xìbāo)遗传学与预后（AL）第31页/共82页第三十一页，共83页 细胞细胞(xìbāo)遗传学与预后（遗传学与预后（AL））Warsame R,Blood Cancer J, 2015第32页/共82页第三十二页，共83页 细胞细胞(xìbāo)遗传学与预后（遗传学与预后（AL））Ø13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关，FISH异常的预后价值(jiàzhí)不明确第33页/共82页第三十三页，共83页 治疗治疗(zhìliáo)目标目标•总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长(yuèchánɡ)。
但是很多患者身体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收益可能会被部分抵消•最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到VGPR（dFLC<40mg/L）或dFLC至少降低90%Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.第34页/共82页第三十四页，共83页 临床试验临床试验只要条件(tiáojiàn)允许，患者应于有条件(tiáojiàn)的单位加入临床试验！第35页/共82页第三十五页，共83页 治疗治疗(zhìliáo)步骤步骤第36页/共82页第三十六页，共83页 ASCT的疗效的疗效(liáoxiào)和安全性和安全性•在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度(hòudù)、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89%vs.71%，81%vs.55%和77%vs.41%。
•梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者（n=410），第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者（n=89）在第一项研究中，100天内的TRM为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.第37页/共82页第三十七页，共83页。
适应适应(shìyìng)征征•对年龄≤70岁，体能状态评分（ECOG）≤2，肌钙蛋白T<0.06ng/mL，收缩压≥90mmHg，肌酐清除率≥30mL/分钟（不含长期透析患者），心功能NYHA分级1/2级，严重受累重要器官（肝脏、心脏、肾脏或自主神经(zìzhǔshénjīnɡ)）≤2个的患者，推荐使用大剂量马法兰联合ASCT（HDM-ASCT）第38页/共82页第三十八页，共83页 禁忌症禁忌症•NT-proBNP＞590pmol/L和（或）肌钙蛋白T＞；严重的自主神经病变；淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血；严重的肾功能不全；年龄大于70岁；反复发作(fāzuò)的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出；ECOG评分＞2Wechalekar AD, Gillmore JD, Bird J, et al. Guidelines on the management of AL amyloidosis. Br J Haematol, 2015, 168(2): 186-206.第39页/共82页第三十九页，共83页 预处理剂量预处理剂量(jìliàng)的选择的选择•尽管更加安全，但是减低预处理时马法兰的剂量会影响HDM-ASCT的疗效，因此HDM-ASCT最好只用作能耐受(naishòu)全剂量马法兰（200mg/m2）预处理的患者的一线治疗。
Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood, 2002, 99(12): 4276-4282.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Risk-adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplantation in patients with amyloidosis is associated with a lower response rate. Bone Marrow Transplant, 2004, 34(12): 1025-1031.Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood, 2011, 118(16): 4346-4352.第40页/共82页第四十页，共83页。
ASCT前的诱导前的诱导(yòudǎo)治疗治疗•有关ASCT前是否需要进行诱导治疗目前尚没有(méiyǒu)定论•黄湘华等的研究发现，对于进行2个疗程的硼替佐米+地塞米松诱导治疗联合ASCT和仅进行ASCT的患者，1年内达到CR的比例分别为65%和36%，2年OS率分别为95%和69%，2年PFS率分别为81%和51%•总体看来，并不普遍推荐不合并多发性骨髓瘤的AL型系统性淀粉样变性患者在ASCT前进行诱导治疗Huang X, Wang Q, Chen W, et al. Induction therapy with bortezomib and dexamethasone followed by autologous stem cell transplantation versus autologous stem cell transplantation alone in the treatment of renal AL amyloidosis: a randomized controlled trial. BMC Med. 2014;12:2.第41页/共82页第四十一页，共83页。
ASCT后的巩固后的巩固(gǒnggù)治疗治疗•一项试验中31名患者接受沙利度胺±地塞米松的巩固治疗，其中(qízhōng)52%完成9个月的治疗，42%达到较好的血液学缓解ITT分析中，总体血液学缓解率为71%（36%CR），44%达到器官缓解•另一项试验中有17名患者接受了巩固性硼替佐米+地塞米松治疗，其中(qízhōng)74%达到CR，58%达到器官缓解•指南中建议，如果患者在ASCT后100天内或非ASCT疗法4个疗程后未达到VGPR或更好，应当进行巩固治疗Landau H, Hassoun H, Rosenzweig MA, et al. Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia, 2013, 27(4): 823-828.第42页/共82页第四十二页，共83页 异基因异基因(jīyīn)造血干细胞移植造血干细胞移植•异基因造血干细胞移植不是AL型系统性淀粉样变性患者的标准(biāozhǔn)疗法，目前尚无前瞻性临床试验•欧洲血液与骨髓移植组登记处报告了1991-2003年间进行异基因（n=15）或异体同基因（n=4）造血干细胞移植的19名AL型系统性淀粉样变性患者。
中位随访19个月后，1年OS和1年PFS率分别为60%和53%，40%的患者死于TRM•目前在临床试验之外不推荐异基因造血干细胞移植Schonland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al. Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood, 2006, 107(6): 2578-2584.第43页/共82页第四十三页，共83页 传统化疗传统化疗(huàliáo)方案方案疗法疗法患者人数患者人数无前期用无前期用药药(%)≥2个器个器官官(%)OHR/CR(%)器官缓解器官缓解率率(%)中位随访时中位随访时间间(月月)中位生存中位生存率率/期期(月月)MP ~200大多数NA2820-30NA18-29VBMCP 49100NR29/NR303529马法兰马法兰IV 20 50... ~50Dex1926NR53/31162711Dex25100NR40/12121813.8Dex234352NR353324Dex-IFN 93847131/14354131VAD32NRNR42-50...NR...Mel-Dex 461007667/33486061Mel-Dex 501006872/24393660Mel-Dex 140100NR51/12>206020Mel-Dex 401008058/13NRNR10.5Mel-IV-Dex611009244/11252717.5Mel-Dex 700>5026/8NR172年66%第44页/共82页第四十四页，共83页。
免疫调节药物免疫调节药物(yàowù)方案方案患者人数患者人数无前期用药无前期用药(%)≥2个器官个器官(%)OHR/CR(%)器官缓解率器官缓解率(%)中位随访时间中位随访时间(月月)总体生存率总体生存率/期期Thal 200-800 1663125/00NRNRThal/Dex3106148/02632NRThal 200-8001258670112NRThal 50-2001828500116NRCycl/Thal/Dex65c41≥5074/2133182年 77%Mel-Dex-Thal2286NR36/518281年 20%Len±Dex 22435743/526172年 50%Len±Dex 6965247/1621NRNRLen±Dex240NR38/04231年 50%Len-Mel-Dex 261006258/2350192年 81%Len-Mel-Dex2592≥5058/88171年 58%Len-Mel-Dex1669≥5043/71343年 70%PFS 24个月Len-Cycl-Dex 2108662/515383年 50%PFS 13个月Len-Cycl-Dex35695460/11293238个月PFS 28个月Len-Cycl-Dex 37655455/822293年 ~33%17个月Pom-Dex330<248/3152828个月PFS 14个月第45页/共82页第四十五页，共83页。
蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂方案方案患者人数患者人数无前期用药无前期用药(%)≥2个个器官器官(%)OHR/CR(%)器官缓解率器官缓解率(%)中位随访时中位随访时间间(月月)总体生存率总体生存率/期期Bor-Dex x 2+ASCTvs ASCT561005986/68 vs 48/36>65 vs >25282年 95% vs 2年 69%Bor-Mel-Dex vs Mel-Dex35100NR76/NRNR141年 86%35 58/NR Bor700>4463(33)24524年 67%Bor-Ritux-Dex10604078/00131年 90%Bor-Mel-Dex17100NR94/56NR11NRBor±dex9419NR72/2530121年 76%Bor+dex26696554/311215中位值 19个月Bor-Mel-Dex vs Mel-Dex87100≥5069/42NR263年 58%87 51/19 3年 45%Bor-Cycl-Dex vs Thal-Ctx-Dex69100NR71/40NR131年 65%69 80/25 251年 67%Bor-Cycl-Dex17588294/71NR2121个月 71%Bor-Cycl-Dex20100NR90/6546142年 98%Bor-Cycl-Dex230 74/22 Bor-Cycl-Dex60100NR68/1732121年 57%Bor-Cycl-Dex230100NR62/21NRNR2年 67%Bor-Mel-泼尼松泼尼松191009084/374782年 39%第46页/共82页第四十六页，共83页。
第47页/共82页第四十七页，共83页 传统传统(chuántǒng)化疗方案化疗方案•马法兰+地塞米松是重要的一线选择（2级，B类推荐）•马法兰+泼尼松不推荐作为一线疗法（4级，A-B类推荐）•沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松作为一线疗法具有潜在价值（4级，B类推荐）•不推荐沙利度胺+地塞米松作为一线治疗(zhìliáo)方案（5级，B类推荐）•不推荐沙利度胺+马法兰+地塞米松作为一线治疗(zhìliáo)方案（2级，B类）第48页/共82页第四十八页，共83页 新型新型(xīnxíng)免疫调节药物免疫调节药物•来那度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（3级，B类推荐）•来那度胺+马法兰+地塞米松不推荐作为一线疗法，但体能状态良好的患者(huànzhě)可能适用（3级，C类推荐）•来那度胺+环磷酰胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（3级，C类推荐）•泊马度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（5级，D类推荐）第49页/共82页第四十九页，共83页 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂•硼替佐米±地塞米松可用于新确诊(quèzhěn)患者和复发患者，但尚未在伴有晚期心脏疾病的患者中系统地研究过安全性（4级，B类推荐）•环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松可用于新确诊(quèzhěn)患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究（4级，B类推荐）•硼替佐米+马法兰+地塞米松可用于新确诊(quèzhěn)患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究（4级，C类推荐）第50页/共82页第五十页，共83页。
对症支持对症支持(zhīchí)治疗治疗•心脏淀粉样变性患者往往具有典型的心脏舒张功能障碍的表现，使用β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情治疗应以利尿药为主，袢利尿剂+螺内酯联合治疗能达到最佳效果，但需注意监测电解质•心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险，一研究对AL型系统性淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后，发现35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳在这样的情况下应当考虑抗凝治疗，但同时需警惕出血的风险•对于合并(hébìng)房颤的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛对于合并(hébìng)室性心动过速、室颤等恶性心律失常的患者，尚无确切方法可以预防他们的猝死Feng D, Syed IS, Martinez M, et al. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis. Circulation, 2009, 119(18): 2490-2497.第51页/共82页第五十一页，共83页 对症支持对症支持(zhīchí)治疗治疗•以肾病综合征为主的肾脏受累患者的主要问题在于低蛋白血症造成的水肿及浆膜腔积液，心脏受累可能进一步加重这种情况，治疗以利尿剂为主•对于终末期肾功能不全的患者，患者往往因为血压低而不能耐受(naishòu)透析，透析前使用米多君可以有所帮助第52页/共82页第五十二页，共83页。
对症支持对症支持(zhīchí)治疗治疗•对于神经受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进行对症支持治疗(zhìliáo)包括利多卡因+氯胺酮+阿米替林组合在内的各种局部治疗(zhìliáo)也可能缓解病情•对因腕管综合征造成神经病变的患者，腕管松解和腕管支撑是有效的治疗(zhìliáo)手段•米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性低血压•甲氧氯普胺可以促进胃排空Singer W, Sandroni P, Opfer-Gehrking TL, et al. Pyridostigmine treatment trial in neurogenic orthostatic hypotension. Arch Neurol, 2006, 63(4): 513-518.第53页/共82页第五十三页，共83页 器官移植器官移植•对AL型系统性淀粉样变性患者进行器官移植存在争议由于(yóuyú)单克隆游离轻链存在于血液中，所以理论上淀粉样蛋白会沉积于移植的器官中必须严格选择患者，并在器官移植前后尽可能地清除致病克隆，才可能取得比较理想的结局•心脏移植的疗效参差不齐，轻链负荷低、仅有心脏受累、化疗有效的患者相对适合•对于处于肾病末期的AL型系统性淀粉样变性患者，若拟行同种异体肾脏移植，患者应经过治疗达到血液学CR，最好是已进行过ASCT•与遗传性淀粉样变性不同，极少对AL型系统性淀粉样变性患者进行肝脏移植第54页/共82页第五十四页，共83页。
ASCT与肾移植与肾移植•黄湘华等总结了231例AL淀粉样变性的患者，47例患者在随访(suí fǎnɡ)过程中接受透析治疗（41例血液透析，6例腹膜透析），其中37例患者死亡•平均肾脏存活时间49个月，1,2,3,5年肾脏存活率78,69,62,37%接受透析治疗后的平均生存时间18个月36.8%的患者在透析1年内死亡第55页/共82页第五十五页，共83页 ASCT与肾移植与肾移植•AL淀粉样变性-ESRD的一般治疗：透析（HD或PD）联合常规化疗(huàliáo)（BD、TD、VAD方案等）•最佳治疗方案是ASCT联合肾移植第56页/共82页第五十六页，共83页 ASCT与肾移植与肾移植第57页/共82页第五十七页，共83页 ASCT与肾移植与肾移植第58页/共82页第五十八页，共83页 局部性局部性AL型淀粉样变性的治疗型淀粉样变性的治疗(zhìliáo)•局部性AL型淀粉样变性的最常见位置是呼吸道、生殖泌尿道和皮肤•局部性肺淀粉样变性可分为结节型、喉/支气管型结节型淀粉样变性表现为单个或多个肺结节，这些结节不钙化，通常需切除才能排除恶性肿瘤的可能支气管型淀粉样变性的常规治疗是激光切除并进行外照射治疗•阻塞性输尿管膀胱淀粉样变性表现为血尿或尿梗阻，标准(biāozhǔn)疗法是手术和二甲基亚砜滴注第59页/共82页第五十九页，共83页。
新的治疗新的治疗(zhìliáo)手段手段第60页/共82页第六十页，共83页 第61页/共82页第六十一页，共83页 血清血清(xuèqīng)淀粉样淀粉样P成分成分(SerumamyloidPcomponent，，SAP)•穿透素蛋白家族(jiāzú)的一员，人类由肝细胞分泌和代谢，进化中高度保守•是钙依赖的配体结合蛋白，可以与DNA、染色质、所有类型的淀粉样纤维相结合•可能与DNA、染色质的清除有关，也可能与固有免疫有关第62页/共82页第六十二页，共83页 血清淀粉血清淀粉(diànfěn)样样P成分成分(SerumamyloidPcomponent，，SAP)Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655.第63页/共82页第六十三页，共83页 CPHPC(R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acidTargeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. NATURE.第64页/共82页第六十四页，共83页。
CPHPC与与SAP第65页/共82页第六十五页，共83页 第66页/共82页第六十六页，共83页 不良反应不良反应•无严重不良反应•使用CPHPC可出现一过性头痛、恶心•输入抗SAP抗体>200mg时，出现一过性输液反应，12小时后出现轻度头痛、潮红、血压波动(bōdòng)、恶心、腹泻等•通过改变体位、延长给药时间、分次给药等方式即可缓解第67页/共82页第六十七页，共83页 全身全身(quánshēn)反应反应第68页/共82页第六十八页，共83页 疗效疗效(liáoxiào)第69页/共82页第六十九页，共83页 疗效疗效(liáoxiào)•在3例通过123I-SAP闪烁扫描等其他方法证实肝脏(gānzàng)淀粉样沉积物显著减少的患者中（8、9、13），可以观察到ECV大大减少•没有观察到心脏、脾脏ECV的变化第70页/共82页第七十页，共83页 疗效疗效(liáoxiào)•一例通过宫颈淋巴结活检确诊(quèzhěn)淀粉样变性的患者（13），淋巴结直径从治疗前约5cm下降到了约1cm•1例肝脏无受累的患者（12），治疗前后尿蛋白和肾功能无变化，但123I-SAP闪烁扫描发现肾脏淀粉样沉积物减少第71页/共82页第七十一页，共83页。
疗效疗效(liáoxiào)•部分患者基线状态(zhuàngtài)下肝酶升高，这样的患者中有5例在用药后发生C3的下降和CRP、SAA的上升，他们的肝酶在治疗后全部发生下降患者编号患者编号γ-GT（（5-55））AKP（（42-115））8123（98）9702（331）246（160）14132（96）第72页/共82页第七十二页，共83页 局限局限(júxiàn)•1期临床试验•最大剂量(jìliàng)仅为第73页/共82页第七十三页，共83页 机制机制(jīzhì)•AA型淀粉样变性动物模型中，相对于野生型的大鼠，抗SAP抗体在C3缺陷和C1q缺陷的大鼠中清除淀粉样沉积物的效果(xiàoguǒ)较差•补体缺陷的大鼠接受治疗后残存的淀粉样沉积物较未接受治疗的大鼠更加“碎片化”•抗体在C3缺陷的大鼠中所起的效果(xiàoguǒ)比在C1q缺陷的大鼠中要差•在使用氯膦酸二钠脂质体使巨噬细胞失去活性后，抗体无法发挥作用Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.第74页/共82页第七十四页，共83页。
机制机制(jīzhì)Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.第75页/共82页第七十五页，共83页 NCT01707264Phase 1/2, Open Label, Dose Escalation Study of NEOD001 in Subjects With Light Chain (AL) Amyloidosis第76页/共82页第七十六页，共83页 2015美国美国(měiɡuó)临床肿瘤学会临床肿瘤学会（（ASCO2015））•NEOD001：靶向错误折叠蛋白的单克隆抗体•推荐用法：24mg/kg/28d•效果：14名可用于评估心脏标志物的患者中，50%达到心脏缓解标准；14名用于肾评估的患者中，43%达到肾缓解标准•不良反应：27名患者接受209次输注，未发生死亡和药物相关严重不良反应，最常见的不良反应为疲劳(píláo)、咳嗽和呼吸困难第77页/共82页第七十七页，共83页 NCT02312206The VITAL Amyloidosis Study, a Global Phase 3, Efficacy and Safety Study of NEOD001 in Patients With AL Amyloidosis (VITAL)第78页/共82页第七十八页，共83页。
血液学反应血液学反应(fǎnyìng)标准标准缓解程度缓解程度标准标准CR轻链绝对值及比值正常，血尿免疫固定电泳阴性VGPRdFLC下降至＜40mg/LPRdFLC下降超过50%无反应无反应未达到PR进展进展若达到CR，可检测到M蛋白或轻链比值异常（轻链绝对值必须翻倍）若达到PR，血M蛋白增加50%至＞0.5g/dl或尿M蛋白增加50%至＞200mg/d（必须出现可见的峰）轻链增加50%至＞100mg/LComenzo et al.(2012) Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain (AL) amyloidosis. Leukemia, 26, 2317–2325.第79页/共82页第七十九页，共83页 器官器官(qìguān)反应标准反应标准器官器官缓解缓解进展进展心脏心脏N端前脑钠肽下降（基线状态≥77pmol/L的患者，比例下降＞30%，绝对值下降＞35poml/L）或心功能改善（基线状态NYHA3级或4级的患者，下降≥2级）N端前脑钠肽上升＞30%，绝对值上升＞35pmol/L（不适用于肾功能进行性恶化的患者）或肌钙蛋白提高≥33%或射血分数下降≥10%肾脏肾脏尿蛋白定量下降≥50%，绝对值至少下降0.5g/d（治疗前尿蛋白定量＞0.5g/d）与基线状态相比，肌酐和肌酐清除率的恶化不超过25%尿蛋白定量增加≥50%（至少1g/d）至＞1g/d或血肌酐或肌酐清除率的恶化≥25%肝脏肝脏异常的碱性磷酸酶下降≥50%肝脏减小≥2cm碱性磷酸酶在最低值的基础上升高≥50%外周神经系外周神经系统统肌电图神经传导速率改善（罕见）肌电图或神经传导速率提示进展性的神经病变第80页/共82页第八十页，共83页。
Thank YouThank You！！第81页/共82页第八十一页，共83页 感谢您的观看(guānkàn)！第82页/共82页第八十二页，共83页 内容(nèiróng)总结梅奥诊所／肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识低血压，尤其是直立性低血压周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病Stage Ⅰ：N端前脑钠肽＜39pmol/L且肌钙蛋白T＜肌钙蛋白计为1分，反之为0分RB1缺失，D13S319缺失（42.3个月）总体看来，并不普遍推荐不合并(hébìng)多发性骨髓瘤的AL型系统性淀粉样变性患者在ASCT前进行诱导治疗血肌酐或肌酐清除率的恶化≥25%第八十三页，共83页。
