拟胆碱药和-抗胆碱药-（修订）.ppt

第十章 拟 胆 碱 药 和 抗 胆 碱 药,药 物 化 学,知识目标：,学习目标,了解胆碱受体的类型 了解拟胆碱药的分类和作用 了解N2胆碱受体拮抗剂的作用 理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系 理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系 掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点,能力目标：,学习目标,能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要结构特点 能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题,能认识拟胆碱药和抗胆碱药典型药物的 化学结构,本章结构图,概述 乙酰胆碱 ACh是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质 乙酰胆碱生物合成 在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质 乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活,,第一节 拟 胆 碱 药,拟胆碱药（Cholinergic Drugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。

相关链接,胆碱能受体的类型与生理效应 胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和烟碱型受体（简称N受体）两大类 M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等 N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼肌收缩当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥CH3,5,乙酰胆碱受体 Acetylcholine Receptor, AChR,H3C,O,N,乙酰胆碱受体的分类 O,乙酰胆碱 Acetylcholine (Ach) 毒蕈碱受体 Muscarinic Receptor,,M Receptor 烟碱受体 Nicotinic Receptor,,N Receptor,(+)-毒蕈碱 Muscarine N,N (+)-烟碱 Nicotine,胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性，是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的 因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值，不能成为治疗药物。

胆碱受体激动剂,类型,乙酰胆碱,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被 水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性 15,O,乙酰胆碱结构改造 O,CH3,N+(CH3)3,相关链接,通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂乙酰胆碱的结构修饰,乙酰胆碱,结构修饰改造后的代表药物,卡巴胆碱（Carbachol）氨基甲酸酯,氯贝胆碱 bethanechol chloride,常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）,,,,,乙酰胆碱分子三个部分 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基,,,“五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过 五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –（N －C－C－O－C－C－ H ）,乙酰氧基部分 活性下降 –为丙酰或丁酰基等取代 抗胆碱作用 –当乙酰基上氢原子被芳 环或较基团取代后 增加稳定性和作用时间 –以不易水解的基团取代乙酰氧基 –酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素,,氨甲酰基的作用 不易被化学和酶促水解 –由于氮上孤电子对的参与 –羰基碳的亲电性较乙酰基为低,,,相关链接,乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大的烃基取代后均无激动活性。

而被3个乙基取代具有拮抗作用对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表明，季铵氮原子与末端氢原子间不多于5个原子时具有最大的毒蕈碱样活性乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁酰基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成酯，则显示拮抗活性乙酰基部分如果被修饰为氨基甲酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼硝酸毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate,,,,,,典型药物,本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得 性 状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末易溶于 水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚药用 品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）有手 性碳原子，具旋光性硝酸毛果芸香碱,稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子 中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失 活，pH=4时水解速度最慢本品为顺式构型，受热或 遇碱可发生差向异构化而使药效降低鉴 别：本品显硝酸盐的特征反应作 用：本品为M胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋 汗腺和唾腺分泌的作用。

临床主要用于眼科，一般使用 0.5％－2％的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以 治疗青光眼毛果芸香碱的水解反应,硝酸毛果芸香碱,毛果芸香碱 Pilocarpine,N,N,O,H3C,CH3,O,生差向异构化,NaOH, H2O,N,H3C,O,ONa OH,N,N,O,H3C,CH3,O,H,N CH3 毛果芸香酸钠盐,异毛果芸香碱,1/6 ~ 1/20,芸香科植物,相关链接,,NO3-的鉴别反应 取供试品溶液,置试管中，加等量硫酸混合，冷后，沿管壁加硫酸亚铁试液，使成两液层，交界面显棕色 取供试品溶液，加硫酸与铜丝，加热即产生红棕色的气体易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制备制剂时，还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pH值应调节为多少？为什么？,课堂活动,单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作用根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可逆性抗胆碱酯酶药与不可逆性抗胆碱酯酶药。

可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（Physostigmine）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等； 不可逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷农药）使乙酰胆碱在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值 而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱酯酶复活剂有碘解磷定（Pralidoxime iodide）和氯解磷定等抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂,相关链接,胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（ACh） ，与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应，之后立即被乙酰胆碱酯酶（AChE）水解失活 乙酰胆碱酯酶抑制剂能抑制AChE，使ACh在突触处的浓度增高，其结果产生毒蕈碱样和烟碱样的反应，增强并延长了ACh的作用乙酰胆碱酯酶抑制剂是一类间接的拟胆碱药 临床上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于治疗阿尔茨默氏病（老年性痴呆），还广泛用于农业杀虫剂抗胆碱酯酶药即乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐,天然资源有限，合成困难； 水溶液不稳定； 毒性大； 作用特异性差； 成瘾性。

33,毒扁豆碱（Physostigmine） 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 –是临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治青光眼 –因选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 –不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,,O,O,H N,H 3 C,CH 3 N N,CH 3 CH 3 毒扁豆碱 P h y s o s tig m in e,用芳香胺代 替三环结构,引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用,二甲氨基甲 酸酯更稳定,水解成酚失 去酶抑制活 性,N,N,HO,O,H2N,O,O,H2N,O,N,O,N,O,N,O,N,O,N,Br,无活性,有一定活性,活性增强,更稳定,溴新斯的明,毒扁豆碱--------------------溴新斯的明,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,N + (CH 3)3 Br -,O,O 主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，而对其他部位很 少作用，临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 35,H 3C,CH 3 N,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,,结构和化学名 溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵 3-[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide,结构特点,,发展 对毒扁豆碱的结构简化,,,芳香胺代替三环结构,N’ N-二甲基氨基甲酸酯不易水解,季铵离子增强与胆碱酯酶 的结合，降低中枢作用,毒扁豆碱,性 状：本品为白色结晶性粉末，味苦。

易溶于水，可溶 于乙醇，几乎不溶于乙醚 稳定性：本品一般条件下较稳定，但与强碱共热，酯键 水解成二甲氨基甲酸和间二甲氨基酚前者可 进一步水解成具氨臭的二甲胺，且使湿润的红 色石蕊试纸变蓝；后者可作为偶合试剂与重氮 苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物溴新斯的明 Neostigmine Bromide,鉴别：本品与硝酸银试液反应生成淡黄色沉淀，微 溶于氨水，不溶于硝酸，为溴化物特征反应 作用：本品为抗胆碱酯酶药，由于为季铵类化合物， 胃肠道难于吸收，非胃肠道给药后，迅速以原 药和水解代谢产物由尿道排出临床用于重症 肌无力及手术后腹气胀，尿潴留等症溴新斯的明,溴新斯的明水解断键处为什么在酯键而不在酰胺键?,课堂活动,因为酯键比酰胺键更易水解不可逆胆碱酯酶抑制剂 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂 有机磷毒剂,,O,Cl,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用 不可逆胆碱酯酶抑制剂 Cl,p O,OCH 3 OCH 3,,对酸磷,苯硫磷,马拉硫磷,有机磷杀虫剂,军用毒气 塔崩 沙林 梭曼,,,,,,,,,,,胆碱酯酶复活剂,对形成不久的磷酰化胆碱酯 酶有复活作用，对老化的磷 酰胆碱酯酶复能效果差。

难透过血脑屏障，对中枢系 统的解毒作用效果差拟胆碱药小结 拟胆碱药,直接作用 乙酰胆碱 氯贝胆碱 卡巴胆碱,毛果芸香碱 44,间接作用 （可逆） 毒扁豆碱 溴新斯的明,间接作用 （不可逆） 敌敌畏 乐果 沙林,乙酰胆碱酯 酶复活剂 碘解磷定 双复磷,第二节 抗 胆 碱 药,抗胆碱药（Anticholinergic Drugs）是一类能 与胆碱受体结合，但不兴奋受体，或阻断乙酰胆 碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体 阻断剂 按阻断受体种类分为三类： M受体阻断剂 N1受体阻断剂 N2受体阻断剂,M胆碱受体拮抗剂,,神经节阻断剂(N1胆碱受体) 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 –稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 治疗重症高血压,神经肌肉阻断剂(N2胆碱受体) 与骨骼肌运动终板膜上的Ｎ2受体结合 阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松驰作用 （肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药,,M受体阻断剂,能可逆性阻断M受体，产生松弛（胃肠道、支气管）平滑肌、抑制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、扩大瞳孔等作用 临床主要用于解痉。