制药工程专业中药黄花蒿中青蒿素超临界萃取生产.doc

第一章 引言1、青蒿素与超临界萃取技术简介1.1 青蒿素简介[1]青蒿素（qinghaosu, arteannuin, artemisinin）是过氧化倍半萜，系从中药青蒿（也称黄花蒿）Artemisia annua L. 中分离到的抗恶性疟疾的有效成分[2-5]青蒿素在水中及油中均难熔解，影响其治疗作用的发挥，临床应用也受到一定限制因此，曾对它的结构进行了修饰，合成大量衍生物，从中筛选出具有抗疟效价高，原虫转阴快、速效、低毒等特点的双氢蒿素（dihydroqinghaosu），再进行甲基化，将它制成油溶性高的蒿甲醚（artemether）及水溶性的青蒿琥珀酸单酯（artesunate）,现已有多种制剂用于临床 青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲素 青蒿琥珀单酯萜类[1]中文名英文名主要来源作用与用途青蒿素artemisinin菊科植物黄花蒿Artemisia annua抗疟药1.2 超临界流体[6] 当流体的温度和压力处于它的临界温度和临界压力以上时，称该流体处于超临界状态纯流体的典型压力-温度图有三条典型线AT、BT、CT。

线AT表示气-固平衡的升华曲线，线BT表示气-液平衡的熔融曲线，线CT表示气-液平衡的饱和液体的蒸气压曲线，点T气-液-固三相共存的三相点按照相律，当纯物质的气-液-固三相共存时，确定系统状态的自由度为零，即每个纯物质都有它自己确定的三相点将纯物质沿气-液饱和线升温，当到达图中点C时，气-液的分界面消失，体系的性质变得均一，不再分为气体和液体，称C点临界点与该点相对应的温度和压力分别称为临界温度TC和临界压力PC高于临界温度和临界压力的区域属于超临界流体状态为避免与通常所称的气体和液体状态相混淆，特别称它为流体状态表1.1 一些常用作超临界流体萃取溶剂的流体临界性质[6]物质临界温度TC,K临界压力PC，MPa二氧化碳304.27.37乙烷305.44.88乙烯282.45.04丙烷369.84.25丙烯365.04.62环乙烷553.44.07异丙醇508.34.76苯562.14.89甲苯591.74.11对二甲苯616.23.52氟利昂-13(CClF3)302.03.92氟利昂-11(CCl3F)471.24.41氨405.611.28水647.322.05 表1-1列出了常用于SCF技术作为超临界溶剂的一些物质。

由表中数据可知，多数烃类的临界压力在4MPa左右，同系物的临界温度随摩尔质量增大而升高二氧化碳是超临界流体技术中最常用的溶剂，它的临界温度为31.05℃，可在室温附近实现SCF技术操作，以节省能耗；它的临界压力不算高，设备加工并不困难它对多数溶质具有较大的溶解度，而水在二氧化碳相中的溶解度却很小，这有利于用近临界或超临界二氧化碳来萃取分离有机水溶液二氧化碳还具有不可燃，无毒，化学稳定性好，廉价易得等优点1.3 超临界萃取技术[7]在实现中药现代化进程中,超临界萃取技术受到广泛重视并被视为一种洁净的高效提取技术所谓超临界流体(supercritical fluids, SF)是指其温度与压力均高于其临界温度与临界压力的流体由于SF的密度接近液体，而扩散系数和粘度则接近气体，因而SF不仅具有与液体溶剂相当的萃取能力，而且具有优良的传质效果尤其SF在其临界点附近的压强或温度的微小变化都会导致液体密度的相当大的变化，从而使溶质在流体中的溶解度也产生相当大的变化，故通过调节温度和压力可改变溶剂的性质，使萃取物能得到分离SFE技术就是利用这些非同寻常的性质，在20世纪70年代形成了一个独特的新的化工分离工艺。

可作为超临界流体的物质很多，一般为低分子量的化合物如水（H2O）、二氧化碳（CO2）、乙烷(C2H6)、乙烯(C2H4)、氨(NH3)等目前最常用的超临界流体是CO2，超临界CO2 （SC-CO2）萃取技术在于对药物、食品等的提取和纯化研究方面尤其具有以下优点：⑴ 适合于分离热敏性物质：由于CO2的临界温度 (Tc=31.4℃)易于达到，故可在室温下对天然植物有效成分进行提取，从而防止了热敏性物质的氧化和逸散，而且能使高沸点、低挥发度、易热解的物质远在其沸点之下就可被萃取出来；⑵ SC-CO2萃取为环境无害工艺：所用溶剂CO2具有无毒、无味、不燃、不腐蚀、价格便宜、易于精制、易于回收等优点，与传统溶剂提取法相比，无溶剂残留同时不仅避免了大量有机溶剂的使用，也防止了提取过程对人体健康的危害和对环境的污染；⑶ 萃取速度快、效率高、能耗少：由于SC- CO2萃取能力取决于流体密度，因而很容易通过调节压力和温度使CO2与萃取物迅速分为两相（气、液），达到迅速地、选择性地提取中药中有效成分的目的不仅萃取效率高、耗能低，而且萃取物杂质减少，有效成分高度富集；⑷ SC- CO2还具有抗氧化灭菌作用：有利于保证和提高天然药物的质量；⑸ 超临界萃取比溶剂萃取的步骤相对少、流程短、操作参数也易于控制，使产品质量稳定且无有害溶剂的残留。

综上所述，由于环境友好的超临界萃取技术具有适合于提取天然热敏性物质、产品质量稳定、流程简单、操作方便、萃取效率高且能耗少等特性，这些优势无疑为重要生产现代化提供了一种高效的提取于分离的合成方法2、超临界流体萃取技术在中草药研究与开发中的作用　　 药物与食物同源我国历史悠久，幅员辽阔，在长期防病治病实践中，创造和积累了丰富的经验，形成了我国独特的中医用药学理论，对民族的繁荣昌盛起到了巨大的作用，中药植物资源丰富，品种浩瀚繁多，可谓取之不尽，用之不竭中草药具有作用缓和、持久、疗效稳定、无副作用及价格便宜等特点，深受我国人民、海外侨胞和国际友人的支持新中国成立以来，中药出口一直发展很快，但近年来却出现了减慢的趋势尽管我国的中成药品种成百上千，但出口长期以来以药材和饮片为主，而成药、保健品等附加值高的产品所占比例很少出现这种局面的原因是多方面的，但产品质量差、药效不稳定、作用机理不明确、缺乏足够的严格对照实验和客观的硬性指标等是其主要原因因此，要使我国中药走向世界走向国际市场首先必须使其走向现代化中药现代化是中药国际化的基础，中药现代化是指将传统中药的特色和优势与现代科学技术相结合，按照国际认可的标准规范对中药进行研究、开发、生产、管理，使之适应当今社会发展的需要。

现代中药应具有“三效”（高效，速效，长效），“三小”（剂量小,毒性小,副作用小）以及“三便”（便于储存，便于携带和便于服用）等特点，符合并达到国际主流市场对产品的标准和要求，以在国际上更广泛流通近年来，随着社会的发展，人类疾病谱已悄然发生改变，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学和传统医学正发挥着越来越大的作用另一方面，由于生存环境的不断恶化，人类“回归自然”的呼声越来越高，传统医药正受到前所未有的重视目前国际上约有170多家公司、40多个研究团体从事天然药物的研究和开发工作欧共体对草药进行了统一立法，加拿大和澳大利亚等国的草药地位已经合法化，美国政府也已起草了植物药管理办法，并开始接受天然药物的复方混合制剂作为治疗药这些新的变化为中药作为治疗药进入国际医药市场提供了越来越好的国际环境随着全球经济一体化进程的加快，特别是已正式加入WHO，国内医药市场融入国际大市场的广度和深度将进一步加强面临强大跨国医药集团的激烈竞争以及日本、韩国、印度、泰国等亚洲国家传统医药产品和德国、法国等欧洲国家植物药的巨大冲击，我国传统中药的众多产品由于尚不能符合国际医药市场的标准和要求，目前仅百分之几的国际市场销售份额有可能进一步萎缩。

在新的世纪，如何让具有传统优势和特色的中药大步走向世界，并永远屹立于世界优秀民族医药之林，是我们不能不面对的重大课题在继承和发扬中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的方法和手段，借鉴国际通行的医药标准规范，研究开发能够正式进入国际医药市场的中药产品，初步建立我国中药研究开发和生产的规范体系，并争取使之成为国际传统药物研究开发的标准规范，实现中药现代化，这已成为人们的共识，新世纪中药研究与产业开发的必由之路要使中药走向现代化、走向国际市场，必须解决好产品质量好、药理药效清楚、有效成分含量可控及疗效稳定等关键问题，而这些问题无一不与制药原料有关传统的提药制药过程主要是以水和有机溶剂为溶媒在较高温度长时间提取，这种方法本身存在许多固有缺陷，如有效成分的损失、分解、变化及有机溶剂残留等因此，借助现代高新技术手段，改革传统的提药制药工艺，以获取高质量的制药原料，使之符合现代医药的严格要求已为当务之急，在最近发展起来的各种新技术中，尤以超临界流体萃取技术最为引人注目，该技术在很大程度上避免了传统提药制药过程中的缺陷，而且对环境保护也具有十分重要的作用，为我国的中药现代化国际化提供了一条全新的途径。

本章将概括性地对这一技术在中草药研究与开发中地应用加以介绍2.1 中草药的药用部位及其化学成分特点 中草药植物的药用部位广泛总体上讲，地上和地下部分均可入药，如根及根茎、茎、皮、叶、花、果实、种子和全草等，从而形成了中草药的浩瀚天然药库植物药的成分大致可分为亲脂性成分（极性小）、亲水性成分（极性大）和介于中间的中等极性的成分进一步可具体分为：糖类、氨基酸、蛋白质、酶、有机酸、黄酮、皂苷、油脂、蜡、树脂、色素、鞣质、生物碱，萜及挥发油等对于天然植物的不同部位，在化学成分方面，各有各的特点图花、果实、根及根茎多含芳香性的挥发油成分，而茎、皮、叶等部位所含挥发性成分相对较少；果实、种子中、高级脂肪酸和油脂含量相对较高等在用SC-CO2对中草药进行提取时，根及根茎、茎、皮、果的提取一般较易操作和更有潜力一方面它们的原料堆密度较大（一般在0.5g/cm3左右），有效成分相对含量较高，选择性易于调控，借用一般解析或结合精馏等手段即可获得多个不同性质和用途的产品；另一方面，萃取物中的粘质成分少，不易污染和堵塞气路，萃后设备清洗容易，使得实际生产成本降低这两方面的优势使其与传统法相比具有较强的竞争力。

而花、草、叶的原料堆密度通常较小（一般在0.2g/cm3左右），并往往含有较多的粘性成分如鞣质、蜡质等在用SC-CO2萃取时，不仅釜的利用率低，操作的稳定性差，并且设备的萃后清洗也较费事，从而使得实际生产成本大大提高2.2 中草药的传统提取方法及其主要缺点从药用植物中提取有效成分的科学研究，始于19世纪初，从阿片中分离得到吗啡——一种重要的镇痛药在此后几十年中，从药用植物中提得了多种治疗有效得化学成分，如阿托品、咖啡因、麻黄碱等20世纪50年代初，从印度民间草药萝芙木（Rauwoifia serpentina）中发现了降压成分利血平,50年代默契从长春花(Catharanthus roseus)中发现了抗癌药长春新碱此后，从天然药物中寻找新药的研究工作，在国际上引起普遍重视，并得以迅速发展，每年均有大量新的化学物、新的生物活性成分出现我国从中草药中研究其化学成分的工作已有较长历史，并已取得显著成绩早在20世纪30年代，有机化学先驱赵承嘏先生即对麻黄、延胡索等常用中药有效成分进行了研究70年代至今，我国中药化学研究日趋成熟，逐渐具有我国的自身特色，主要表现在以中医药理论为基础，密切联系临床，应用现代科学技术对常用中药及复方进行化学研究。

并获得了大量重要的基础数据至今，已有二三百中常用中草药的化学成分得到了分离与鉴定从中药生药原料出发提得的产物主要有。