第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs.ppt

第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物   Peripheral Nervous System Drugs内容包括：内容包括：第一节第一节   拟胆碱药拟胆碱药第二节第二节   抗胆碱药抗胆碱药第三节第三节   拟肾上腺素药拟肾上腺素药第四节第四节   组织胺组织胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂第五节第五节   局部麻醉药局部麻醉药第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugs胆碱受体 毒蕈碱型受体（M受体: M1，M2，M3， M4，M5 ） 烟碱型受体（N受体:N1,N2） N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加 M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M3） ，瞳孔缩小（M3）等老年痴呆（M1） N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩 拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物n直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体 (M 受体/N 受体) n间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量 分类分类 nM受体激动剂受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 人工合成的人工合成的天然生物碱天然生物碱可逆的可逆的不可逆的不可逆的nM样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。

增加nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛吗啡样镇痛作用，可用于止痛一、一、M M受体激动剂受体激动剂 muscarinic receptor agonists nAChACh对所有胆碱能受体部位对所有胆碱能受体部位无选择性无选择性，导致产生副作用导致产生副作用nAChACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低生物利用度极低nAChACh化学化学稳定性差稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性胆碱酯酶催化水解，失去活性 一）人工合成的乙酰胆碱类似物一）人工合成的乙酰胆碱类似物   乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh））名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine —醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol     青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol   腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 方法要点：方法要点：亚乙基上增加一个甲基取代，水解亚乙基上增加一个甲基取代，水解↓。

乙酰基乙酰基→氨乙酰基，酯基稳定性氨乙酰基，酯基稳定性↑胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 二）生物碱类二）生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine —毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱榔碱Arecoline驱绦虫虫药        毛果芸香碱毛果芸香碱 ，， Pilocarpine ，叔胺类化合物叔胺类化合物在体内以质子化的季铵正离子为活性形式在体内以质子化的季铵正离子为活性形式两个两个手性碳，手性碳，3S-cis用途：具缩瞳、降低眼内压作用用途：具缩瞳、降低眼内压作用（（M1，，M3）用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼毛果芸香碱的稳定性水解和水解和3-差向异构，失活差向异构，失活毛果芸香碱的衍生药物毛果芸香碱的衍生药物方法一：制成前药，生物利用度方法一：制成前药，生物利用度↑，化学稳定性，化学稳定性↑方法二：氨甲酸酯类似物方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效，不易水解失活，长效三）选择性三）选择性M M受体亚型激动剂受体亚型激动剂n西维美林西维美林 Cevimeline （（M1/M3 ））    2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 Xanomeline （（M1 ），槟榔碱衍生物），槟榔碱衍生物   阿尔茨海默病阿尔茨海默病  二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors n乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 游离酶游离酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 失活失活复活复活乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酸酯乙酸酯几十毫秒几十毫秒可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 n季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明n叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 n其他类其他类       溴新斯的明溴新斯的明　　Neostigmine Bromide溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-[(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基]苯铵苯铵N,N,N-三甲基三甲基-3-[(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基]苯铵苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性↓，毒性，毒性↑，中枢副作用中枢副作用结构特点结构特点中枢作用中枢作用↓，稳定性，稳定性↑，口服，注射口服，注射代谢代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵，具有与铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 与胆碱酯酶的相互作用过程与胆碱酯酶的相互作用过程 氨基甲酸酯氨基甲酸酯几分钟几分钟同型药物同型药物溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药--抗抗AD药药他克林他克林 Tacrine ，，1993多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil ，，1997卡巴拉汀卡巴拉汀 ，，2000 Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药--抗抗AD药药加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，，DDVP 不可逆不可逆第二节第二节     抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic DrugsnM受体拮抗剂受体拮抗剂nN受体拮抗剂受体拮抗剂一、一、 M受体拮抗剂受体拮抗剂muscarinic receptor antagonistsn作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。

临床用于治疗消化性溃肠道平滑肌等作用临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 n分类：分类：      1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物）天然茄科生物碱类及其半合成类似物       2）合成）合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 一）茄科生物碱类一）茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 硫酸阿托品　硫酸阿托品　Atropine Sulphate 1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化结构特点：结构特点：2、莨菪醇：氢化吡咯、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；哌啶；                   2个个C*，内消旋化，无旋光性，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：、莨菪酸：1个个C*，，2个光学异构体个光学异构体Ø 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸Ø 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故故 Atropine为外消旋体为外消旋体。

Ø 左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍Ø 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性倍，毒性更大更大Ø 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体 化学性质：化学性质：1、叔胺：碱性较强，、叔胺：碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈，水溶液可使酚酞呈                红色红色2、酯键：、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和稳定，碱性下分解成莨菪醇和             消旋莨菪酸消旋莨菪酸3、、Vitali反应反应茄科生物碱类中枢作用：氧桥茄科生物碱类中枢作用：氧桥 ，羟基，羟基  阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine    阿托品的半合成类似物阿托品的半合成类似物东莨菪碱的半合成类似物东莨菪碱的半合成类似物支气管支气管胃肠道胃肠道二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系n=2酯基酯基醚醚也可去掉也可去掉-OH-H-CH2OH-CONH2苯环或碳环苯环或碳环叔胺或季胺叔胺或季胺取代基：取代基：甲基甲基乙基乙基丙基丙基异丙基异丙基或形成杂环或形成杂环格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 发展方向：发展方向：M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 二、二、 N受体拮抗剂受体拮抗剂nicotinic receptor antagonistsnN1受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

现多被其他降压药取代 nN2受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛临床用作麻醉辅助药骨骼肌松弛临床用作麻醉辅助药神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agentsn去极化型肌松药去极化型肌松药，与，与N2受体结合并激动受体，使受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛冲动的传递，导致骨骼肌松弛 n非去极化型肌松药非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与，和乙酰胆碱竞争，与N2受体受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药又称为竞争性肌松药可给予抗胆碱酯酶药逆转抗胆碱酯酶药逆转n双重作用双重作用n生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 n四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 n甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n泮库溴铵泮库溴铵 一、生物碱类：氯筒箭毒碱　一、生物碱类：氯筒箭毒碱　n临床上第一个非去极化型肌松药，临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但作用较强，但毒副作用大毒副作用大，已少用。

已少用结构特点：结构特点：1）双季胺结构）双季胺结构2）季胺）季胺N相隔相隔10~12      个原子个原子3））N原子处在氢化异原子处在氢化异    喹啉环上并连有苄基喹啉环上并连有苄基苯磺阿曲库铵　苯磺阿曲库铵　Atracurium Besylate n避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题n作用强度约为氯筒箭毒碱的作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍n起效快（起效快（1~2 min），维持时间短（约半小时），不），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松，无蓄积性，是比较安全的肌松药二）季胺类二）季胺类“软药软药”软药软药（（soft drugs））：指本身具有治疗作：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物与之相对的代谢为无毒物质排出体外的药物。

与之相对的是硬药 硬药硬药（（Hard drugs））：指具有发挥药物作用所：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物Hofmann消除反应消除反应 Atracurium 的主要代谢方式：的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应消除反应   b: 酯水解反应酯水解反应 Atracurium的同型药物的同型药物    Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心个手性中心，以，以1R-cis，，1 R -cis的顺苯磺阿曲库铵（的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为）活性最强，为Atracurium Besilate的的3倍，倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床Atracurium的同型药物的同型药物多库氯铵多库氯铵米库氯铵米库氯铵起效快起效快维持短维持短短效短效起效慢起效慢维持长维持长长效长效安全安全泮库溴铵　泮库溴铵　Pancuronium Bromiden5 雄甾雄甾烷烷双季铵双季铵衍衍生物生物n无雄性激素作用无雄性激素作用 n起效快，时间长，起效快，时间长，安全安全n大手术辅助药首选大手术辅助药首选药物药物  三）甾类三）甾类Pancuronium Bromide的同型药物的同型药物维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists结构：结构：①①胺胺②②邻苯二酚邻苯二酚通常称为：通常称为：儿茶酚胺类儿茶酚胺类拟交感胺类拟交感胺类n 1受体激动剂：升高血压和抗休克受体激动剂：升高血压和抗休克n外周外周 2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压血和降低眼压n中枢中枢 2受体激动剂：降血压受体激动剂：降血压nb b1受体激动剂：强心和抗休克受体激动剂：强心和抗休克nb b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产止早产nb b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症于治疗糖尿病和肥胖症临床用途临床用途根据作用方式的分类：根据作用方式的分类：n直接作用药：激动受体直接作用药：激动受体n间接作用药：影响肾上腺素的释放间接作用药：影响肾上腺素的释放n混合作用药混合作用药n  -受体激动剂受体激动剂nb b -受体激动剂受体激动剂根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：n -和和b b-受体激动剂受体激动剂n 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂n选择性选择性 1-受体激动剂受体激动剂n外周外周 2-受体激动剂受体激动剂n中枢中枢 2-受体激动剂受体激动剂n具有具有苯乙醇胺苯乙醇胺或其类似物或其类似物苯基咪唑啉苯基咪唑啉的基本的基本结构。

结构  -受体激动剂受体激动剂nβ1-和和β2-受体激动剂：副反应大受体激动剂：副反应大nβ1-受体激动剂：强心药受体激动剂：强心药nβ2-受体激动剂受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌平喘少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病n氨基上的氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基取代基为异丙基、叔丁基和环戊基 β-受体激动剂受体激动剂一、天然拟交感胺一、天然拟交感胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素α,用于治用于治疗休克休克时的低血的低血压肾上腺素肾上腺素α, β，，用于过敏性休克、心脏骤停用于过敏性休克、心脏骤停多巴胺多巴胺多巴胺受体，多巴胺受体，β1，，强强心利尿，抗休克心利尿，抗休克结构：儿茶酚胺结构：儿茶酚胺缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短nα, β，，用于防治低血压，哮喘、鼻塞用于防治低血压，哮喘、鼻塞n性质相对稳定，口服有效，时效较长性质相对稳定，口服有效，时效较长n非儿茶酚胺结构非儿茶酚胺结构麻黄碱麻黄碱二、构效关系研究二、构效关系研究1.1.ββ- -苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2 2个碳原子，活个碳原子，活 性最强。

性最强作用最强作用最强→2.2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：短，且：3 3，，4-4-二羟基二羟基﹥﹥3-3-酚羟基酚羟基﹥﹥ 4-4-酚羟基酚羟基﹥﹥无羟基无羟基肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱间羟胺间羟胺3. 3. 羟基的数目影响中枢选择性羟基的数目影响中枢选择性肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱间羟胺间羟胺极性极性↑外周作用外周作用↑极性极性↓外周作用外周作用↓极性极性↓↓外周作用外周作用↓↓中枢副作用中枢副作用甲基苯丙胺甲基苯丙胺甲基安非他命甲基安非他命冰毒冰毒极性极性↓↓↓拟交感胺作用拟交感胺作用↓↓中枢兴奋作用中枢兴奋作用↑ ↑4. 4. 氨基的氨基的ββ-C-C上的羟基带来药物的光学活性，上的羟基带来药物的光学活性，           R﹥﹥ S5. 5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a. N-a. N-双取代活性双取代活性↓↓，毒性，毒性↑↑ b. b. 取代基体积取代基体积↑↑，，αα↓↓，，ββ↑↑，，ββ2 2受体选择性受体选择性↑↑α，，βαβ肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素6. 6. 苯苯乙醇胺的乙醇胺的αα-C-C上引入甲基上引入甲基→→苯丙醇胺苯丙醇胺类n稳定性定性↑，作用，作用时间↑n更大的取代基，作用更大的取代基，作用↓↓ ，毒性，毒性↑↑n拟交感胺拟交感胺↓，中枢作用，中枢作用↑7. 7. 用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低三、拟肾上腺素药的稳定性三、拟肾上腺素药的稳定性儿茶酚胺儿茶酚胺类非儿茶酚胺非儿茶酚胺类苯乙（醇）胺苯乙（醇）胺类苯丙（醇）胺苯丙（醇）胺类稳定性低稳定性低稳定性高稳定性高稳定性低稳定性低稳定性高稳定性高COMTMAO①①体内稳定性体内稳定性②②体外稳定性体外稳定性n消旋化消旋化n自动氧化自动氧化四、典型药物四、典型药物一）肾上腺素一）肾上腺素 ephedrineephedrine(R(R））-4--4-［［2-(2-(甲氧基）甲氧基）-1--1-羟基乙基］羟基乙基］-1-1，，2-2-苯苯二酚二酚稳定性稳定性n分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。

多聚物n制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存n去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质 易氧化性消旋化反应 n肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低旋化反应，使活性降低npH4以下消旋化反应速度较快以下消旋化反应速度较快 代谢代谢 合成：手性拆分合成：手性拆分用途用途n肾上腺素对肾上腺素对α和和β受体均有较强的激动作用，受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等救、支气管哮喘等n肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液腺素注射液 地匹福林地匹福林 Dipivefrin：： 稳定性增强稳定性增强                                   透膜吸收改善透膜吸收改善                                   作用时间延长作用时间延长                                   治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 肾上腺素的前药化肾上腺素的前药化二）盐酸麻黄碱二）盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochlorideephedrine hydrochloride(1(1R,R,2 2S S)-2-)-2-甲氨基甲氨基- -苯丙烷苯丙烷-1--1-醇盐酸盐醇盐酸盐 特点特点n属于混合作用型药物属于混合作用型药物 n苯环上不带有酚羟基，不受苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。

大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用n -碳上带有一个甲基，空间位阻不易被碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长但但 -碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大 n有有2个手性中心，个手性中心，4个光学异构体个光学异构体n麻黄碱的绝对构型为麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体最强的，为临床主要药用异构体n伪麻黄碱的绝对构型为伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺，没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂 n冰毒原料，冰毒原料，《《麻黄素管理办法麻黄素管理办法》》n混合作用型药物，对混合作用型药物，对α和和β受体均有激动作用，受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等具用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等具有中枢不良反应有中枢不良反应 用途用途n解释解释n外周作用外周作用n中枢作用中枢作用内容小结内容小结拟拟胆胆碱碱药药抗抗胆胆碱碱药药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂：：胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂：：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂简单构效关系、代表药简单构效关系、代表药机制、分类、代表药机制、分类、代表药生物碱类生物碱类：阿托品、结构、性：阿托品、结构、性                质、构效关系质、构效关系合成类合成类：结构通式、构效关系、：结构通式、构效关系、     代表药代表药生物碱类生物碱类：代表药，结构特点：代表药，结构特点合成类合成类：异喹啉类、甾类、：异喹啉类、甾类、软药软药拟肾上腺素药拟肾上腺素药n结构类型、与药效及稳定性的关系结构类型、与药效及稳定性的关系n构效关系构效关系n稳定性：体内（稳定性：体内（COMT、、MAO））                体外（自动氧化、消旋化）体外（自动氧化、消旋化）n典型药物：肾上腺素、麻黄碱典型药物：肾上腺素、麻黄碱第四节第四节 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶HistaminenH1受体受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应变态反应nH2受体受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡溃疡nH3受体受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制Histidine 分类分类 乙二胺类乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n具有如下基本结构，式中具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；基或噻吩基；Ar’常为苯基或常为苯基或2-吡啶基，吡啶基，R及及R’常为常为甲基，也可环合成杂环。

甲基，也可环合成杂环n抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏用可引起皮肤过敏n代表药，表代表药，表3-9 氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n第一代氨基醚类第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低部分药物在常用应，但胃肠道反应的发生率较低部分药物在常用量时就可治疗失眠量时就可治疗失眠n对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体构型体的活性通常高于的活性通常高于R构型体n第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静n氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药有较高的选择性，属于第二代抗组胺药 氯马斯汀氯马斯汀 Clemastine司他斯汀司他斯汀 Setastine 丙胺类丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

产生嗜睡现象较轻n代表药，表代表药，表3-11 n第二代，不饱和类似物第二代，不饱和类似物nN，，N-二甲基二甲基-γγ-（（4-氯苯基）氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏二酸盐，又名扑尔敏nS-构型的活性强，急性毒性小构型的活性强，急性毒性小n临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病副作用有嗜睡、口渴、多尿等物引起的过敏性疾病副作用有嗜睡、口渴、多尿等  马来酸氯苯那敏　马来酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate n烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用系统，故无镇静作用nE型（反式）异构体的活性大大高于型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体型（顺式）体 阿伐斯汀阿伐斯汀Acrivastine 三环类三环类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。

成三环类n代表药，表代表药，表3-12氯雷他定　氯雷他定　 loratadinen4-（（8-氯氯-5,6-二氢二氢-11H-苯并苯并[5,6]-环庚烷环庚烷[1,2-b]吡啶吡啶-11-亚基）亚基）-1-哌啶哌啶羧酸乙酯羧酸乙酯n为强效选择性为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药静性抗组胺药  n与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低直接导致其中枢镇静作用的降低 哌嗪类哌嗪类 H1受体拮抗剂受体拮抗剂n除具有较强的除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用钙离子通道阻断作用 n代表药，表代表药，表3-13盐酸西替利嗪　盐酸西替利嗪　Cetirizine Hydrochloride n2-[4-[（（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基哌嗪基]乙氧基乙乙氧基乙酸二盐酸盐酸二盐酸盐 n由于由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。

第二代抗组胺药的代表药物之一 合成 哌啶类哌啶类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n新型抗组胺药新型抗组胺药n优点：选择性外周优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性受体拮抗剂，非镇静性n缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外n代表药，表代表药，表3-14咪唑斯汀　咪唑斯汀　Mizolastine n2-2-〔〔〔〔1-1-〔〔1-1-〔〔（（4-4-氟苯基）甲基氟苯基）甲基〕〕-1-1H-H-苯并咪唑苯并咪唑-2--2-基基〕〕哌啶基哌啶基-4--4-基基〕〕甲基氨基甲基氨基〕〕嘧啶嘧啶-4-4（（3 3H H））- -酮酮 n不具中枢镇静作用，优于其他第二代不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂受体拮抗剂n双重作用：组胺双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放介质的释放n不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍倍也未发现明显的心脏副作用也未发现明显的心脏副作用n主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

代谢，且其代谢物无抗组胺活性合成合成 n根据结构，分为六个结构类型根据结构，分为六个结构类型n根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的n以以80年代为界限，分为第一代和第二代年代为界限，分为第一代和第二代n研究方向：研究方向：n改善中枢抑制的副作用改善中枢抑制的副作用n增加受体选择性增加受体选择性增加药物的极性增加药物的极性增加与增加与H1受体的亲和力受体的亲和力n限制药物进入中枢和提高药物对限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（了非镇静性（Nonsedative））H1受体拮抗剂受体拮抗剂n前述的前述的Clemastine（氨基醚类）、（氨基醚类）、Acrivastine（丙（丙胺类）、胺类）、Loratadine（三环类）和（三环类）和Cetirizine（哌嗪（哌嗪类）都属于非镇静性类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂nAcrivastine和和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。

而物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的而Clemastine和和Loratadine是对外周是对外周H1受体有较高的受体有较高的选择性，避免中枢副作用其它的非镇静性抗组胺药选择性，避免中枢副作用其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂受体拮抗剂  第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药Local anestheticsn定义定义n局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物向大脑传递的药物n结构分类结构分类n酯类，酰胺类，酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等脒类等n发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路究的思路一、局部麻醉药的结构类型一、局部麻醉药的结构类型天然生物碱可卡因天然生物碱可卡因普鲁卡因普鲁卡因一）酯类一）酯类①①两个酯基水解两个酯基水解均无局麻作用均无局麻作用﹥•甲氧羰基并非活性所必须的基团甲氧羰基并非活性所必须的基团•苯甲酸酯是必要基团苯甲酸酯是必要基团•莨菪烷双环结构并不是必须的莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用有局麻作用②②打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构③③合成苯甲酸酯类合成苯甲酸酯类④④解决水溶性问题解决水溶性问题Procaine Hydrochloride二二) )酰胺类局部麻醉药酰胺类局部麻醉药n在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。

用酰胺键来代替酯键，并将胺基一个含氮侧链用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构基本结构nLidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱的化的发现源于人们对生物碱芦竹碱的化学结构研究学结构研究 n表表3-16三三) )氨基醚类局部麻醉药氨基醚类局部麻醉药 普莫卡因普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因奎尼卡因Quinisocaine 四）氨基甲酸酯类局部麻醉药四）氨基甲酸酯类局部麻醉药 地哌冬地哌冬DiperodonDiperodon 卡比佐卡因卡比佐卡因CarbizocaineCarbizocaine 五）脒类局部麻醉药五）脒类局部麻醉药 非那卡因非那卡因PhenacainePhenacaine 二、局部麻醉药的结构与作用二、局部麻醉药的结构与作用n局麻药结构包括三个部分：局麻药结构包括三个部分：①①亲脂性芳香环；亲脂性芳香环；②②中间连接功能基；中间连接功能基；③③亲水性胺基亲水性胺基n亲脂性亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。

性亲水性亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合通道受点部位结合的结构基础的结构基础n局部麻醉药局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上通过稳定神经细胞膜上Na+通道，通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导 局麻药的解离与其作用局麻药的解离与其作用 局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响 丁卡因和酰胺类可形成两性离子丁卡因和酰胺类可形成两性离子 三、局部麻醉药的构效关系三、局部麻醉药的构效关系 一）盐酸普鲁卡因　一）盐酸普鲁卡因　Procaine Hydrochloride n4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因名盐酸奴佛卡因四、典型药物四、典型药物 n含有酯基，水解后麻醉作用消失含有酯基，水解后麻醉作用消失n在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。

和二乙氨基乙醇n酸、碱和体内酯酶均能促使其水解在碱性溶液中酸、碱和体内酯酶均能促使其水解在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解比酸性溶液中更易水解不稳定性：水解、易被氧化不稳定性：水解、易被氧化 n含芳伯氨基，显含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应芳香第一胺类反应n在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料试液，生成猩红色偶氮颜料n芳伯氨基的氧化是其变色的原因芳伯氨基的氧化是其变色的原因n其氧化受其氧化受pH和温度的影响和温度的影响n酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化n温度高，氧化增多温度高，氧化增多n紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色n对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用，表麻作用，表3-15n苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应效应n酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了生了酰胺类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药类，脒类等多种结构类型的局麻药n氨烷基侧链变化氨烷基侧链变化 ：主要为空间效应：主要为空间效应二）盐酸利多卡因二）盐酸利多卡因    Lidocaine HydrochloridenN-（（2，，6-二甲苯基）二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物n用作局部麻醉药。

还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室用作局部麻醉药还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛首选药物还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗 n比普鲁卡因比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大原因：作用强，维持长，毒性大原因：n酰胺酰胺n两个甲基两个甲基 n比普鲁卡因更稳定，比普鲁卡因更稳定，原因：原因：n水解稳定性水解稳定性↑n氧化稳定性氧化稳定性↑ 代谢途径代谢途径 内容小结内容小结nH1受体拮抗剂受体拮抗剂n临床应用临床应用n分类及代表药分类及代表药n马来酸氯苯那敏（结构，命名）马来酸氯苯那敏（结构，命名）n局部麻醉药局部麻醉药n分类及代表药分类及代表药n基本骨架和构效关系基本骨架和构效关系n普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）。