生物化学与分子生物学：第14章_非营养物质代谢.ppt

第十四章 非营养物质代谢 METABOLISM OF NONNUTRITIVE MATERIAL,主要内容,肝的生物转化作用 胆汁酸的代谢 血红素的生物合成 胆色素的代谢与黄疸,第一节 肝的生物转化作用 Biotransformation in the Liver,一、非营养性物质,（一）定义： 既不构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中 一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种 代谢后及时排出体外的物质 （二）分类： 内源性物质：体内各种生物活性物质, 如激素、神经递质及对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等） 外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠 道中细菌作用的产物等二、生物转化的主要器官肝,（一）肝的功能 物质代谢中心，具有分泌，排泄和生物转化等功能,1.肝的组织解剖学特点： 肝动脉和门静脉双重供血系统 肝静脉和胆道双重输出通道 丰富的肝血窦,2.肝的亚细胞结构和化学组成特点： 丰富的亚细胞器 多种高活性的酶体系,（二）生物转化（biotransformation),.定义： 广义：任何物质在体内的代谢转变过程 狭义：指机体对非营养物质进行代谢转化，改变其生物活 性， 增强其水溶型，使其易于排出体外的过程,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的意义 使非营养物物质生物活性改变； 使非营养物质溶解度增加，易于排出体外。

生物转化的主要场所 肝， 但肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,三 肝的生物转化反应,第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出一）第一相反应：氧化、还原和水解反应,主要参与的氧化酶： 加单氧酶系（羟化酶或混合功能氧化酶） 单胺氧化酶 脱氢酶,1.氧化反应：,存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成： Cyt P450 NADPH+H+ NADPH-细胞色素 P450还原酶,1）加单氧酶系（羟化酶或混合功能氧化酶）,直接激活氧分子，其中一个氧原子加 入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶或羟化酶基本特点：,催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH + NADP+ H2O,产物：羟化物或环氧化物,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 黄曲霉素B1经加单氧酶系作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的 结合产物,2）单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应：,胺类物质,相应的醛,催化胺类氧化脱胺生成醛，再进一步氧化成酸，再氧化成CO2和水,目 录,3,4,5-三甲氧基苯乙酸,麦斯卡林,3,4,5-三甲氧基苯乙醛,3） 醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH） 催化乙醇氧化生成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应：,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH): 催化醇类氧化成醛,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH): 催化醛类生成酸,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+,大量的乙醇摄入，除经ADH和ALDH氧化外，还可诱导微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。

MEOS催化乙醇生成乙醛，后者可与蛋白质结合，促进脂质过氧化，造成肝的氧化损伤,催化酶类：主要位于微粒体 硝基还原酶类(nitroreductase) 偶氮还原酶类（azoreductase),还原产物：相应胺类,2.还原反应,在单胺氧化酶催化下生成相应的酸,偶氮还原酶(azoreductase) :,甲基红,邻氨基苯甲酸,N-二甲基氨基苯胺,存在部位：肝细胞内质网和胞液,3. 水解反应,催化酯类，酰胺类，糖苷类和环氧化合物的水解，降低 或消除其生物活性 参与的酶类及催化的反应 酯酶(esterases)：水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水 溶性较强的酸和醇 酰胺酶(amidase)：水解各种酰胺类 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)：水解环氧化物产生邻 二醇阿司匹林（乙酰水杨酸）的生物转化,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的非营养物质（药物、毒物或激素）均可发生结合反应 反应发生部位：肝细胞的微粒体，胞液或线粒体,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、氨基酸（甘氨酸）、乙酰基、甲基等物质或基团二） 第二相反应结合反应,1）葡萄糖醛酸结合反应：,最普遍存在的结合反应 UDPGA在UGT的催化下，将具有多个羟基和可解离羧基的葡萄糖醛酸基转移到非营养物质的极性基团（如-OH，COOH，-SH或-NH2 等）上，生成-D-葡萄糖醛酸苷，使其毒性降低，易于排出。

直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA) 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),2）硫酸结合反应,在肝内的硫酸基团转移酶（SULT）催化下，将硫酸根转移到类固醇激素、酚或胺类（如甲状腺素、3-羟吲哚，酪胺等）的羟基上，生成硫酸酯 硫酸供体: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS) 催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ),X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP,3）谷胱甘肽结合反应：,黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽,谷胱甘肽结合产物环氧化物,含有亲电中心的非营养物，在GST的催化下，与GSH的巯基结合，生 GSH结合产物，阻断它们与DNA、RNA或蛋白质的结合这是细胞自我 保护的重要反应 催化酶： 谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase, GST）肝细胞膜上有依赖ATP的谷胱甘肽结合产物输出泵，可将各种 GSH-结合产物排出肝细胞，经过胆汁排出体外,4）氨基酸结合反应：,某些氨基酸与异源物的羧基结合 有些药物、毒物的羧基被激活成酰基辅酶A后，在酰基转移酶催化下可以甘氨酸，牛磺酸结合，生成相应的结合产物。

如苯甲酸通过与Gly结合生成马尿酸（苯甲酰甘氨酸），随尿液排出体外,（马尿酸）,5）甲基化反应：代谢内源化合物的重要反应,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 肝细胞内含的甲基转移酶，以s-腺苷蛋氨酸为甲基供体，催化含有羟基、硫基或氨基的化合物的甲基化反应,尼克酰胺,N-甲基尼克酰胺,6）乙酰基化反应：某些含胺异源物的重要代谢途径,肝细胞中富含的N-乙酰转移酶，催化乙酰CoA的乙酰基转移到芳香族胺类化合物（苯胺、磺胺、异烟肼等）的氨基上，生成相应的乙酰化衍生物,异烟肼的乙酰化反应,四、生物转化反应特点,（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是连续进行的 （二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（多样性）,连续性、多样性及双重性,阿司匹林（乙酰水杨酸）的生物转化,多环芳烃的生 物转化过程,（三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性,五、生物转化作用的调节和影响因素,年龄、性别、营养、疾病及遗传 等可影响生物转化作用 生物转化的许多酶类是诱导酶 苯巴比妥 类药物可升高各种CYP和UGT的活性，引起肝肿大和增 加滑 面内质网的数量 多环芳香烃可诱导羟化酶活性 食物对生物转化的影响 蛋白质摄入可增加细胞整体酶的活性 烧烤食物、甘蓝、萝卜等可诱导加单氧酶系的活性 黄酮类物质可抑制加单氧酶系的活性,第二节胆汁酸的代谢,Metabolism of and Bile Acids,一、胆汁,胆汁：由肝细胞分泌，通过胆道系统流出并储存与胆囊，再通过胆道系统进入十二指肠，参与食物消化和吸收的液体 胆汁分类： 肝胆汁 胆囊胆汁,胆汁（bile）,肝 胆 汁 Hepatic bile,从肝脏初分泌的胆汁，透明澄清，固体物含量 较少。

呈桔黄色或金黄色胆囊胆汁 Gallbladder bile,肝胆汁进入胆囊后，胆囊壁吸收肝胆汁中的水、盐及其它一些成分，并分泌粘液渗入胆汁，使胆汁浓缩，成为胆囊胆汁，呈暗褐色或棕绿色正常人每 天平均分泌胆汁300700ml,3. 胆汁的成分： 胆汁酸盐（bile salts） 无机盐 黏蛋白 磷脂 胆色素 胆固醇 多种酶类 排泄物,两种胆汁的百分组成和部分性质,二、胆汁酸的主要功能,胆汁酸(bile acids) 是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆汁酸盐 (bile salts)2. 主要功能： 促进脂类物质的消化与吸收 排泄胆固醇 对胆固醇代谢的负反馈调节,促进脂类的消化与吸收（最重要功能）,疏水侧,甘氨胆酸的立体构型,亲水侧,排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101三、胆汁酸的类型：,按来源分,初级胆汁酸(primary bile acid),次级胆汁酸(secondary bile acid),胆酸 cholic acid 鹅脱氧胆酸chenodeoxycholic acid.,脱氧胆酸deoxycholic acid 石胆酸lithocholic acid,初级胆汁酸： 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。

次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸脱氧胆酸,石胆酸,secondary bile acid,primary bile acid,胆酸,鹅脱氧胆酸,7羟基脱氧,按结构分：,游离胆汁酸 free bile acid,结合胆汁酸conjugated bile acid,胆酸 脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸 石胆酸,Free bile acid,cholic acid(胆酸),chenodeoxycholic acid(鹅脱氧胆酸),deoxycholic acid (脱氧胆酸),lithocholic acid(石胆酸),Conjugated bile acid,部位：肝细胞胞液和微粒体 原料：胆固醇 限速酶：胆固醇7-羟化酶,（一）初级胆汁酸的生成,四 、胆汁酸的生成,胆固醇 7羟胆固醇 初级游离胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸） 初级结合型胆汁酸 （甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸）,7羟化酶,加氢，羟化，侧链氧化，断链,牛磺酸 甘氨酸结合, 受胆汁酸反馈调节 7-羟化酶是限速酶 受胆固醇的调节 胆固醇合成与胆汁酸合成具有协同关系 受糖皮质激素和生长激素调节 促进7-羟化酶活性,胆汁酸代谢的调节,HMG CoA还原酶被胆汁酸抑制； 高胆固醇膳食抑制HMG CoA还原酶而激活7-羟化酶,胆固醇合成限速酶,（二） 次级胆汁酸的生成,部位：小肠下段和大肠 过程：,熊脱氧胆酸,五、胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，95%的胆汁酸通过肠道的重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。

1. 胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid),胆汁酸池（bile acid pool）,机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g胆汁酸肠肝循环的过程,意义： 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对 胆汁酸的生理需要第三节 血红素的生物合成Biosynthesis of Heme,血红素(heme)：为体内一类含血红素蛋白 （hemoprotein）的辅基，此类蛋白几乎都与细 胞氧的运输和利用有着密切关系，如 血红蛋白（。