痴呆风险因子及防治PPT课件.ppt

痴呆的风险因子及防治痴呆的风险因子及防治ADAD的病因假说的病因假说的病因假说的病因假说家族性家族性AD早老素早老素-1早老素早老素-2APP突变突变apoE4 Down综合征综合征APP生成增加生成增加APP异常剪切异常剪切（外伤）（外伤）（（apoE4））（老化）（老化）（其它）（其它）散散发发ADAβ生成增加生成增加Aβ沉积沉积 β淀粉样形成淀粉样形成老年斑老年斑微管微管-tau 蛋蛋白白tau 蛋白异常磷酸化蛋白异常磷酸化PHF 形成形成NFT神经元死亡神经元死亡 痴呆痴呆痴呆的风险因子痴呆的风险因子不可控制的因素不可控制的因素不可控制的因素不可控制的因素年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低血管性风险因子血管性风险因子高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形风险因子影响风险因子影响风险因子影响风险因子影响ADAD病理变化的可能途径病理变化的可能途径病理变化的可能途径病理变化的可能途径年龄、年龄、Down综合征、综合征、ApoE4、、女性、头外伤、教育程度低女性、头外伤、教育程度低脑外斑块、脑外斑块、β淀粉样蛋白淀粉样蛋白脑内脑内NFT突触丧失突触丧失神经元死亡神经元死亡神经递质缺陷神经递质缺陷雌激素缺乏雌激素缺乏自由基毒性自由基毒性炎症炎症MCI痴呆痴呆Clin. Geriatr. 1999;7:44血管因素的可能作用血管因素的可能作用sADAD有有CBFCBF下降下降s尸检尸检ADAD脑发现有多种毛细血管改变脑发现有多种毛细血管改变sADAD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致s病人脑毛细血管上的葡萄糖载体病人脑毛细血管上的葡萄糖载体-1-1明显减少明显减少srCBFrCBF减少在神经变性之前已发生，而不是继发减少在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性，老年斑形成并不引起代谢下降于神经变性，老年斑形成并不引起代谢下降sSPECTSPECT和和PETPET随访无痴呆的记忆减退者，有海马随访无痴呆的记忆减退者，有海马区区CBFCBF下降者下降者2 2年后发生年后发生ADAD明显高于无海马区明显高于无海马区CBFCBF下降者下降者sChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用sSnowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床表现sGorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病s40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变s约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆sRotterdam研究认为AD和VD均有血管风险因子Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991瑞典的Kungsholmer研究随访75岁以上人群3年，225人患痴呆，1301无痴呆。

服降压药者（n=651，84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群未服利尿剂的痴呆者的MMSE下降速度比服用者快2倍sFramingham研究、Honolulu-Asia Aging 研究、Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EUROSYS研究和血管性老化流行病学研究（Neurol 1999；53：1948）均表明高血压与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度s芬兰研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia Aging研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率sVLDL-R基因5’不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关（Neurol 2001；56：1183） AD的脑缺血作用的脑缺血作用缺血事件缺血事件低灌注低灌注（缺血、微梗死）（缺血、微梗死）白质病变白质病变细胞死亡细胞死亡APP/AβCAA/NFT/nbM消失消失MIDAD其他因素其他因素遗传遗传环境环境进进 展展痴呆的当前治疗和未来治疗策略痴呆的当前治疗和未来治疗策略痴呆的当前治疗痴呆的当前治疗抗痴呆药（antidementia drugs）的类型 自然过程自然过程认知促进型认知促进型进展抑制型进展抑制型中间型中间型改善改善衰退衰退病病程程治疗的目标：治疗的目标：预防、稳定、对症预防、稳定、对症对症治疗：对症治疗：认知治疗认知治疗联合治疗重要联合治疗重要非认知治疗非认知治疗抑郁、激越、激惹、重复、幻抑郁、激越、激惹、重复、幻觉、错觉、紧张、焦虑、闲逛、睡眠障碍觉、错觉、紧张、焦虑、闲逛、睡眠障碍1 1、胆碱能药物、胆碱能药物 s胆碱供体胆碱供体酒石酸胆碱，卵磷脂酒石酸胆碱，卵磷脂s乙酰基供体乙酰基供体乙酰肉碱乙酰肉碱sChEItacrine，，安理申，爱司能安理申，爱司能，，加兰他敏等加兰他敏等sAch受体激动剂受体激动剂M型：型：SNK-508，，YM796，，SB202026；；N型：尼古丁型：尼古丁s其它其它胆碱重吸收促进剂：胆碱重吸收促进剂：MMC-231；；Ach合成促进剂：合成促进剂：nefiracetam；；促胆碱释放：促胆碱释放：linopirdine Livingston G.,Katona C. Livingston G.,Katona C. Intl. J. Geriat. PsychiatryIntl. J. Geriat. Psychiatry 总结各个双盲随机安慰剂对照研究结果（以总结各个双盲随机安慰剂对照研究结果（以MMSE、、ADAS-Cog、、CIBIC、、ADL 为评估为评估手段），得出手段），得出NNT为为3-7结论：虽价格贵，但结论：虽价格贵，但NNT值小，有效值小，有效 不足之处：不足之处：ChEI提高提高4%的的ADAS-Cog（（70分，大于分，大于3分有分有效），其它改变不显著，临床相关性不强。

脱效），其它改变不显著，临床相关性不强脱离率高（离率高（30-50%））目前各个研究入选条件排除伴有其它疾病，不代目前各个研究入选条件排除伴有其它疾病，不代表整体老年人群情况表整体老年人群情况1/4 的病人没有的病人没有Meynert 核变性核变性Davis(1999)报道胆碱能缺陷不发生在早期，而报道胆碱能缺陷不发生在早期，而是在病程的相当后期才发生，故胆碱能治疗有是在病程的相当后期才发生，故胆碱能治疗有一定的局限性一定的局限性2 2、神经肽及其衍生物、神经肽及其衍生物s血管紧张素及血管紧张素及DDAVP（（desmopressin acetate））s生长抑素及其衍生物生长抑素及其衍生物sTRH 及衍生物及衍生物TRH-SR，，TA-0910sACTH 及衍生物及衍生物 ebiratide sCCK-8及衍生物及衍生物 ceruleins脯氨酸后位切割酶（脯氨酸后位切割酶（PPCE））抑制剂抑制剂ONO1603，，JTP48193、抗炎药物、抗炎药物吲哚美辛，吲哚美辛，吲哚美辛，吲哚美辛，COX-IICOX-IICOX-IICOX-II抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂4、神经营养因子和有关药物、神经营养因子和有关药物NGFNGFNGFNGF，，，，T588T588T588T588，，，，sabeluzole,propentofyllinesabeluzole,propentofyllinesabeluzole,propentofyllinesabeluzole,propentofylline，，，，idebenoneidebenoneidebenoneidebenone5 5 5 5、、、、雌激素雌激素6 6、抗氧化个自由基清除、抗氧化个自由基清除维生素维生素维生素维生素E E E E，，，，丙炔苯丙丙炔苯丙丙炔苯丙丙炔苯丙胺、银杏胺、银杏胺、银杏胺、银杏7 7、螯合剂、螯合剂去铁胺去铁胺去铁胺去铁胺原发病因原发病因•APP、、PS1、、PS2、、21三体三体•头创伤、血管性损害头创伤、血管性损害•脑部感染脑部感染•脑反应性自身免疫脑反应性自身免疫神经调节、神经毒性神经调节、神经毒性•细胞因子，细胞因子，NO，，EAA引起引起•神经递质调节神经递质调节•氧化性损害氧化性损害•补体介导神经元损害补体介导神经元损害•A 引起胶质化和神经毒性引起胶质化和神经毒性淀粉样蛋白沉积淀粉样蛋白沉积•神经元和胶质合成神经元和胶质合成APP增加增加•异常异常APP蛋白降解蛋白降解•胞外淀粉样蛋白沉积胞外淀粉样蛋白沉积胶质细胞激活胶质细胞激活•合成急性相蛋白合成急性相蛋白•增生增生•移行移行•吞噬吞噬NMDA激动激动剂剂细胞因子细胞因子急性相蛋白急性相蛋白氧氧/氮自由氮自由基基Neurosci. Biobehavioral Rev.1999;23:6158、其它、其它s5-HT 受体拮抗剂受体拮抗剂ZD-211s5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂MCI225s钙拮抗剂钙拮抗剂sNMDA受体拮抗剂受体拮抗剂s组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂s麦角衍生物麦角衍生物s长春胺长春胺s亮氨酸亮氨酸s4-氨吡啶氨吡啶s磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸s腺苷受体拮抗剂腺苷受体拮抗剂sGABA拮抗剂拮抗剂s他汀类他汀类 （胆固醇水平影响神经元（胆固醇水平影响神经元ß淀粉样酞淀粉样酞的生成）的生成）sMAO抑制剂抑制剂s褪黑素褪黑素s维生素维生素B12+泛醌泛醌+铁铁s纳洛酮纳洛酮s氯脂醒氯脂醒s益智剂（益智剂（aniracetam等）等）s都可喜都可喜痴呆治疗的未来策略痴呆治疗的未来策略1、干预、干预β-淀粉样蛋白的过程淀粉样蛋白的过程阻断阻断β-淀粉样蛋白生成或阻止淀粉样蛋白生成或阻止Aβ1-42/43生成生成γ-分泌酶抑制剂、门冬酰蛋白酶抑制剂、分泌酶抑制剂、门冬酰蛋白酶抑制剂、α-分泌分泌酶增强剂酶增强剂阻止阻止APP的的C端片段（含端片段（含A β））生成生成 β-分泌酶抑制剂？分泌酶抑制剂？阻断阻断A β聚集成聚集成APP自由基清除和螯合剂？自由基清除和螯合剂？加促加促A β降解和清除？降解和清除？2 2、干预、干预tautau的过度磷酸化的过度磷酸化阻断阻断tautau的过度磷酸化的过度磷酸化糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶3 3ββ抑制剂抑制剂3 3、其它、其它抑制神经元死亡抑制神经元死亡immunophilin immunophilin 配体配体4 4、免疫、免疫动物试验已成功动物试验已成功5 5、基因治疗、基因治疗加促脑变性性改变和认知功能衰退的风险因素加促脑变性性改变和认知功能衰退的风险因素JS Meyer, Y-S Li, Rauch GM, Haque AResearch and Practice in Alzheimer’s Disease 2000;5:27流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和和VAD的的风险因素。

它们在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和风险因素它们在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和严重度轻微认知功能损害（轻微认知功能损害（MCI））和伴随的抑郁症状也是重要的风险因和伴随的抑郁症状也是重要的风险因素脑灌注不足、认知功能衰退脑灌注不足、认知功能衰退和痴呆的风险因子和痴呆的风险因子 John S. Meyer, M.D., Y-S Li, M.D.,Gaiane M. Rauch, M.D., Ronald A. Rauch, M.D., A. Haque, M.D. 美国美国Texas州州 Baylor 医学院神经科医学院神经科退伍军人医学中心，脑血管病研究室退伍军人医学中心，脑血管病研究室 研究人群研究人群总数总数=224 神经和认知功能正常的志愿者神经和认知功能正常的志愿者男：女男：女106 : 118106 : 118平均年龄平均年龄59.559.5+ + 15.8 15.8 ( (范围范围) )20 - 89 20 - 89 岁岁平均随访时间平均随访时间4.3 4.3 + + 3.1 3.1( (范围范围) )1.2 - 17.31.2 - 17.3年年入选时平均入选时平均 CCSE CCSE 评分评分29.5 29.5 + +1.4 1.4 随访期认知功能正常（组随访期认知功能正常（组G G））183183 随访期认知功能衰退（组随访期认知功能衰退（组S+DS+D）） 41 41轻度认知功能衰退轻度认知功能衰退 ( ( CCSECCSE 3)3) 2222 ( (组组 S)S) 随访期发生痴呆随访期发生痴呆( (组组D) D) 19 19认知和神经功能正常的标准认知和神经功能正常的标准1) 1) 正常神经系统检查。

正常神经系统检查2) 2) 入选时入选时CCSECCSE评分评分 > > 27 273) 3) 入入选选时时，，没没有有没没有有中中风风或或神神经经缺缺陷陷，，没没有有TIATIA病史，均认知和神经系统正常病史，均认知和神经系统正常 4) 4) 没有滥用药物、酗酒、精神病或癫痫史没有滥用药物、酗酒、精神病或癫痫史5) 5) 没有慢性中枢神经系统感染史没有慢性中枢神经系统感染史6) 6) CT CT 检检查查除除有有与与年年龄龄有有关关的的白白质质稀稀疏疏外外，，没没有有其他异常改变其他异常改变方法方法A) 测定脑灌注测定脑灌注: 在Picker Picker Sx Sx 1200 1200 CTCT机机上上用用Xe Xe CT-CBFCT-CBF方方法法测测定定局局部部脑脑血血流流 ( (LCBF)LCBF)CO2CO2和和XeXe的的分分压压与与ECGECG、、 EEGEEG 同步监测同步监测B) 每年的脑灌注变化百分比每年的脑灌注变化百分比(%/(%/年年):):LCBF1 = = 首次脑灌注首次脑灌注LCBF2 = = 末次脑灌注末次脑灌注 ((LCBF2 - LCBF1)/LCBF1)时间间隔时间间隔  100C) 脑萎缩测定脑萎缩测定萎缩指数萎缩指数 ( (ATI):ATI): csf csf容积容积 颅内容积颅内容积蛛网膜下腔容积比蛛网膜下腔容积比: :蛛网膜下腔容积蛛网膜下腔容积颅内容积颅内容积脑室容积比脑室容积比: :脑室容积脑室容积颅内容积颅内容积 100 100 100D) D) 每年的脑每年的脑CT CT 密度变化密度变化(%/(%/年年):):CTD1 = = 首次脑局部首次脑局部 CT CT 密度密度CTD2 = = 末次脑局部末次脑局部 CTCT密度密度((CTD2 - CTD1)/CTD1) 时间间隔时间间隔  100可能加促脑神经变性或萎缩性变化的风险因子可能加促脑神经变性或萎缩性变化的风险因子年龄年龄 性别性别受教育程度受教育程度TIATIA病史病史高血压高血压心脏病心脏病高脂血症高脂血症糖尿病糖尿病吸烟吸烟酗酒酗酒头外伤史头外伤史绝经期后无雌激素替代绝经期后无雌激素替代脑血管病或神经变性性疾病家族史脑血管病或神经变性性疾病家族史 组组S+DS+D与组与组U U的风险因子比较的风险因子比较 总数 组U 组 S+D N224 183 41平均年龄 59.5+15.8 55.2+14.9 68.9+13.6 p<0.002TIAs(%) 30 (13.4) 19 (10.3) 11 (26.8) p<0.05受教育程度 低于中学(%) 16 (7.1 ) 12 ( 6.5) 4 (9.7)大于中学(%) 208 (92.9) 171 (93.5) 37 (90.3)高血压 (%) 93 (41.5) 65 (35.5) 32 (78.0) p<0.01心脏病 (%) 68 (30.4) 45 (24.5) 23 (56.1) p<0.01高脂血症(%) 97 (43.3) 68 (37.1) 29 (70.7) p<0.05糖尿病(%) 5 ( 6.7 ) 8 ( 4.4 ) 7 (17.1 ) p<0.05吸烟 (%) 127 (56.6) 96 (52.5) 31 (75.6) 酗酒 (%) 81 (36.2) 68 (37.1) 13 (31.7)脑血管病家族史(%) 55 (24.5) 45 (24.5) 10 (24.3) 神经变性病史(%) 26 (11.6) 20 (10.9) 7 (17.1) 雌激素替代(%) 69 (30.8) 57 (31.1) 12 (29.3) Group U: Normal volunteers with unchanged cognitionGroup S+D: Normal volunteers with cognitive declinen.s.: non significant6060岁以上的岁以上的U U组与组与S+DS+D组每年的脑容积变化组每年的脑容积变化 Annual percentage changes for cerebral atrophy, ventricular enlargement, leuko- and polio-araiosis increases, and global white matter volume decreses are significantly greater in Group S+D compared to Group U. Group U Group S+DN 72 29入选年龄 (>60 岁)71.5+6.670.6+5.9随访时间 (年) 3.2+1.7 4.8+4.2萎缩指数萎缩指数 ( (ATI)ATI)11.711.7+ +13.213.228.028.0+ +23.9 p<0.0123.9 p<0.01脑室扩大脑室扩大10.910.9+ +17.117.136.036.0+ +47.1 47.1 p<0.05p<0.05蛛网膜下腔扩大 28.5+75.026.5+34.6白质稀疏白质稀疏14.914.9+ +23.123.119.319.3+ +9.4 9.4 p<0.05p<0.05灰质稀疏灰质稀疏18.218.2+ +33.233.233.833.8+ +53.0 53.0 p<0.05p<0.05总皮质容积 -1.3+6.6 -1.6+5.0总皮质下容积 2.8+22.7 2.1+10.3总白质容积总白质容积 -0.3 -0.3+ +4.44.4-3.7-3.7+ +4.6 4.6 p60 岁)70.1+6.670.6+5.9随访间隔 (年) 3.2+1.7 4.8+4.2总的脑密度-0.9+1.9-1.5+2.4总皮质密度-1.0+2.5-1.5+2.7额叶皮质-0.8+2.3-1.8+3.4颞叶皮质-1.1+2.0-1.3+3.2顶叶皮质-1.1+2.2-1.9+2.7枕叶皮质-1.3+3.4-1.7+4.3总皮质下密度-0.9+2.3-1.4+3.2尾状核-0.9+2.5-1.6+3.8壳核-0.8+2.2-1.2+3.5丘脑-0.7+2.5-1.5+2.8总白质密度-0.9+1.6-1.7+1.6 p<0.05额叶白质-0.8+2.7-2.0+2.3内囊-0.7+2.6-1.7+3.6枕叶白质-1.4+4.8-1.4+1.76060岁以上岁以上U U组和组和S+DS+D组的每年脑密度比较组的每年脑密度比较Annual percentage declines in global white matter densities were significantly greater among Group S+D compared to Group U.Group U Group S+DN (大于60) 72 29入选年龄(>60 岁)70.1+6.670.6+5.9随访时间(年)3.2+1.7 4.8+4.2总脑血流总脑血流 ( (CBF)CBF)-2.3-2.3+ +5.05.0-6.2-6.2+ +7.1 p<0.057.1 p<0.05总皮质 CBF-3.5+7.1-6.6+7.5`额叶皮质额叶皮质-2.7-2.7+ +9.29.2-8.6-8.6+ +14.6 14.6 p<0.05p<0.05颞叶皮质-4.0+9.6-7.4+8.4顶叶皮质-2.6+9.0-8.1+15.1枕叶皮质-2.7+12.0-1.5+14.6总皮质下 CBF-2.0+7.7-5.1+19.9尾状核-0.7+11.5-3.6+32.3壳核-1.4+10.2-1.1+32.7丘脑-2.5+10.1-0.4+17.6总白质 CBF1.0+7.9 1.1+10.0额叶白质-1.3+7.6-0.2+8.9内囊-0.8+4.5-0.9+9.4枕叶白质 0.8+7.5-0.6+10.16060岁以上岁以上U U组和组和S+DS+D组的每年脑灌注变化比较组的每年脑灌注变化比较Annual percentage declines in global CBF and frontal cortical perfusion were significantly greater Group S+D compared to Group U.Male gender Yes Yes YesLimited education Hypertension Yes YesYesHeart disease Hyperlipidemia YesDiabetes MellitusSmoking Yes Yes YesAlcoholExcess FHx of CVD FHx of NDHistory of TIAs YesHistory of Head InjuryLack of ERT 加促脑灌注减低、脑萎缩和白质稀疏及灰质稀疏的风险因子加促脑灌注减低、脑萎缩和白质稀疏及灰质稀疏的风险因子Cortical hypoperfusion Subcortical hypoperfusion White matter hypoperfusion Cerebral atrophy Ventricular enlargement Leuko-araiosis Polio-araiosis小结小结在脑老化过程中，加速的脑萎缩、脑白质萎缩、脑皮在脑老化过程中，加速的脑萎缩、脑白质萎缩、脑皮质和白质的密度降低伴随有认知功能的降低。

质和白质的密度降低伴随有认知功能的降低 这种神经变性性改变可因这种神经变性性改变可因TIATIA、、高血压和高脂血症而高血压和高脂血症而加快所有这些改变导致认知功能减退、血管性痴呆加快所有这些改变导致认知功能减退、血管性痴呆以及加重以及加重AlzheimerAlzheimer病的损害病的损害 用胆碱脂酶抑制剂治疗血管性痴呆用胆碱脂酶抑制剂治疗血管性痴呆Yansheng Li, John S Meyer, Xu G, et al.Intl. J. Geriat. Psychiatry 2002 ;17:277AChEI 能够改善能够改善AD病人的认知功能、神经行为学异常和病人的认知功能、神经行为学异常和日常生活能力虽然日常生活能力虽然VD病人多有记忆障碍，然而目前病人多有记忆障碍，然而目前很少有关于应用很少有关于应用AChEI治疗治疗VD的报道我们曾经报道治疗和控制血管风险因素能改善我们曾经报道治疗和控制血管风险因素能改善VD病人的病人的认知功能（认知功能（Meyer JS Intl. J. Geriatr.Psychiatry 1999;14:1050) 这里报道这里报道对对10例例VD病人予以病人予以AChEI治疗的开放研究的初步体会。

治疗的开放研究的初步体会 病人和方法病人和方法10例病人（例病人（7例长期随访和例长期随访和3例新诊断病人）予以例新诊断病人）予以安理申治疗，另安理申治疗，另38例病人作为对照病人均例病人作为对照病人均符合符合DSM-III-R和和NINDS-AIREN标准治疗前统计各种血管风险因素治疗期间，每治疗前统计各种血管风险因素治疗期间，每3-6月随访复查月随访复查MMSE和和CCSE，，记录任何不良记录任何不良反应治疗剂量为治疗剂量为10mg/日，治疗时间日，治疗时间7-31月（平均月（平均1.3 ±± 0.56年）表表表表1: 1: 10101010例接受和例接受和例接受和例接受和38383838例未接受治疗的血管性痴呆例未接受治疗的血管性痴呆例未接受治疗的血管性痴呆例未接受治疗的血管性痴呆病人的人口学特点和血管风险因子病人的人口学特点和血管风险因子病人的人口学特点和血管风险因子病人的人口学特点和血管风险因子未治疗未治疗治疗治疗男男/ /女女 27/1127/115/55/5年龄（岁）年龄（岁）70.0±9.0670.0±9.0673.3 ± 4.8873.3 ± 4.88教育程度教育程度   高中高中84%84%100%100% < < 高中高中 16%16%0%0%随访时间（年）随访时间（年）3.3 (0.5-8.1)3.3 (0.5-8.1)2.9 (0.6-6.2)2.9 (0.6-6.2)高血压高血压 (%) (%)84.2%84.2%100.0%100.0%心脏病心脏病 (%) (%)79.2%79.2%50.0%50.0%高脂血症高脂血症 (%)(%)57.9%57.9%50.0%50.0%糖尿病糖尿病(%)(%)23.7%23.7%30.0%30.0%吸烟吸烟 (%) (%)60.5%60.5%50.0%50.0%颈动脉狭窄颈动脉狭窄(%)(%)13.2%13.2%10.0%10.0%TIAs (%)TIAs (%)57.9%57.9%70.0%70.0%中风中风 (%) (%)50.0%50.0%60.0%60.0%表表表表2: 482: 482: 482: 48例病人的亚型分型例病人的亚型分型例病人的亚型分型例病人的亚型分型未治疗组未治疗组治疗组治疗组多发梗死型多发梗死型( (大血管大血管) )11/3811/383/103/10皮质下型皮质下型( (小血管小血管) )19/3819/386/106/10战略部位型战略部位型2/382/38------大小血管混合型大小血管混合型5/385/38------出血型出血型1/381/381/101/10表表表表3: 3: 3: 3: 治疗组和未治疗组病人认知功能变化的比较治疗组和未治疗组病人认知功能变化的比较治疗组和未治疗组病人认知功能变化的比较治疗组和未治疗组病人认知功能变化的比较未治疗组未治疗组治疗组治疗组P P 值值基础基础 MMSEMMSE21.68 ±5.1621.68 ±5.1624.70 ±3.0924.70 ±3.09 MMSE/MMSE/年年-0.36 -0.36 ±2.25±2.250.31 ±1.370.31 ±1.370.120.12基础基础 CCSECCSE19.32 ±6,7419.32 ±6,7422.2 ± 3.1222.2 ± 3.12 CCSE/CCSE/年年-0.44 -0.44 ±± 1.98 1.98 0.68 0.68 ±± 2.07 2.07 0.07 0.077例病人治疗前后的每年认知功能改变的比较例病人治疗前后的每年认知功能改变的比较________________________________________________治疗前治疗前治疗后治疗后P P值值————————————————————————————————————————————————————随访期（月）随访期（月）27.85±2527.85±2515.7±7.4515.7±7.45 CCSE/CCSE/年年0.430.43±±2.472.470.890.89±±2.372.370.320.32 MMSE/MMSE/年年0.030.03±±3.243.240.110.11±±3.233.230.490.49________________________________________________讨论讨论sVD是多因素多重致病机制导致的认知功能障碍。

脑梗死部位、数目、双侧性、中风类型、风险因素、病人的特征以及伴随的AD病变都会大大地影响VD的发生和发展s皮层下型VD的特征性缺陷主要是直接缺血损害额-皮层下通路和跨突触变性引起的弥散性皮层功能损害广泛脑白质病变引起额-皮层下失联系（背外侧前额通路介导高级执行功能，眶-额通路介导情感稳定性，前扣带回环路介导动机和始动性）sVD病人与AD病人相比，注意、集中、工作记忆和执行功能损害突出，而近事记忆损害不及AD病人明显s胆碱能损害是老年记忆障碍的主要原因，同时也是非认知性神经行为症状的原因sVD的记忆损害的确切机制不明以往被忽略的研究结果显示在VD病人中，突触前胆碱能标志CAT活性减低s一项多中心安理申治疗中风后痴呆研究的结果显示安理申对这些病人有效，尤其是对于伴有AD的混合性痴呆s国际多中心双盲对照加兰他敏治疗VD的III期试验已经完成s用AChEI治疗VD有效的机制：1）缺血性白质病变引起前额-底节神经环路破坏，使胆碱能和5-HT能神经递质缺乏和功能障碍2）虽然目前临床所用的VD诊断标准被证明有效，但并不能很好地排除混合性痴呆，可能药物的有效性来自与药物对AD的作用3）VD具有自身恢复和病程波动的特点，必须通过大样本的对照研究才能要证明药物的有效性。

安理申治疗血管性痴呆安理申治疗血管性痴呆(Donepezil307研究研究)Pratt R等等,54thAANs s随机分随机分随机分随机分12191219例例例例VDVD病人病人病人病人(893(893可能可能可能可能VD,326VD,326可疑可疑可疑可疑VD,NINCDS-AIREN VD,NINCDS-AIREN 标准标准标准标准) )于安理申组于安理申组于安理申组于安理申组(603(603例例例例,5,5mg/mg/日日日日和和和和1010mg/mg/日组日组日组日组) )和安慰剂组和安慰剂组和安慰剂组和安慰剂组(616(616例例例例) )双盲治疗双盲治疗双盲治疗双盲治疗2424周周周周s s治疗后统计分析示治疗组的治疗后统计分析示治疗组的治疗后统计分析示治疗组的治疗后统计分析示治疗组的ADAS-cog,MMSE,CIBIC-ADAS-cog,MMSE,CIBIC-plusplus和功能评分均显著地优于安慰剂组和功能评分均显著地优于安慰剂组和功能评分均显著地优于安慰剂组和功能评分均显著地优于安慰剂组s s1010mg/mg/日组中日组中日组中日组中, ,可能可能可能可能VDVD的认知功能改善比可疑的认知功能改善比可疑的认知功能改善比可疑的认知功能改善比可疑VDVD的改的改的改的改善更明显善更明显善更明显善更明显s s89%89%的病人伴有心血管疾病的病人伴有心血管疾病的病人伴有心血管疾病的病人伴有心血管疾病,80%,80%以上的病人服用多种以上的病人服用多种以上的病人服用多种以上的病人服用多种药物药物药物药物, ,安全性好安全性好安全性好安全性好. .安慰剂组和安慰剂组和安慰剂组和安慰剂组和5 5mg/mg/日组的脱离率为日组的脱离率为日组的脱离率为日组的脱离率为11.1%,1011.1%,10mg/mg/日组的脱离率为日组的脱离率为日组的脱离率为日组的脱离率为21.8%21.8%近来的各种研究证明：排除了近来的各种研究证明：排除了近来的各种研究证明：排除了近来的各种研究证明：排除了ADAD或其他疾患或其他疾患或其他疾患或其他疾患后，老化本身可能并不引起认知功能损害或神经元后，老化本身可能并不引起认知功能损害或神经元后，老化本身可能并不引起认知功能损害或神经元后，老化本身可能并不引起认知功能损害或神经元丧失丧失丧失丧失WestWest等：等：等：等： Lancet 1994;344:769 Lancet 1994;344:769RubinRubin等：等：等：等： Arch Neurol 1998;55:395 Arch Neurol 1998;55:395为预防和治疗为预防和治疗AD，，我们必须能够对我们必须能够对疾病的临床前期进行诊断，即在脑部病变疾病的临床前期进行诊断，即在脑部病变变得不可逆之前发挥作用。

变得不可逆之前发挥作用Skoog I. New Engl J Med 2000;343:502轻微认知功能损害轻微认知功能损害(Mild cognitive Impairment, MCI)MCI是被广泛应用的临床概念，指老化有关的认知障碍，是被广泛应用的临床概念，指老化有关的认知障碍，主要是老年人的亚临床记忆功能损害，并被认为具主要是老年人的亚临床记忆功能损害，并被认为具有高度的演变为有高度的演变为AD的可能MCI是一个重要的是一个重要的AD风险因子，或是风险因子，或是AD的前驱表现的前驱表现随着对症治疗的诞生，延迟疾病进展已成为可能，研究随着对症治疗的诞生，延迟疾病进展已成为可能，研究MCI的意义在于尽早发现和防治痴呆的意义在于尽早发现和防治痴呆s对无症状的对无症状的APP、、PS-1和和PS-2携带者随访，在症状携带者随访，在症状出现前出现前10年即有呈线形下降的认知功能减退年即有呈线形下降的认知功能减退s记忆诉说在老年人中发生率约为记忆诉说在老年人中发生率约为25-50%，高龄、女，高龄、女性、受教育程度低者中多见性、受教育程度低者中多见MMSE>23的的MCI病人病人2年后痴呆的发生明显高于对照，故不应再被简单地认年后痴呆的发生明显高于对照，故不应再被简单地认为是年龄有关的现象或是抑郁症的表现之一。

为是年龄有关的现象或是抑郁症的表现之一Intl. J. Geriat. Psychiatry 2000;15:983)s采用不同诊断标准诊断同一人群，发现采用不同诊断标准诊断同一人群，发现AAMI、、MCI、、和和AACD属于不同的临床症侯群属于不同的临床症侯群J Neural Transm 1998;54:51 Intl J Geriat Psychiatry 1999;14:534)概念概念概念概念研究者研究者标准标准良性老年遗忘症良性老年遗忘症Kral记忆诉说记忆诉说年龄相关性记忆损害年龄相关性记忆损害Crook正规认知试验显示记忆损害正规认知试验显示记忆损害老年遗忘老年遗忘Blackford类同于年龄相关性记忆损害，记忆试类同于年龄相关性记忆损害，记忆试验评分下降验评分下降50%年龄相关性认知衰退年龄相关性认知衰退Levy任何认知试验显示损害任何认知试验显示损害年龄有关的认知衰退年龄有关的认知衰退DSM-IV客观的认知功能衰退客观的认知功能衰退轻微认知功能衰退轻微认知功能衰退ICD-10试验显示记忆学习和注意障碍试验显示记忆学习和注意障碍轻微神经认知功能衰退轻微神经认知功能衰退DSM-IV记忆学习、感觉记忆学习、感觉-运动性言语、和中运动性言语、和中枢枢执行功能困难执行功能困难无痴呆的认知损害无痴呆的认知损害Graham记忆损害和记忆损害和MMSE评分低下评分低下MCIPetersen诉说记忆损害，认知试验显示缺陷，诉说记忆损害，认知试验显示缺陷，但一般认知功能正常但一般认知功能正常 MCIMCI的诊断标准的诊断标准的诊断标准的诊断标准 s记忆诉说记忆诉说s记忆测验评分为年龄、受教育程度相当者的均记忆测验评分为年龄、受教育程度相当者的均数的数的1.5SD以下以下s一般认知功能正常，一般认知功能正常，MMSE评分评分>23s正常的日常生活能力正常的日常生活能力s无痴呆无痴呆MCIMCI与同龄对照的一般认知功能（与同龄对照的一般认知功能（与同龄对照的一般认知功能（与同龄对照的一般认知功能（MMSEMMSE评分）评分）评分）评分）MCIMCI与正常对照者的逻辑记忆测验评分与正常对照者的逻辑记忆测验评分与正常对照者的逻辑记忆测验评分与正常对照者的逻辑记忆测验评分sMCI的预后的预后Jonker（2000）对41例病人随访2.7年，8例变为痴呆，8例变为正常，余25例仍为MCI。

我们随访17例MCI病人3.4年，5例变为AD，2例变为 VD，8例仍为MCI，2例改善（Intl J Geriatr Psychiatry 2002,in press)Wolf等（2000） 随访27例病人29月，8例发生ADCT/MRI上出现脑白质病变者更易演变为ADPetersen（1999）报道MCI病人中痴呆年发生率为12%，即在3-4年内，半数的病人将演变为痴呆 MCIMCI和正常对照的累积年痴呆发病率（和正常对照的累积年痴呆发病率（和正常对照的累积年痴呆发病率（和正常对照的累积年痴呆发病率（%%））））MCI的风险因子的风险因子sAPOE4基因型s不典型的轻微运动缺陷或神经系统体征s血管风险因子s神经心理学测验发现学习能力下降、延迟复述或复呈能力降低、目录命名和近事记忆能力差Lancet 2000；355：225MCI是潜在的痴呆治疗窗是潜在的痴呆治疗窗MCI首选治疗是首选治疗是ChEI。