药物制剂课件-乳化技术.ppt

乳 化 技 术,,乳 剂,,普 通 乳,复 乳,亚 微 乳,微 乳,第一节 乳化技术在新剂型中的应用特点和进展,应用乳化技术制成乳剂作为药物载体的优点：,水与油可以广泛比例混合，分剂量准确 可控制乳剂的粒径及粒径分布，适应临床的不同要求 难溶性药物可溶于油相中，油滴中的药物可减少水解，增加稳定性 可改善药物对粘膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性 可增加药物吸收，提高生物利用度，减少剂量，降低毒副作用 可使药物缓释、控释、延长药效 可使药物具有靶向性，提高靶部位浓度，并具有淋巴亲和性,普 通 乳,复 乳,亚 微 乳,微 乳,微粒毫微粒制备过程的乳化技术,第二节 乳化作用,一、乳化理论,乳化作用：乳化剂促进两种互不相溶的液相形成乳剂的效应一）普通乳,单层膜理论 高分子膜理论 复合凝聚膜理论 固体微粒膜理论 液晶相膜理论,单层膜理论,表面活性剂作乳化剂时往往在油、水界面形成单层膜（monolayer film），并明显地降低界面张力或界面能，有时可将界面能降低至无乳化剂的1/60，从而使系统的稳定性大为提高； 形成的单层膜在乳滴周围起机械性的保护作用，膜上有电荷时又有电的斥力，阻止乳滴的聚集合并使乳剂稳定。

HLB值,乳化剂分子中亲水基团和亲油基团所起作用的相对强弱可用HLB值来表示 HLB值是一种相对值，高的亲水性强，低的亲油性强 将完全无亲水基的石蜡的HLB值定为零，将亲水性很强的聚乙二醇的HLB值定为20 表面活性剂的HLB值大小不同，可形成O/W或W/O型乳剂,高分子膜理论,天然的亲水高分子化合物在普通乳的油、水界面形成高分子膜（high-molecular film） 其降低界面张力的能力不如小分子的表面活性剂显著 一般形成O/W型普通乳 这类乳化剂对乳剂的稳定作用主要不是来自界面能的降低，而是来自在界面上形成的结实的高分子膜可阻止乳滴的聚集合并复合凝聚膜理论,使用混合型乳化剂不仅可以调节HLB值，也可形成更结实的复合凝聚膜（complex condensed film） 由两种或两种以上的乳化剂组成的密集的界面膜，这两种乳化剂可以分别处于界面的两边(a)，也可混合组成界面膜(b),固体微粒膜理论,固体粉末可作为乳化剂，形成固体微粒膜,条件：,固体微粒为细粉（设想为球形），重力很小，不会破坏它在界面的平衡，且液/液界面与固/液界面可形成稳定的接触角,γ 表示界面张力，脚标ABS分别表示两液相及固体微粒三相，θ表示从A相（较易润湿固体微粒的液相，微粒大部分处在该相中）中测量的两液相界面与固/液界面间的夹角（<90º）即稳定的接触角。

二）复乳,初乳（一级乳）进一步乳化，可形成W/O/W型（或O/W/O型）的复乳（multiple emulsion），形成的油滴中有一个或多个微水珠，水珠和油滴外都各有一层乳化剂膜两次普通乳形成的过程,W/O/W依次叫内水相、油相和外水相 内外水相的组成可以相同，称为二组分二级乳，组成不同则成为三组分二级乳，可用W1/O/W2表示 普通乳在乳化的过程中，一般都可能同时产生少量的、不稳定的复乳 在相体积分数很大（>0.74）的乳剂中，常可观察到复乳的存在 普通乳发生相转变（如O/W型转变为W/O型）的过渡阶段，也可能产生复乳,一般的复乳除分为W/O/W型和O/W/O型外， W/O/W型复乳又可分为3种类型：,A型：油滴中基本上只含有一个较大的水珠，这种油滴较小； B型：油滴基本上都含数目不太多的微水珠（<50个），这种油滴较大，而其中的水珠比A型的小，水珠之间有明显的距离； C型：油滴基本上都含较多的、大小不等的水珠，他们拥挤在一起无法分辩，通常仅能对油滴进行研究三）微乳,微乳（microemulsion）是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，外观上是透明液体； 微乳乳滴多为球形，间或有圆柱型，大小比较均匀，始终保持均匀透明； 经加热或离心不能使之分层，多属于热力学稳定系统。

关于微乳的本质和形成机制，目前尚无统一的认识：,界面张力起重要作用，在乳化剂即助乳剂的作用下，微乳中不仅出现超低界面张力，而且出现负的界面张力，因而微乳极其稳定； 微乳是介于普通乳和胶团溶液之间的一种稳定的胶体分散系统，又称为胶团乳根据微乳是胶团乳的看法，可解释微乳组成上的如下特点：,（1）微乳中的乳化剂的用量大，一般为油量的20％～30％，而普通乳中乳化剂多低于油量的10％，这与微乳乳滴比普通乳界面大，需要更多的乳化剂才能包被乳滴有关 （2）制备微乳通常都需要加入链长约为乳化剂链长一半的极性有机物（中等链长的醇类或HLB值适宜非离子型表面活性剂，如正丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、甘油等）作为助乳化剂，它既可增大膜的柔顺性，有利微乳乳滴界面膜的形成，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定二、常用的乳化剂,（一）天然乳化剂,天然的亲水高分子常在药剂中用作乳化剂，来源于植物或动物，如多糖类的阿拉伯胶、纤维素衍生物、海藻酸盐和蛋白质类的动物胶、白蛋白和酪蛋白等 这些高分子降低界面张力的能力不强，但它们易形成高分子膜而使乳剂稳定阿拉伯胶,阿拉伯胶由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐组成 阿拉伯酸是支链型的多糖，分子中含有一个羧基 其溶液一直到500g/L都是牛顿型流体，表明其分子基本上是各向等径的（球型） 在油/水界面上阿拉伯胶形成具有粘弹性的高分子膜，由于羧基电离，其界面带负电，因而有机械的及电的阻力，可防止聚集合并 阿拉伯胶乳剂从pH2～pH10都是稳定的，电介质也不易破坏阿拉伯胶乳剂，除非电介质的浓度大到足以引起盐析,大豆磷脂及卵磷脂,由大豆油中分离出的全豆磷脂，简称豆磷脂，其组成以卵磷脂为主，能溶于乙醚、氯仿、环己烷、脂肪油、矿物油 分子中含有磷酸根和胆碱基等极性基而具有亲水性，也含有烃链而具有亲脂性，故有良好的乳化性能，比其他磷脂稳定 毒性小，常用量为10～30g/L，其制品可供内服或外用 精制的豆磷脂或卵磷脂可与Pluronic F68合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳 卵磷脂在贮放过程中由于光、空气及湿度的影响而变质，产生能溶血的有害物质,其他,动物胶在乳滴界面上也产生粘弹性的高分子膜，由于它是蛋白质，其带电状况受溶液pH的影响，在其等电点时稳定性最小 水溶性的海藻酸盐也在界面形成粘性的高分子膜，但膜的稳定性较差，可能这是它的乳化性能不佳的原因，而且海藻酸的钙盐不溶于水，故膜可因遇硬水而受到破坏。

二）合成乳化剂,合成的乳化剂可分为离子型和非离子型两大类，药剂中常用非离子型的作乳化剂脱水三梨醇酯类与聚氧乙烯脱水三梨醇酯类,脱水三梨醇酯类（商品名称为Span，为亲油性）聚氧乙烯脱水三梨醇酯类（商品名称为Tween，为亲水性），溶血作用的顺序为： Tween20> Tween60> Tween40> Tween80,聚氧乙烯脂肪醇醚类,聚氧乙烯蓖麻油缩合物，商品名Cremophor EL，为亮黄色的油状液体，其毒性低，HLB值12～14，水中的溶解度随温度的升高而减小 聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物，商品名Cremophor RH 平平加（Paregal O），通式为RO(CH2OCH2)nH，非离子型O/W型乳化剂，为白色膏状物，易溶于水，有良好的乳化、分散性能性质稳定，耐酸、碱、热、硬水、金属盐其用量一般为油相重量的5％～10％（一般搅拌）或2％～5％（高速搅拌），不宜与某些羟基酸或羧酸类药物配伍,烷基酚聚氧乙烯醚类,通式为R-Ph-O(CH2OCH2)nH，常用的是壬烷基酚聚氧乙烯醚（OP），为黄色膏状物，易溶于水，乳化力强，用量一般为油相重量的2％～10％，耐酸、碱、盐类、还原剂和氧化剂等，但水溶液中有大量金属离子时其表面活性降低。

聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物,此类共聚物的疏水基位于两个可以变换的亲水基之间，如果分子中聚氧乙烯部分增加，则其水溶性增加，聚氧丙稀部分增加，则其水溶性下降随聚氧乙烯基和聚氧丙稀基的聚合度的不同，可以为液态、半固态或固态，分别用字母L、P、F表示这三种状态蔗糖脂肪酸酯类,简称蔗糖酯（sugar ester，商品名suges）,因脂肪酸的含量不同分为两类：,蔗糖单脂肪酸酯，亲水性较强，可溶于热水，HLB值5-15 蔗糖双脂肪酸酯或多脂肪酸酯，亲油性较强，难溶于水HLB值2-5,因脂肪酸的种类不同，有不同的单脂肪酸酯、双脂肪酸酯和多脂肪酸酯，均为白色固体，毒性低，可供静脉注射用，在体内可降解为脂肪酸与糖，可作为O/W或W/O型普通乳或复乳的乳化剂通常与Span、Tween或单硬脂酸甘油酯等合用硬脂酸甘油酯,硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状腊状固体，HLB值3.8，不溶于水，可作为O/W型或W/O型的乳化剂或稳定剂； 硬脂酸双甘油酯，可制备亚微乳,阴离子型乳化剂,常用的有十二烷基硫酸钠（SDS），为白色片状或粉状固体，可降低水的表面张力，用于制备内服或外用的O/W型乳剂，常用量为10g/L,纤维素衍生物,属半合成的乳化剂，在界面上的行为与阿拉伯胶或动物胶相似，但粘弹性不太显著，乳化能力不强，常用量为10～15g/L,（三）固体乳化剂,分类：,O/W型固体乳化剂：高岭土、氢氧化铝、膨润土 W/O型固体乳化剂：滑石、硬脂酸镁、甘油三硬脂酸酯和碳黑,固体乳化剂可与表面活性剂或与增加粘度的高分子物质配合用,（四）混合型乳化剂,1.HLB值的计算,（1）Davies的基团常数法：常见基团的基团常数如下：,再由下式计算乳化剂的HLB值：HLB＝所有基团的基团常数和＋7,上式适用于阴离子型和非离子型表面活性剂，但对聚氧乙烯醚类的计算结果往往偏低。

例】试计算非离子型表面活性剂鲸腊醇（C16H33OH）的HLB值解：,HLB＝1.9＋16 ×（－0.475）＋7＝1.3,（2）含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的HLB值计算,HLB＝20×亲水基重量/（亲水基重量＋亲油基重量）,【例】试计算Tx－10，分子式C6H17C6H4-O(C2H4O)10的HLB值短线左方的基团为亲油基团（重量为189）， 短线右边的基团为亲水基团（重量为457）， 则：HLB＝20 ×457/(457+189)=14.1,解：,HLB值,根据需要，可根据HLB值选择合适的表面活性剂例如：HLB值在2～6之间，可作油包水型的乳化剂；8～10之间作润湿剂；12～18之间作为水包油型乳化剂HLB值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20| |———| |——| |——| |——| |石蜡 W/O乳化剂 润湿剂 洗涤剂 增溶剂 ||————| 聚乙二醇O/W乳化剂,2. HLB值的实验测定,通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特征来测定HLB值,（1）溶解度法（浊度法）,在室温下将待测的表面活性剂加入水中，根据其分散或溶解的程度，可确定HLB近似值。

2）核磁共振法,以核磁共振法测非离子型表面活性剂的HLB值，建立求HLB值的方程式：,HLB＝18.24R＋1.80,式中R＝∑H(w)/[∑H(w)+ ∑H(o)]，称为亲水性质子的积分曲线高度的相对比值，而∑H(w)和 ∑H(o)分别是亲水性基团中亲水质子和亲油性基团中亲油质子的相对积分曲线高度 该法无破坏性，需样品量少3.混合型乳化剂HLB值的计算,混合型乳化剂的HLB值具有加和性将质量为Wa的乳化剂a与质量为Wb的乳化剂b组成混合型乳化剂，则此混合型乳化剂的HLB值可由下式计算：,HLBab＝（HLBaWa＋ HLBbWb ）/(Wa+ Wb),如果混合型乳化剂是由两种以上的乳化剂组成，其HLB值亦可由类似上式的方法计算得到，即将各乳化剂的质量分别与其HLB值的乘积之和作分子，将各乳化剂的质量之和作分母，即得混合型乳化剂的HLB值 该法还可配制一定HLB值混合型乳化剂，以适应特定乳剂的需要例】制备注射用盐酸川芎嗪W/O/W型复乳时，实验测得乳化剂Ⅰ的HLB值为4.5时，油相为液体石蜡的W/O初乳最为稳定，先将盐酸川芎嗪溶于5g/L明胶水溶液中，以Span80（HLB值为4.3）和Tween80（ HLB值为15.0）为混合型乳化剂（用量为100g/L），试计算： （1）用于制备100ml的W/O型初乳，需取Span80和Tween80各多少克？ （2）取初乳50ml制备W/O/W型复乳100ml时，需用HLB值为11.0混合型乳化剂Ⅱ（用量为50g/L）时，需取Span80和Tween80各多少克？,。