第3章单基因病.ppt

第三章第三章 单基因遗传病单基因遗传病1本章介绍主要内容本章介绍主要内容: :o遗传学基本定律遗传学基本定律o常染色体显性遗传常染色体显性遗传o常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传oX X 连锁显性遗传连锁显性遗传oX X 连锁隐性遗传连锁隐性遗传oY Y连锁遗传连锁遗传o线粒体遗传线粒体遗传2本章重点提示本章重点提示o概概念念：：基基因因座座、、等等位位基基因因、、纯纯合合子子、、杂杂合合子子、、基基因因型型、、表表现现型型、、共共显显性性、、复复等等位位基基因因、、外外显显率率、、表表现现度度、、早早现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传oADAD、、ARAR、、XDXD、、XRXR系谱特点、代表疾病系谱特点、代表疾病oADAD遗传的类型（遗传的类型（ABOABO血型）血型）o动态突变的代表疾病动态突变的代表疾病o系谱分析：（系谱分析：（1 1）绘制系谱；（）绘制系谱；（2 2）确定遗传方式；）确定遗传方式； （（3 3））说说明明判判断断依依据据；；（（4 4））写写出出先先证证者者及及双双亲亲基基因因型型o线粒体线粒体DNADNA的遗传特点的遗传特点o代表性线粒体遗传病代表性线粒体遗传病3遗传学基本术语o基因座（基因座（ Locus Locus ））: : 指一条染色指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因。

上存在有特定的基因o等位基因等位基因（（ Alleles Alleles ））: : 在同源在同源染色体的同一基因座上的的基因染色体的同一基因座上的的基因o复等位基因（复等位基因（ Multiple Alleles Multiple Alleles ））: : 在群体中当一个基因座上在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因时就称为复等位基因IAIBi4o纯合性纯合性/ /子：子：如果在同一个基因座上如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为两个等位基因是相同的，称为纯合纯合性（性（HomozygousHomozygous）），，这样的个体称这样的个体称为为纯合子（纯合子（HomozygotesHomozygotes））o杂合性杂合性/ /子子：如果在同一个基因座上：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为两个等位基因是不同的，称为杂合杂合性（性（HeterozygousHeterozygous）），，这样的个体这样的个体称为称为杂合子（杂合子（HeterozygoteHeterozygote））遗传学基本术语5o复复合合杂杂合合子子（（Compound Compound heterozygoteheterozygote））：：一一个个个个体体在在一一个个特特定定的的位位点点上上有有两两个个不不同同的的突突变变等等位位基基因因，，称称为为复复合合杂杂合子合子。

o双重杂合体（双重杂合体（Double Double heterozygoteheterozygote））：：在两个不同在两个不同位点上每个位点带有一种突变位点上每个位点带有一种突变等位基因的个体，称为等位基因的个体，称为双重杂双重杂合体合体遗传学基本术语6o基因型（基因型（GenotypeGenotype））：： 是是个个体体的的遗遗传传结结构构或或组组成成由由特特定定基基因因座座上上的的等位基因构成成对存在，分别来自父母等位基因构成成对存在，分别来自父母 AA AA AaAa aaaao表现型（表现型（PhenotypePhenotype））：： 是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状能表现出来的遗传性状遗传学基本术语7o显性（显性（dominantdominant））：： 等位基因杂合状态下可决定等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因，所决性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性性状。

定的性状为显性性状o隐性（隐性（recessiverecessive））：： 等位基因杂合状态下不决定等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因，这一性状的基因为隐性基因，这一基因决定的性状是隐性的，基基因决定的性状是隐性的，基因为纯合子时因为纯合子时 才表现出性状才表现出性状显性显性隐性隐性遗传学基本术语8 遗传学基本定律遗传学基本定律 分离律分离律 自由组合律自由组合律 连锁互换律连锁互换律9豌豆自花授粉豌豆自花授粉——遗传学基本定律遗传学基本定律10实验材料的选择实验材料的选择------豌豆的性状豌豆的性状——遗传学基本定律遗传学基本定律11分 离 律——遗传学基本定律遗传学基本定律 1.1.实实 验验 2.2.解解 释释P P 园园 X X 皱皱 RR X RR X rrrr F F 园园 X X 园园 RrRr X X RrRr R r R r R r R r 配子形成配子形成 1 1：：1 1F2 F2 园园 X X 皱皱 RR RR RrRr RrRr rrrr 基因型基因型 3 3 ：：1 1 1 1 ：： 2 2 ：： 1 1 基因型比基因型比 3 3 ：： 1 1 表现型比表现型比 123、假 说o细胞中含有控制性状发育的遗传因子；o体细胞中遗传因子成对存在，如RR，rr；o生殖细胞成熟过程中，成对的基因彼此分离，生殖细胞中只有成对中的一个；o受精后合子中又恢复成对状态。

——遗传学基本定律遗传学基本定律134 4、验证、验证 5 5、、 结论结论o测交测交: :F1F1与亲代双隐性杂交与亲代双隐性杂交. . RrRr X X rrrr R r r R r r RrRr rrrr 1 : 1 1 : 1 生物在形成生物在形成生殖细胞时，成对生殖细胞时，成对的等位基因彼此分的等位基因彼此分离，分别进入不同离，分别进入不同的生殖细胞的生殖细胞，，称为称为分离律，即孟德尔分离律，即孟德尔第一定律第一定律14自由组合律实验实验 P P 黄圆黄圆 ×××× 绿皱绿皱 F1 F1 黄圆黄圆 ×××× 黄圆黄圆 F2 F2 黄圆黄圆 黄皱黄皱 绿圆绿圆 绿皱绿皱 表现型表现型 9 : 3 : 3 : 1 9 : 3 : 3 : 1 表现型比表现型比 4 : 2 : 2 : 1 4 : 2 : 2 : 1 基因型比基因型比 解释解释: YYRR : YYRR ×××× yyrryyrr YyRrYyRr ×××× YyRrYyRr ——遗传学基本定律遗传学基本定律15YR Yr YR Yr YR Yr YR Yr yRyRyRyR yr yr yr yrYRYRYRYR YrYrYrYr yRyRyRyR yryryryrYYRRYYRRYYRrYYRrYyRRYyRRYyRrYyRrYYRrYYRrYYrrYYrrYyRrYyRrYyrrYyrrYyRrYyRrYyRrYyRryyRRyyRRyyRryyRrYyRrYyRrYyrrYyrryyRryyRryyrryyrr解释：解释：解释：解释：YYRR YYRR YYRR YYRR × × yyrryyrryyrryyrrYyRrYyRrYyRrYyRr × × YyRrYyRrYyRrYyRrYR Yr YR Yr YR Yr YR Yr yRyRyRyR yr yr yr yr 配子配子配子配子16验证与结论验证与结论生物在配子形生物在配子形成过程中，不成过程中，不同对的基因独同对的基因独立行动，可分立行动，可分可合是随机组可合是随机组合的，称为合的，称为孟孟德尔第二定律德尔第二定律。

F1 F1 YyRrYyRr × × yyrryyrr YR YR YrYr yRyR yryr yryrYyRrYyRr YyrrYyrr yyRryyRr yyrryyrr 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1 ：： 1 1黄园黄园 黄皱黄皱 绿园绿园 绿皱绿皱17——遗传学基本定律遗传学基本定律摩尔根摩尔根:连锁与互换律连锁与互换律果蝇杂交实验果蝇杂交实验 ————完全连锁完全连锁18——遗传学基本定律遗传学基本定律连连 锁锁连连锁锁：：位位于于一一条条染染色色体体上上邻邻近近位位置置的的基基因因表表现现相相伴伴随遗传的现象，称为随遗传的现象，称为连锁连锁连连锁锁群群：：位位于于同同一一条条染染色色体体上上的的基基因因彼彼此此间间必必然然是是相互连锁的，构成一个相互连锁的，构成一个连锁群（连锁群（linkage grouplinkage group））实验：实验： P P 灰长灰长 BBVV X BBVV X bbvvbbvv 黑残黑残 F1 F1 灰长灰长♂♂BbVvBbVv X X bbvvbbvv♀ ♀ 黑残黑残♀♂♀♂ F2 F2 灰长灰长BbVvBbVv bbvvbbvv黑残黑残 1 1 ：： 1 1分析：分析：B VB V ，，b vb v 分别连锁在一起，只能形成两种配子，分别连锁在一起，只能形成两种配子， 这种现象叫完全连锁（这种现象叫完全连锁（complete linkagecomplete linkage））19——遗传学基本定律遗传学基本定律果蝇杂交实验——不完全连锁——互换20——遗传学基本定律遗传学基本定律实验实验: :灰长灰长 B b b b B b b b V v V v × × v v v v 雌性雌性 雄性雄性 B b B b B b B b b V v v V V v v V v B b b b B b b b B b b b B b b b V v v v v v V v V v v v v v V v 灰长灰长 黑残黑残 灰残灰残 黑长黑长 41.5% 41.5% 8.5% 8.5%41.5% 41.5% 8.5% 8.5% 83% 83% 亲本型亲本型 17% 17% 交换型交换型分析分析: : B VB V和和b vb v之间发生了互换之间发生了互换, ,形成了新的连锁关系形成了新的连锁关系, , 叫不完全连锁，既互换。

叫不完全连锁，既互换21——遗传学基本定律遗传学基本定律 在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同源染色体上的两对等位基因之间的交换现象称为源染色体上的两对等位基因之间的交换现象称为互换互换 互换率互换率：等位基因之间发生交换的频率等位基因之间发生交换的频率 与等位基因之间的距离有关与等位基因之间的距离有关 距离大距离大 互换互换 ；距离小；距离小 互换互换 1%1%互换率互换率=1cM=1cM结结 论论22单基因遗传病单基因遗传病 是受一对等位基因是受一对等位基因控制控制, , 其突变引起的疾其突变引起的疾病 它是以简单形式传它是以简单形式传递，与孟德尔以豌豆为递，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为相似或相同，所以称为孟德尔遗传病孟德尔遗传病。

2324o目目前前,孟孟德德尔尔方方式式遗遗传传的的人人类类单单基因性状超过基因性状超过18,000种种 ；；o约约93.8%属属常常染染色色体体遗遗传传性性状状，，一一半半以以上上为为AD；；约约5.5%为为X连连锁遗传；锁遗传；o表表型型描描述述和和分分子子机机理理研研究究清清楚楚的的性状仅占性状仅占12.3%25oo常染色体疾病常染色体疾病常染色体疾病常染色体疾病：致病基因位于：致病基因位于2222对常染色体上，对常染色体上，称为常染色体疾病称为常染色体疾病oo性连锁遗传病性连锁遗传病性连锁遗传病性连锁遗传病：致病基因位于性染色体上，称为：致病基因位于性染色体上，称为性连锁遗传病性连锁遗传病oo显性遗传显性遗传显性遗传显性遗传：杂合子时能够表达性状的称为显性遗：杂合子时能够表达性状的称为显性遗传 oo隐性遗传隐性遗传隐性遗传隐性遗传：只有个体突变的等位基因纯合时才能：只有个体突变的等位基因纯合时才能表现临床症状（或者是两个不同的突变等位基因表现临床症状（或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子）的复合杂合子）单基因遗传病单基因遗传病26系谱分析（系谱分析（pedigree analysispedigree analysis））: :大多数孟德尔性大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达状的遗传方式是通过观察家系形式表达n系系谱谱（（pedigreepedigree））：：从从先先证证者者入入手手，，调调查查其其家家系系所所有有成成员员的的亲亲属属关关系系及及某某性性状状或或遗遗传传病病，，按按一定格式绘制成的图解。

一定格式绘制成的图解n先先 证证 者者 （（ probandproband）））） : : 家家系系中中最最先先被被发发现现罹罹患患某某种种遗遗传传病病或或具具有有某某种种遗传性状的个体遗传性状的个体27正常男性正常男性正常女性正常女性性别不确定性别不确定男性或女性患者男性或女性患者先征者先征者携带者携带者X连锁隐性遗传连锁隐性遗传病携带者病携带者已死亡个体已死亡个体确定死于本病个体确定死于本病个体配偶关系配偶关系近亲婚配近亲婚配二卵双生二卵双生一卵双生一卵双生婚后未生育婚后未生育ⅠⅠ ⅡⅡ1212ⅠⅠ、、ⅡⅡ世代数世代数1、、2 每世代中每世代中各成员的编号各成员的编号所生子女所生子女3系谱中常用的符号系谱中常用的符号28一一. .常染色体显性遗传常染色体显性遗传（Autosomal Dominant Inheritance,AD）o概念：概念：一种疾病，其致病基因位于一种疾病，其致病基因位于1-22号号常染色体上，在杂合子的情况下表现为疾病，常染色体上，在杂合子的情况下表现为疾病，这类疾病就称为常染色体显性遗传（这类疾病就称为常染色体显性遗传（AD））病病 。

o常见常见AD：家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症 Huntington病病 Marfan综合征综合征 多囊肾病多囊肾病29o在遗传分析中，基因用英文字母表示，在遗传分析中，基因用英文字母表示， 显性基因显性基因→大写（大写（A）） 隐性基因隐性基因→小写（小写（a））o完全显性（完全显性（complete dominance））时：时： 患者基因型患者基因型→ AA 或或 Aa 正常人基因型正常人基因型→ aao群群体体中中AD致致病病基基因因纯纯合合子子（（AA））个个体体极极其其罕罕见见，，患患者者通通常常为为杂杂合合子子（（Aa）），，所所以以在在AD中中通通常常是是正正常纯合子个体和杂合子患者之间的婚配常纯合子个体和杂合子患者之间的婚配 30常见婚配类型：常见婚配类型：正常纯合子个体和杂合子患者之间的婚配正常纯合子个体和杂合子患者之间的婚配31Aa:aaAa:aa = 1:1 = 1:1正常纯合子个体和杂合子患者之间的婚配正常纯合子个体和杂合子患者之间的婚配32杂合子患者之间的婚配杂合子患者之间的婚配AA:Aa:aaAA:Aa:aa = 1:2:1 = 1:2:133IIII12II123456789101112123456789101112•连续遗传，均为杂合子发病；连续遗传，均为杂合子发病；•同胞发病近同胞发病近1/2 男女发病几率均等；男女发病几率均等；•双亲之一为患者；双亲之一为患者； 一例一例A型短指症系谱型短指症系谱34ADAD的特点的特点: :o1)1)连续遗传或垂直传递连续遗传或垂直传递; ;o2)2)双亲之一受累，子代双亲之一受累，子代1/21/2可能发病，男女发病均等；可能发病，男女发病均等；o3 3）双亲无病后代则不发病。

双亲无病后代则不发病o分析系谱的三要素：分析系谱的三要素： 首先，确定遗传方式；首先，确定遗传方式； 其二，说明判断根据；其二，说明判断根据； 第三，写出先症者及父母的基因型第三，写出先症者及父母的基因型o除家族性高胆固醇血症外，常见除家族性高胆固醇血症外，常见的的ADAD还有遗传性结还有遗传性结肠癌，多囊肾病，进行性舞蹈病和多发性神经纤维肠癌，多囊肾病，进行性舞蹈病和多发性神经纤维瘤等35AD遗传的不同类型遗传的不同类型n完全显性（完全显性（complete dominance）：）： 杂合子杂合子（（Aa））和纯合子（和纯合子（AA））患者在表型上无差别患者在表型上无差别nAD其他类型：其他类型：1.不完全显性不完全显性（（incomplete dominance））2.共显性共显性（（codominance））3.不规则显性不规则显性（（irregular dominance））4.延迟显性延迟显性（（delayed dominance））5.早现遗传早现遗传（（anticipation））6.从性遗传从性遗传（（sex-conditioned inheritance））36n举例：举例：家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症，，血中胆固醇含量血中胆固醇含量增高，多为杂合子发病。

增高，多为杂合子发病 正正 常：常：150～～250 mg/dl杂合子：杂合子：300～～600 mg/dl，，1/500，，40~60岁，冠心病岁，冠心病纯合子：纯合子：600～～1200 mg/dl，，1/1 000 000，，20~30岁，死岁，死 于于 心肌梗死或猝死心肌梗死或猝死1. 不完全显性不完全显性（（Incomplete dominance））o不不完完全全显显性性：：杂杂合合子子表表型型介介于于纯纯合合子子显显性性（（AA））和纯合隐性（和纯合隐性（aa））之间，又称半显性之间，又称半显性37家族性高胆固醇血症家系3839 LDL受体受体基因定位：基因定位：19p13.1-13.3基因全长：基因全长：45kb含含18个外显子个外显子mRNA：：5.3kb分子量：分子量：160kD属于属于整合膜蛋白整合膜蛋白40LDL受体突变受体突变412. 共显性共显性（（codominance））n举例：举例：人类人类ABO血型血型1) ABO血型系统：血型系统：A、、B、、O和和AB；；2) ABO血型由一组复等位基因（血型由一组复等位基因（IA、、IB 和和i））控制；控制；3) 复等位基因：复等位基因：群体中一个基因座位上有三个或三群体中一个基因座位上有三个或三个以上的等位基因，每个个体仅拥有其中的两个。

个以上的等位基因，每个个体仅拥有其中的两个o共显性：共显性：一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各自的基因产物自的基因产物42lIA → RBC表面表面A抗原抗原 lIB → RBC表面表面B抗原抗原 lIA＆＆IB相对相对i均为显性均为显性→ 共显性共显性 IA IA＆＆IAi → A抗原抗原 → A型型 IB IB＆＆IBi → B抗原抗原 → B型型 ii → H物质物质→无无A/B抗原抗原→ O型型 IAIB →A抗原抗原+B抗原抗原→ AB型型人类人类ABO血型血型43双亲血型双亲血型子女可能子女可能的的血型血型子女不可能子女不可能的的血型血型A   AA   OA   BA   ABB   BB   OB   ABAB   OAB   ABO   OA, OA, OA, B, AB, OA, B, ABB, OB, OA, B, ABA, BA, B, ABOB, ABB, AB-OA, ABA, ABOAB, OOA, B, AB根据双亲的血型可以估计后代的血型根据双亲的血型可以估计后代的血型根据双亲的血型可以估计后代的血型根据双亲的血型可以估计后代的血型443. 不规则显性不规则显性（（Irregular dominance）） o不不规规则则显显性性：：杂杂合合子子个个体体在在不不同同的的内内外外环环境境作作用用下下可可以以表表现现出出表表型型，，也也可可以以不不表表现现相相应应表表型型，，且且表表现现程程度度也可以不同，这种显性的传递方式呈现不规则也可以不同，这种显性的传递方式呈现不规则。

o若若携携带带致致病病的的显显性性基基因因的的杂杂合合子子不不表表现现出出疾疾病病，，而而后后代发病代发病→隔代遗传隔代遗传o原因：原因：1. 外显率（外显率（penetrance））降低降低 2. 表现度不一致（表现度不一致（variable expressivity））45o外显率外显率：：一个群体中带有某一致病基因的个体表现一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比率，一般用百分率表示出相应表现型的比率，一般用百分率表示o全部杂合子个体都表现相应表型全部杂合子个体都表现相应表型 → 完全外显完全外显o只有一部分杂合子个体，另一部分人未表现出相应只有一部分杂合子个体，另一部分人未表现出相应表型表型 → 不完全外显不完全外显o对于某个体对于某个体→外显／未外显（外显／未外显（““全或无全或无””现象）o举例：遗传性红斑性肢痛病举例：遗传性红斑性肢痛病外显率（外显率（penetrance））降低降低46遗传性红斑性肢痛病（遗传性红斑性肢痛病（EM））定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表现型比例确定的。

现型比例确定的例如：例如： 红斑性肢痛病红斑性肢痛病 外显率外显率9/10---90%9/10---90%未外显47表现度不一致（表现度不一致（variable expressivity））o表表现现度度：：致致病病基基因因在在不不同同的的个个体体表表达达程程度度（（病病情情轻重程度）轻重程度）o一一个个家家系系中中的的不不同同个个体体得得到到相相同同的的致致病病基基因因，，但但病情轻不同病情轻不同→表现度不一致表现度不一致o举例举例 ：：Marfan综合征综合征 由由肌肌原原纤纤维维蛋蛋白白（（fibrillin-1））基基因因突突变变导导致，全身结缔组织，骨胳、眼和心血管系统受累致，全身结缔组织，骨胳、眼和心血管系统受累48o骨胳：身材瘦高，四肢细长（双臂长骨胳：身材瘦高，四肢细长（双臂长>身高），常身高），常有鸡胸、漏斗胸，手指细长（蜘蛛样指）；有鸡胸、漏斗胸，手指细长（蜘蛛样指）；o眼：晶状体半脱位、白内障、高度近视等；眼：晶状体半脱位、白内障、高度近视等；o心血管：二尖瓣等瓣膜功能障碍，主动脉瘤等心血管：二尖瓣等瓣膜功能障碍，主动脉瘤等。

49MarfanMarfan Syndrome Syndrome（（骨、眼、心）骨、眼、心） 身材瘦高，身材瘦高，皮下脂肪少皮下脂肪少晶状体向上半脱位晶状体向上半脱位50 指（趾）细长指（趾）细长（蜘蛛脚样）（蜘蛛脚样）51Marfan Syndrome左心房、左心房、左心室、左心室、右心房明右心房明显扩大显扩大52Marfan综合征17岁男孩肌原纤维蛋白基因突变肌原纤维蛋白基因突变5354oMarfan综综合合征征的的表表型型除除致致病病基基因因突突变变外外，，还还受受环环境和遗传背景的影响境和遗传背景的影响o遗遗传传背背景景：：基基因因组组中中除除了了决决定定表表型型的的主主基基因因之之外外的的其他基因其他基因o遗遗传传背背景景中中的的修修饰饰基基因因（（modified gene））对对主主基基因因和和表表型型有有显显著著效效应应，，既既能能加加强强主主基基因因形形成成完完全全表表型型，，又又能能减减弱弱主主基基因因作作用用，，使使表表型型表表现现不不完完全全，，表表现度不一致现度不一致554. 延迟显性延迟显性（（Delayed dominance））o延迟显性：在延迟显性：在生命的早期并生命的早期并不发病，到一定年龄后才表不发病，到一定年龄后才表现出疾病。

现出疾病o例例1 ：：遗传性多囊肾遗传性多囊肾，肾脏，肾脏带有许多囊肿，双侧肿大，带有许多囊肿，双侧肿大，血尿，高血压，腹痛和进行血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭许多病通常在性的肾衰竭许多病通常在4040岁或更晚才发病，肾脏囊岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在的技术检测，通常在20 20 岁以岁以后才能检查到后才能检查到 40404040岁以后出现临床症岁以后出现临床症岁以后出现临床症岁以后出现临床症状，但状，但状，但状，但20202020多岁可检测到肾多岁可检测到肾多岁可检测到肾多岁可检测到肾脏特征性囊肿脏特征性囊肿脏特征性囊肿脏特征性囊肿56例例2：： Huntington病病o进行性神经病变，累及大脑进行性神经病变，累及大脑基底神经节；进行性不自主基底神经节；进行性不自主的舞蹈样运动，动作快，下的舞蹈样运动，动作快，下肢异常运动最常见，可合并肢异常运动最常见，可合并肌强直；病情加重可出现精肌强直；病情加重可出现精神症状，伴有智力减退，最神症状，伴有智力减退，最终成为痴呆终成为痴呆o发病平均年龄为发病平均年龄为35 35 岁。

发病岁发病前将致病基因传给后代，容前将致病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递许致病基因在群体中传递Huntington病／正常病／正常57HuntingtonHuntington病病o致病基因：致病基因： IT15o定位：定位：4p16.3o突变类型：基因突变类型：基因5′端端(CAG)n↑↑ 正常人正常人9～～34次次 患者患者37～～100次次o致病基因来源不同而表型不同致病基因来源不同而表型不同→→遗传印记：遗传印记： 来自父亲来自父亲→→发病早，病情严重；发病早，病情严重； 来自母亲来自母亲→→发病晚，症状轻发病晚，症状轻58遗传印记（遗传印记（genetic imprinting））o遗传印记遗传印记：：由于基因来自父方或母方而产生不同表由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象型的现象双亲的基因或染色体存在功能上的差异，双亲的基因或染色体存在功能上的差异，是一种依赖于配子来源的某些等位基因的修饰现象是一种依赖于配子来源的某些等位基因的修饰现象（如（如DNA甲基化）甲基化） o另举例：另举例： 15q11-13微缺失微缺失父源性父源性Chr.15微缺失微缺失→→ Prader-Willi综合征综合征（（PWS））母源性母源性Chr.15微缺失微缺失→→ Angelman综合征（综合征（AS））59oPWS：： 轻中度智力低下、肌轻中度智力低下、肌张力低、巨食症和过张力低、巨食症和过度肥胖度肥胖。

oAS：： 严重智力低下、严重智力低下、失语、癫痫等失语、癫痫等15q11-1315q11-13微微微微缺失缺失缺失缺失父父父父母母母母605. 早现（早现（anticipation）遗传）遗传o早现遗传早现遗传：：某些遗传病在连续世代传递过程中，其发某些遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重重重重的现象o代表疾病：强直性肌营养不良代表疾病：强直性肌营养不良(MD) Huntington舞蹈病舞蹈病 脆性脆性X染色体综合征染色体综合征 脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调61o上睑下垂，面部消瘦，下上睑下垂，面部消瘦，下颌和胸锁乳突肌消瘦，肌颌和胸锁乳突肌消瘦，肌无力，轻度智力低下；无力，轻度智力低下；o肌无力：面肌无力：面→→ 颈颈→→ 手手→→ 全身；肌无力全身；肌无力→→ 肌强直肌强直→→ 肌肉松弛；肌肉松弛；致病基因：致病基因：MD强直性肌营养不良强直性肌营养不良( (myotonicmyotonic dystrophy, MD) dystrophy, MD)l定位：定位：19q13.2-13.3 正常正常 5-35l基因基因3`端非翻译区端非翻译区(GCT/ GTG)n↑ 异常异常 >50-100l重复数目越多，发病年龄越早，病情越重重复数目越多，发病年龄越早，病情越重62C：：先天性先天性J：：青少年青少年AD：：成年成年SC：：无症状无症状 父父父父亲亲亲亲 母母母母亲亲亲亲 未知未知未知未知传递亲代：传递亲代：传递亲代：传递亲代：n n(GCT) n(GCT) n重复数目越多，发病年龄越早；重复数目越多，发病年龄越早；重复数目越多，发病年龄越早；重复数目越多，发病年龄越早；n n先天性先天性先天性先天性MD MD 中中中中(GCT)n(GCT)n 拷贝数非常高，且均源自母亲拷贝数非常高，且均源自母亲拷贝数非常高，且均源自母亲拷贝数非常高，且均源自母亲 → → 遗传印记遗传印记遗传印记遗传印记。

发病年龄：发病年龄：发病年龄：发病年龄：63MD早现遗传家系亚临床症状亚临床症状成年发病成年发病青少年发病青少年发病先天性发病先天性发病n n在世代传递过程中，在世代传递过程中，在世代传递过程中，在世代传递过程中，(GCT) n(GCT) n重重重重复数目越来越多，发病年龄越来复数目越来越多，发病年龄越来复数目越来越多，发病年龄越来复数目越来越多，发病年龄越来越早越早越早越早 → → 早现遗传早现遗传早现遗传早现遗传64遗传性脊髓小脑共济失调遗传性脊髓小脑共济失调（（ADAD）） 临床症状临床症状：： 迟发性共济失调，步态蹒跚迟发性共济失调，步态蹒跚 双手振颤，不能精细动作双手振颤，不能精细动作 喝水吃饭呛喝水吃饭呛 语言含糊不清，障碍语言含糊不清，障碍 肌张力增高，腱反射亢进肌张力增高，腱反射亢进 成年后发病，进行性加重成年后发病，进行性加重小脑萎缩小脑萎缩65遗传性脊髓小脑共济失调（遗传性脊髓小脑共济失调（ADAD））☆☆ 相关基因：相关基因：SCAsSCAs　，　，中国主要以中国主要以SCA1SCA1～～SCA3SCA3亚型为主。

亚型为主☆ ☆ 分子基础：三核苷酸动态突变分子基础：三核苷酸动态突变 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　正常　　　　　　　　　　　　　　正常1717～～36copy36copySCA1SCA1基因基因5′5′端（端（CAGCAG））重复重复 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 患者患者>43copy>43copy☆ ☆ 发病年龄集中在发病年龄集中在3030～～4040岁岁☆ ☆ 存在遗传印记存在遗传印记 SCA1SCA1由父亲传递时出现发病率高、病情重由父亲传递时出现发病率高、病情重 SCA5SCA5由母亲传递时出现发病率高、病情重由母亲传递时出现发病率高、病情重666. 6. 从从性遗传性遗传 （（sex-conditioned inheritancesex-conditioned inheritance））n从性遗传从性遗传：：某些常染色体显性遗传，杂合子的表某些常染色体显性遗传，杂合子的表达受性别的影响，在两种性别中表型出现与否以达受性别的影响，在两种性别中表型出现与否以及发病率不同及发病率不同。

n举例举例 1：：秃顶（秃顶（baldness）：男）：男>女；杂合子：女；杂合子：男性男性→秃顶，女性秃顶，女性→不秃顶与雄激素的作用与雄激素的作用有关有关)n举例举例 2：原发性血色素病：铁代谢障碍三联征：原发性血色素病：铁代谢障碍三联征（皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病）；男（皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病）；男>女，女，女性因月经、流产、妊娠等失血减轻铁质沉积女性因月经、流产、妊娠等失血减轻铁质沉积677.7.限限 性性 遗遗 传传n一一种种性性状状或或遗遗传传病病的的致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体或或性性染染色色体体上上，，其其性性质质可可以以是是显显性性或或隐隐性性，，但但由由于于性性别别限限制制，，只只在在一一种种性性别别得得以以表表现现，，而而在在另另一一种种性性别别完完全全不不能能表表现现，，但但这这些些基基因因都都可可以以向向后后代代传传递递这这种种遗传方式称为遗传方式称为限性遗传限性遗传n代表疾病代表疾病：子宫阴道积：子宫阴道积水水 n属属于于ARAR，，女女性性纯纯合合子子表表现现出出相相应应症症状状，，男男性性虽虽有有该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因。

该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因68☆☆ 病例分析病例分析姓名：胡姓名：胡××××主诉：走路不稳，吃饭呛主诉：走路不稳，吃饭呛1010余年，逐年加重余年，逐年加重查体：语言不清，双眼震（＋），双手指鼻不准确，走路宽查体：语言不清，双眼震（＋），双手指鼻不准确，走路宽距步态，不能走直线，腱反射亢进，肌张力高，距步态，不能走直线，腱反射亢进，肌张力高，BabinskiBabinski（＋）CTCT示：小脑萎缩示：小脑萎缩家族史：家族中存在多名相似症状的患者和相似病程多为家族史：家族中存在多名相似症状的患者和相似病程多为3030～～5050岁发病开始走路不稳，喝水呛，逐渐加重，后伴有岁发病开始走路不稳，喝水呛，逐渐加重，后伴有说话不清，语言障碍大约发病说话不清，语言障碍大约发病1010余年后因瘫痪和呛水或不余年后因瘫痪和呛水或不能进食而死亡能进食而死亡初步诊断：遗传性脊髓小脑共济失调初步诊断：遗传性脊髓小脑共济失调 69ⅠⅡⅢⅣⅤ60岁发病岁发病70岁死亡岁死亡1 21 2 31 2 3 4 5 6 7 8 9 1 066岁死亡岁死亡45岁发病岁发病62岁死亡岁死亡50岁发病岁发病56岁死亡岁死亡45岁发病岁发病26岁死亡岁死亡19岁发病岁发病1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 281 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1565岁岁50岁发病岁发病48岁岁36岁发病岁发病系谱分析：系谱分析： 1 遗传方式：遗传方式：AD 2 延迟显性延迟显性: V代代15个子女无一发病个子女无一发病 3 早现遗传：早现遗传：I1>II2、、4、、5 4 遗传印记：遗传印记：III5后代患病多，后代患病多，III4少少36岁因肺结核死亡岁因肺结核死亡70 纯合受累个体问题纯合受累个体问题o对对于于罕罕见见的的AD 疾疾病病，，受受累累的的个个体体常常为为杂杂合合子子发发病病。

然然而而，，当当这这个个基基因因足足以以常常见见时时，，两两个个杂杂合合子子受受累累个个体体婚婚配配，，后后代代可可见见纯纯合合子子患患者者在在大大多多数数病病例例中中，，纯纯合合子子患患者者比比杂杂合合子子患患者者严严重重的多o如如家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症：：纯纯合合子子胆胆固固醇醇高高水水平平增增加加，，在在儿儿童童期期发发生生动动脉脉粥粥样样硬硬化化，，心心血血管管疾疾病o如如纯纯合合子子软软骨骨发发育育不不全全和和Marfan 综综合合征征在在幼幼年时致死年时致死71二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传 (Autosomoal recessive inheritance，，AR)o常染色体隐性遗传：常染色体隐性遗传：致病基因位于致病基因位于1-22号常染号常染色体上，在杂合子时并不发病，只有隐性纯合子色体上，在杂合子时并不发病，只有隐性纯合子即突变基因的纯合性个体才表现为疾病即突变基因的纯合性个体才表现为疾病 Phenylketonuria PKU （苯丙酮尿症）（苯丙酮尿症） Albinism （白化病）（白化病） Sickle cell anemia （镰形细胞贫血）（镰形细胞贫血） Alcaptonuria （尿黑酸尿症）（尿黑酸尿症） Galactosemia （半乳糖血症）（半乳糖血症） 突变基因纯合子突变基因纯合子或同一基因座上有两个不同或同一基因座上有两个不同突变等位基因的复合杂合子突变等位基因的复合杂合子才才发病发病。

72oAR 基因基因(A)突变突变→→ 隐性基因（隐性基因（a）） 患者基因型患者基因型→→ aa 正常人基因型正常人基因型→→ AA 或或 Aao携带者（携带者（carrier）：）： 带有致病基因而表型正常的个体带有致病基因而表型正常的个体o婚配类型：婚配类型： 正常人（正常人（AA））×患者（患者（aa）） 携带者（携带者（Aa））×患者（患者（aa）） 携带者（携带者（Aa））×携带者（携带者（Aa））73杂合子携带者（杂合子携带者（AaAa）之间的婚配）之间的婚配o同胞中同胞中1/41/4发病，发病， 表型正常同胞表型正常同胞中中2/32/3携带者 74携带者（携带者（AaAa）与患者（）与患者（aaaa）之间的婚配）之间的婚配o同胞中同胞中1/21/2发病发病, ,表型正常同胞全是携带者表型正常同胞全是携带者75正常人（正常人（AAAA）和携带者（）和携带者（AaAa）之间的婚配）之间的婚配o同胞表型全正常，但同胞表型全正常，但1/21/2是携带者是携带者76正常人（正常人（AAAA）和患者（）和患者（aaaa）之间的婚配）之间的婚配o同胞表型全正常，但全是携带者。

同胞表型全正常，但全是携带者77苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（ Phenylketonuria，， PKU））  遗传方式遗传方式：：ARAR 关关 键键 酶酶：苯丙氨酸羟化酶（：苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH））  基因定位基因定位：：12q22-2412q22-24  PAH PAH基因全长基因全长85kb85kb，含，含1313个外显子个外显子  基因缺陷以点突变为主基因缺陷以点突变为主ª临床表现临床表现: :苯丙酮酸苯丙酮酸↑↑苯乳酸苯乳酸↑↑苯乙酸苯乙酸↑↑ 患者毛发和皮肤颜色浅患者毛发和皮肤颜色浅. .尿有特殊气味尿有特殊气味. . 78苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢79PKU80AR遗传特点遗传特点：：1)通常为散发病例（隔代遗传）；通常为散发病例（隔代遗传）；2)患者双亲一般不患病，但都是肯定携带者；患者双亲一般不患病，但都是肯定携带者；3)患者同胞患者同胞1/4发病发病, 表型正常的同胞中表型正常的同胞中2/3是携是携带者；带者；4)男女发病机会相等；男女发病机会相等；5)近亲婚配时子女发病近亲婚配时子女发病 风险明显增高风险明显增高。

811. 近亲婚配时发病风险近亲婚配时发病风险增高？增高？o近亲婚配近亲婚配：在：在3~4代之内代之内有共同祖先的个体之间的有共同祖先的个体之间的婚配o有有共共同同祖祖先先的的两两个个个个体体，，在在某某一一基基因因座座上上带带有有相相同同等等位位基基因因的的概概率率用用“亲亲缘缘系数系数”衡量衡量82 依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别亲属级别亲属级别亲缘系数亲缘系数包含包含一级亲属一级亲属1/21/2亲子之间亲子之间同胞之间同胞之间二级亲属二级亲属1/41/4祖孙之间祖孙之间叔侄之间叔侄之间半同胞之间半同胞之间三级亲属三级亲属1/81/8表亲之间表亲之间曾祖孙之间曾祖孙之间83某某AR，，o若群体携带者频率若群体携带者频率1/50，则后代发病概率：，则后代发病概率： 随机婚配随机婚配→ 1/50 ×1/50 ×1/4 =1/10,000 表兄妹近亲婚配表兄妹近亲婚配→ 1/50 ×1/8 ×1/4 =1/1,600 近亲婚配发病风险为随机婚配的近亲婚配发病风险为随机婚配的6.25倍o若携带者频率若携带者频率1/500，， 随机婚配随机婚配→ 1/500 ×1/500 ×1/4 =1/1,000,000 表兄妹近亲婚配表兄妹近亲婚配→ 1/500 ×1/8 ×1/4 =1/16,000 近亲婚配发病风险为随机婚配的近亲婚配发病风险为随机婚配的62.5倍。

倍近亲婚配时发病风险近亲婚配时发病风险增高增高84  为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？设某种设某种ARAR遗传病的发病率遗传病的发病率为为1/10 0001/10 000携带者频率：携带者频率：1/501/50近亲婚配时：近亲婚配时：1/31/3××1/31/3××1/4=1/361/4=1/36随机婚配时：随机婚配时： 1/31/3××1/501/50××1/4=1/6001/4=1/60085◇◇1 21 2 3 4 51 2 31 ⅠⅡⅢⅣⅣ1的发病风险为？的发病风险为？86◇◇1 21 2 3 4 51 2 31 ⅠⅡⅢⅣⅣ1的发病风险为的发病风险为: 2/3 ×1/4×1/4872. 患者同胞发病风险患者同胞发病风险>1/4 ？？o调调查查AR病病时时，，常常以以已已出出生生患患儿儿为为依依据据确确定定双双亲亲为携带者。

为携带者o均均为为携携带带者者的的一一对对夫夫妇妇若若一一生生中中只只生生过过正正常常子子女女，，那那么么他他们们不不会会去去就就诊诊，，造造成成漏漏检检，，即即““不不完全确认完全确认”” 88白白 化化 病病  遗传方式：遗传方式：ARAR  关关 键键 酶酶：酪氨酸酶：酪氨酸酶  基因定位基因定位：：11q14-2111q14-21  基因全长基因全长50kb50kb，含，含5 5个外显子个外显子  基因缺陷以点突变为主基因缺陷以点突变为主  临床表现：临床表现： 皮肤、毛发淡黄色或银白皮肤、毛发淡黄色或银白 虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震颤颤，，易患皮肤癌易患皮肤癌89白白 化化 病病90苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢91白化病典型家系白化病典型家系92先天性耳聋先天性耳聋 （（congenital deafness congenital deafness ））相同突变等位基因纯合子两个个体婚配，其后代均相同突变等位基因纯合子两个个体婚配，其后代均为纯合受累个体，为纯合受累个体，I-3和和I-4，，II-10和和II-11，，他们后代他们后代均为与双亲相同的先天聋哑。

然而，均为与双亲相同的先天聋哑然而，III-7和和III-9的的后代（后代（1~6），没有一个是先天聋哑没有一个是先天聋哑93遗传异质性遗传异质性（（Genetic heterogeneity））o遗传异质性遗传异质性：：不同的突变引起相同或相似的表型不同的突变引起相同或相似的表型o基基因因座座异异质质性性：：不不同同基基因因座座上上的的基基因因突突变变引引起起相相同同或或相相似似的的表表型型例例如如先先天天性性耳耳聋聋纯纯合合患患者者之之间间婚婚配配→正常表型后代（图）正常表型后代（图）o等等位位基基因因异异质质性性：：同同一一基基因因的的不不同同突突变变引引起起相相同同或或相相似似的的表表型型例例如如Dystrophin基基因因突突变变→DMD（（重重））/BMD（（轻）××94三、性连锁遗传三、性连锁遗传o性连锁遗传性连锁遗传（（sex-linked inheritance）：）：性性染色体上的基因控制遗传性状或遗传病，上下代之染色体上的基因控制遗传性状或遗传病，上下代之间的传递总是和性别相关间的传递总是和性别相关o交叉遗传（交叉遗传（cross inheritance）：）：男性的男性的X连连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在男性到男性的传递。

不存在男性到男性的传递o限雄遗传限雄遗传（（holandric inheritance）：）：男性的男性的Y染色体只能由父亲传来，将来只能传给他染色体只能由父亲传来，将来只能传给他的儿子，的儿子，再由儿子传递给孙子再由儿子传递给孙子95X-连锁隐性遗传连锁隐性遗传 (X-linked recessive inheritance，，XR)oX-连连锁锁隐隐性性遗遗传传：：致致病病基基因因位位于于X染染色色体体上上，，杂杂合合子子时时不不发发病病，，只只有有突突变变基基因因的的男男性性半半合合子子和和纯纯合合子子女女性性发病o半半合合子子（（hemizygote））：：男男性性只只有有一一条条X染染色色体体，， X染色体上的基因只有成对的等位基因染色体上的基因只有成对的等位基因中的一个中的一个n男性有一个致病基因就发病，所以男性有一个致病基因就发病，所以男性男性 >> 女性o常见常见XR：： 红绿色盲红绿色盲 甲型血友病、乙型血友病甲型血友病、乙型血友病 Duchenne肌营养不良症肌营养不良症96o基因型：基因型： 正常正常男男性性→→ XAY；；正常女性正常女性→→ XAXA、、XAXa 男性患者男性患者→→ XaY ；；女性患者女性患者→→ XaXao特特 点：点：1)带带有有致致病病基基因因的的所所有有男男性性（（XaY））均均发发病病，，发发病病率率为为q；；2)女女性性为为突突变变基基因因纯纯合合子子（（XaXa））才才发发病病，，故故发发病病率为率为q2；；3)女女性性携携带带者者（（XAXa或或XaXA））为为男男性性患患者者的的2倍倍（（2q）。

97  常见婚配类型常见婚配类型 男性患者（男性患者（ X Xa aY Y ））和正常女性（和正常女性（X XA AX XA A ））之间的婚配之间的婚配 98  常见婚配类型常见婚配类型 女性携带者（女性携带者（X XA AX Xa a ））和正常男性（和正常男性（ X XA AY Y ））之间的婚配之间的婚配 99典典 型型 系系 谱谱100XR特点：•1、人群中男患者远多于女患者，往往只、人群中男患者远多于女患者，往往只 有男患者；有男患者；男患后代子女均不发病男患后代子女均不发病;• 2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，致病基因来自母亲致病基因来自母亲——交叉遗传；交叉遗传；• 3、、 患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险；的发病风险；• 4、、 若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者是携带者或患者.101☆☆ XR遗传病中观察到女性患者的原因遗传病中观察到女性患者的原因1 1 群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配携带者之间的婚配, ,患者从父母各获得一个拷贝。

患者从父母各获得一个拷贝 XaY × XAXa XAXa X Xa aX Xa a XAY XaY 2 2 女性患有某种罕见的性染色体病女性患有某种罕见的性染色体病 TurnerTurner综合征（综合征（女性只有女性只有1 1条条X X染色体染色体）） 102☆☆ XR遗传病中观察到女性患者的原因遗传病中观察到女性患者的原因3 3 少见的染色体重排少见的染色体重排 DMDDMD患者伴患者伴Xp21Xp21与常与常 染色体之间的易位染色体之间的易位 4 4 遗传异质性遗传异质性 类类DMDDMD与与DMDDMD （常染色体（常染色体 vsvs X X染色体）染色体） 103甲甲 型型 血血 友友 病病ª遗传方式：遗传方式：XRXRª发病率：发病率：1/10,0001/10,000（男）（男）ª病因：病因：FⅧFⅧ基因遗传性缺陷基因遗传性缺陷 ( (缺失、点突变、插入、重复、倒位缺失、点突变、插入、重复、倒位) )  基因定位：基因定位：Xq28Xq28  基因全长基因全长186kb186kb，含，含2626个外显子个外显子  临床表现：外伤后出血不止，关节血肿临床表现：外伤后出血不止，关节血肿104血血 友友 病病105血血液液凝凝固固的的级级联联式式过过程程106“Royal disease”107☆ ☆ FⅧFⅧ因子基因的功能克隆因子基因的功能克隆功能克隆是从功能克隆是从蛋白质蛋白质着手进行基因克隆的策略。

着手进行基因克隆的策略Ⅷ因子因子 多肽多肽 不同多肽片段不同多肽片段蛋白酶消化蛋白酶消化分离分离氨基酸序列测定氨基酸序列测定设计合成寡核苷酸设计合成寡核苷酸筛选筛选cDNA文库文库108Duchenne型肌营养不良型肌营养不良（（ Duchenne muscular dystrophy, DMD））n遗传方式：遗传方式： XRn发病率：发病率：1/3400（男）（男）n临临床床表表现现：：双双下下肢肢肌肌无无力力、、Gower征征、、腓腓肠肠肌肌假性肥大、进行性肌萎缩（一般假性肥大、进行性肌萎缩（一般≤20岁）n病病 因因 ：： DMD基基 因因 突突 变变 ，， →抗抗 肌肌 萎萎 缩缩 蛋蛋 白白（（dystrophin））↓n基基因因定定位位：：Xp21.23，，全全长长2,400kb，，含含79个个外外显子，是已知最大的致病基因显子，是已知最大的致病基因109Gower综合征综合征110☆ ☆ DMDDMD基因的定位克隆基因的定位克隆定位克隆是在定位克隆是在蛋白质产物蛋白质产物未知的情况下进行基因克隆的策略。

未知的情况下进行基因克隆的策略家系资料家系资料 精细定位精细定位 消减克隆消减克隆连锁分析连锁分析获得差异片段获得差异片段染色体异常染色体异常筛选筛选cDNA文库文库克隆全长克隆全长111o功能克隆：功能克隆：从蛋白质着手进行基因克隆的策略从蛋白质着手进行基因克隆的策略o定位克隆定位克隆：：在蛋白质产物未知的情况下进行基因克在蛋白质产物未知的情况下进行基因克隆的策略隆的策略ⅧⅧ因子因子酶消化、分离酶消化、分离氨基酸序列测定氨基酸序列测定设计合成寡核苷酸设计合成寡核苷酸筛选筛选cDNAcDNA文库文库不同多肽片段不同多肽片段家系资料家系资料连锁分析连锁分析获得差异片段获得差异片段染色体异常染色体异常筛选筛选cDNAcDNA文库文库 克隆全长基因克隆全长基因精细定位精细定位消减克隆消减克隆112红绿色盲红绿色盲（（red-green blind））o我国人群中男性发病率为我国人群中男性发病率为7%；；o致病基因频率致病基因频率=男性发病率为男性发病率为7%(q)；；o女性发病率为女性发病率为0.49%(q2)；；o发病率：发病率：男性男性>>>>女性。

女性1132 2、、X X连锁显性遗传连锁显性遗传 X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance，，XDXDo致致病病基基因因位位于于X X染染色色体体上上，，伴伴随随着着X X染染色色体体传传递递而而遗遗传传，，致致病病基基因因是是显显性性的的，，称称为为X X连锁显性遗传（连锁显性遗传（XDXD）114X X连锁显性遗传连锁显性遗传 X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance，，XDXD 基因型基因型 表型表型 XAXA 纯合子患者纯合子患者 XAXa 杂合子患者杂合子患者 女女 XaXa 正常正常 XAY 患者患者 男男 XaY 正常正常从基因型和表现型看，从基因型和表现型看，女性有两条女性有两条X X染色体，染色体，男性只有一条男性只有一条X X 染色染色体，而致病基因是显体，而致病基因是显性的，只要有一个致性的，只要有一个致病基因就发病，显然，病基因就发病，显然，女性携带致病基因的女性携带致病基因的频率高于男性，发病频率高于男性，发病率为率为2 2：：1 1，群体中女，群体中女患患≫≫男患。

男患115  常见婚配类型常见婚配类型 女性患者（女性患者（ X XA AX Xa a ））和正常男性（和正常男性（ X Xa aY Y ））之间的婚配之间的婚配女患后代女患后代 儿、女均有儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等位基因的的机会接受来自母亲带有突变等位基因的X染色体而发病染色体而发病116  常见婚配类型常见婚配类型男性患者（男性患者（X XA AY Y））和正常女性（和正常女性（X Xa aX Xa a））之间的婚配之间的婚配男患后代女儿都发病，儿子都正常男患后代女儿都发病，儿子都正常117抗抗维生素维生素D佝偻病佝偻病☆ ☆ 临床表现：低血磷、佝偻病临床表现：低血磷、佝偻病118抗VD佝偻病o无男性无男性 男性传递男性传递.o男患者的女儿全都患病；男患者的女儿全都患病；儿子正常儿子正常.o男女患者比例为男女患者比例为1:2，反映了男女性，反映了男女性X染色体的比例染色体的比例.o男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重.119 XDXD特点特点：1 1）连续发病；）连续发病；2 2）系谱中（或人群中）女患）系谱中（或人群中）女患〉〉男患，近于男患，近于2 2：：1 1，，男患较杂合子女患病情重；男患较杂合子女患病情重；3 3）男患后代女儿发病，儿子则不不发病（不存在）男患后代女儿发病，儿子则不不发病（不存在男传男）；女患后代均有男传男）；女患后代均有1/2 1/2 可能发病；可能发病；4 4）双亲无病后代则不发病。

双亲无病后代则不发病1203、Y连锁遗传o 如果致病基因位于如果致病基因位于Y Y染色体上，并随染色体上，并随着着Y Y染色体而传递，故只有男性才出现症状染色体而传递，故只有男性才出现症状 o 这类致病基因只由父亲传给儿子，再由这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为传性状或遗传病，这种遗传方式称为Y Y连锁连锁遗传（遗传（Y-linked inheritanceY-linked inheritance）o 由于这些基因控制的性状，只能在雄由于这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现，这种现象又称为性个体中表现，这种现象又称为限雄遗传限雄遗传（（holandricholandric inheritance inheritance） 121 外耳道多毛性状呈Y连锁遗传较多见外耳道多毛性状基因位于Y染色体上，到了青春期外耳道长出2～3CM的丛状黑色硬毛 下列是外耳道多毛性状一个家系：122123五、线粒体遗传 Mitochondrial inheritanceo每每个个细细胞胞含含有有2~100个个Mi，，每每个个Mi含含有有5~10个个环环状状染染色色体体，，Mi环环状状染染色色体体——即即Mi基基因因组组DNA，约，约16.5kb，，编码编码 o 2个个RNA gene 22个个tRNA gene 13 个多个多肽肽gene124mtDNA的的遗传特点遗传特点1.半自主性；半自主性；2. 遗传密码和通用密码不同；遗传密码和通用密码不同；3. 母系遗传；母系遗传；4. 在在有有丝丝分分裂裂和和减减数数分分裂裂期期间间经经过过复复制制分分离离→ 遗传瓶颈（遗传瓶颈（genetic bottleneck）；）；5. 杂质性与阈值效应；杂质性与阈值效应；6. 突变率极高。

突变率极高125Leber 遗传性视神经病遗传性视神经病（（Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON））o最典型的线粒体遗传病之一最典型的线粒体遗传病之一o遗传方式：母系遗传遗传方式：母系遗传o发病率：四万分之一发病率：四万分之一 o临床表现：中央视物模糊临床表现：中央视物模糊→无无痛性完全失明，常在痛性完全失明，常在20～～30岁发病男性患者较女性常见男性患者较女性常见o病因：病因：mtDNA的多种点突变的多种点突变首先报道本病的首先报道本病的LeberLeber T T 医生医生126127128129习　　题习　　题 正常男性正常男性A(A(不是致病基因携带者不是致病基因携带者) )与表型正常女性与表型正常女性B B婚配婚配, ,生一生一男孩男孩C(C(表型正常表型正常) )另一对夫另一对夫(D)(D)妇妇(E)((E)(表型均正常表型均正常),),婚后生育婚后生育二女二女(F(F和和G)G)一儿（一儿（H H） G G是苯丙酮尿症患者，是苯丙酮尿症患者， F F、、H H正常F F与与C C婚后生育一苯丙酮尿症男孩婚后生育一苯丙酮尿症男孩I I和一和一 甲型血友病男孩甲型血友病男孩J J。

H H与其姨与其姨表妹表妹K K婚配，生一女婚配，生一女L L已知苯丙酮尿症的发病率为已知苯丙酮尿症的发病率为1/36001/3600要求：要求：1 1）根据题意绘制系谱；）根据题意绘制系谱；2 2）回答下列问题：）回答下列问题：①①写出写出B B的基因型（设苯丙酮尿症致病基因基因为的基因型（设苯丙酮尿症致病基因基因为d d，，甲型血友甲型血友病致病基因为病致病基因为h h））②②写出写出C C的基因型，的基因型，③③写出写出F F的基因型，的基因型，④④H H是苯丙酮尿症致病基是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几率是多少？因基因携带者的几率是多少？⑤⑤G G是甲型血友病致病基因携带者是甲型血友病致病基因携带者的几率是多少？的几率是多少？⑥⑥、、L L苯丙酮尿发病几率？苯丙酮尿发病几率？130参考题解ABCDEFGHKIJLIIIIIIB：：XHXhDd / XHXHDd ，，C：：XHY Dd ，，F：：XHXh Dd H：：2/3 ，， G：：1/2 ，，L：：2/3*1/4*1/4=1/241311.分析下列系谱图的遗传方式、判断依据、先证者及其父母的基因型 1321.分析下列系谱图的遗传方式、判断依据、先证者及其父母的基因型。

oAD,双亲中一方是患者，连续五代发病，后代中约1/2发病，男女发病几率均等系谱中存在男性传给男孩后代的现象，故排除XD先证者及其双亲的基因型分别为Aa、Aa、aa 1332. 2. 分析下列系谱图的遗传方式并说明判断依据分析下列系谱图的遗传方式并说明判断依据134oARAR，，o判断依据：患者双亲表型正常系谱中看不到连续遗判断依据：患者双亲表型正常系谱中看不到连续遗传，常为散发近亲婚配导致发病率显著升高传，常为散发近亲婚配导致发病率显著升高 135o3.3.一个一个PKUPKU家系，判断遗传方式及肯定携带者家系，判断遗传方式及肯定携带者136o3.3.一个一个PKUPKU家系，判断遗传方式及肯定携带者家系，判断遗传方式及肯定携带者oARAR判判断断依依据据：：患患者者双双亲亲表表型型正正常常系系谱谱中中看看不不到到连连续续遗遗传传，，常为散发常为散发o肯定携带者：肯定携带者：Ⅰ1 1、、Ⅰ2 2、、Ⅱ1 1、、Ⅱ2 2、、Ⅲ4 4、、Ⅲ5 5137o4.判断遗传方式并说明判断依据判断遗传方式并说明判断依据138o4.XR，判断依据：男患多于女患，男患双亲表型多正常，母亲是致病基因的肯定携带者，女患的父亲一定是患者，存在交叉遗传现象。

男患的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者 1395. 判断遗传方式并说明判断依据判断遗传方式并说明判断依据1405. 遗传方式：XD 判断依据：系谱中可见连续遗传现象；患者双亲之一必是患者；女患多于男患；男患女儿全部发病；女患多为杂合子，致病基因可传给儿子和女儿 141本章重点提示本章重点提示o概概念念：：基基因因座座、、等等位位基基因因、、纯纯合合子子、、杂杂合合子子、、基基因因型型、、表表现现型型、、共共显显性性、、复复等等位位基基因因、、外外显显率率、、表表现现度度、、早早现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传oADAD、、ARAR、、XDXD、、XRXR系谱特点、代表疾病系谱特点、代表疾病oADAD遗传的类型（遗传的类型（ABOABO血型）血型）o动态突变的代表疾病动态突变的代表疾病o系谱分析：（系谱分析：（1 1）绘制系谱；（）绘制系谱；（2 2）确定遗传方式；）确定遗传方式； （（3 3））说说明明判判断断依依据据；；（（4 4））写写出出先先证证者者及及双双亲亲基基因因型型o线粒体线粒体DNADNA的遗传特点的遗传特点o代表性线粒体遗传病代表性线粒体遗传病142。