《肿瘤侵袭和转移》PPT课件.ppt

第八章第八章肿瘤的侵袭和转移肿瘤的侵袭和转移本文由医学百事通高端医生网志愿者医师制作肿瘤转移的基本过程肿瘤转移的分子生物学阻止肿瘤转移存在问题及发展方向第一节 肿瘤转移的基本过程一、肿瘤侵袭（tumor invasion)指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙向周围正常组织扩张性增生的过程其标志是肿瘤细胞突破基底膜肿瘤侵袭生长行为有以下特点：侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离对周围正常组织的功能有干扰或破坏二、肿瘤转移（tumor metastasis)个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并进一步发生转移，产生继续扩散和转移侵袭生长是癌组织扩张的先行活动，转移是瘤体达到一定数量和体积后才会出现的现象转移时伴有侵袭生长，但侵袭生长并不一定发生转移，两者相辅相成三、肿瘤的侵袭生长和转移过程早期原发癌的生长肿瘤血管形成肿瘤细胞脱落并侵入基质进入脉管系统癌栓的形成继发组织器官定位生长转移癌继续扩散（一）、逃脱局部控制和侵润转移的第一步就是破坏与邻近细胞的联系，摆脱邻近细胞的控制，穿过基质进入血管和淋巴管。

1、肿瘤细胞的增殖和扩张2、肿瘤细胞的分离与脱落l细胞粘附性状发生改变正常细胞间的相互作用细胞粘附：细胞-细胞， 细胞-细胞外基质粘附关系：同质粘附-相同细胞间粘合 异质粘附-不同细胞或与细胞外基 质的粘合粘附分子：同嗜粘合-粘合分子相同 异嗜粘合-粘合分子不同癌细胞：同型识别的破坏和异型识别的变化是侵润和转移癌的特点l细胞外基质降解酶系统：降解细胞外基质，形成一条侵润和转移通路丝氨酸蛋白酶：胰蛋白酶，凝血酶，纤溶酶，尿激酶型和组织型纤溶酶原激活因子，弹性蛋白酶半胱氨酸蛋白酶天冬酰氨蛋白酶糖苷酶基质金属蛋白酶3、恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性癌细胞向邻近周围细胞移动，贴近受侵细胞表面，表现为癌细胞表面伸出许多伪足贴附于受侵细胞癌细胞伸出伪足，阿米巴样运动，向受侵组织细胞间隙生长侵入（二）、内侵指肿瘤细胞从癌组织脱落侵入到血管中1、转移途径（1）血路转移（2）淋巴路转移（3）体腔(1)血流转移一些肿瘤细胞可从原发部位分离脱落，浸透组织基底膜，穿透间质内血管壁瘤细胞自血管壁游离，或形成细胞聚集体，脱落进入血循环，在循环中的肿瘤细胞大部分被迅速清除存活的瘤细胞则随血循环运行，到达靶器官，在该器官小血管内与内皮细胞粘附、滞留肿瘤细胞聚集体可在血管腔内增殖，或再穿过血管壁，先与细胞外基质粘附，进入靶器官实质，同实质细胞发生粘附，在该处生长，形成微小转移灶 微小转移灶长至一定体积时，瘤组织血管新生，获得营养，进一步长大，形成转移瘤特点：动脉壁较厚，不易被侵犯；静脉和毛细血管壁薄，易侵犯；毛细血管内皮细胞周期性脱落更新，暴露基底膜 需蛋白酶消化基底膜血流是一个恶劣环境，进入血流的癌细胞99以上会因机械压力，蛋白水解酶，宿主免疫系统监控而破坏肿瘤细胞在血液中是以单个细胞或若干个癌细胞与淋巴细胞和附着的血小板形成复合物的方式运输癌细胞与靶器官血管内皮细胞发生黏附，内皮细胞收缩，受损，暴露其下的基底膜，瘤细胞附着于基底IV型胶原上，转移出血管（2）淋巴路转移淋巴管特点：淋巴管壁薄，无完整的基底膜，易被癌细胞附着和穿入内皮细胞间有暂时裂隙，利瘤细胞进入淋巴液流动缓慢，在有外力作用下，易促进管内瘤细胞运动转移路径癌细胞穿透上皮基底膜，侵入结缔组织间隙癌细胞开始向淋巴管靠近，并接触管壁癌细胞穿过淋巴管内皮基底膜屏障，进入管腔内癌细胞在淋巴管内移动癌细胞通过输入淋巴管到达汇流区淋巴结，在淋巴结内滞留癌细胞在淋巴结内继续生长，可破坏窦壁内皮，穿出淋巴窦，然后在淋巴结实质内增埴，破坏淋巴结的正常结构，终至全部为癌组织所取代进入淋巴管内或淋巴结内癌细胞有2种命运被血流中免疫T-cell,NK等杀死极少数逃脱免疫杀伤并能快速生长（3）体腔腹膜和肺部的胸膜腔是转移的主要部位腹膜腔内器官的癌症易在腹膜中扩散 腹腔内癌细胞外侵到达器官表面，挣脱并被腹膜液携带或直接与腔内其它位点接触肺部肿瘤或其它位点转移来的转移灶，都能植入肺周围和胸膜之间的腔隙，产生胸膜渗出液2、肿瘤转移的器官选择性1889 Reget 提出“种子土壤”学说，认为肿瘤的转移是特殊的肿瘤细胞（种子）在适宜的环境（土壤）中生长发展的结果1929 Ewing以器官的血液，淋巴的行流方向来解释转移的发生乳腺癌的淋巴转移至腋窝淋巴结肠胃道恶性肿瘤血行转移多经门静脉首先转移至肝脏下肢皮肤癌及恶性黑色素瘤转移至腹股沟淋巴结（1）血液循环的结构特征能部分决定转移生长的位点来自内脏的血液汇集于肝门静脉，通过肝，由心脏经肺重新分布因此，肝和肺是癌转移的常见位点（2）首先经过的器官从原发位点通过血管最先遇到的器官经常是癌细胞继发生长的位点肝是常见的转移位点肺是头颈部癌症的转移位点肿瘤细胞转移能力的影响因素肿瘤细胞表面差异性组织器官微环境差异影响肿瘤转移器官选择性的相关因素（三）、外侵逃避血管内的破坏，逃离并侵入新的环境1、肿瘤细胞血管内锚定黏附当癌细胞聚集体，淋巴细胞和血小板复合物黏附到毛细血管内皮细胞上时，锚定在内皮细胞表面血小板与内皮细胞表面的纤维蛋白原相互作用，并通过P-选择素与内皮聚糖蛋白相互作用内皮E-选择素结合到癌细胞的聚糖蛋白上肿瘤细胞和淋巴细胞上的41整合素，有利于癌细胞聚集体运动的停止，及与内皮的连接2、从血管逃逸内皮细胞回缩，暴露基底膜上的糖蛋白，癌细胞黏附其上，然后利用蛋白酶和糖苷酶将其消化癌细胞前导边缘交替黏附到基质蛋白上，同时滞后的边缘交替脱离基质来完成迁移过程基质蛋白质水解过程中释放的肽段也可作为趋化因子，吸引其它癌细胞到这个区域3、定位生长肿瘤细胞进入继发脏器的基质后，并不意味转移一定形成，只有当侵入继发脏器的肿瘤细胞增殖并长大，才真正完成转移癌细胞在新的位点上增殖最初局限于直径1mm，要扩大生长，必须形成新血管，来提供氧和营养4、转移的休眠第二节 肿瘤转移的分子生物学一、基因调控下的肿瘤转移肿瘤转移促进基因Bcl-2, Myc, ras, raf, erbB-2肿瘤转移抑制基因Nm23, TIMP1、 The nm23 gene familyThe first metastasis suppressor gene identified was nm23 Eight members of the human nm23 family have been reported and are found in multiple subcellular compartments.2、 Biochemical functions nm23 proteins posses multiple biochemical functionsInteraction with numerous proteinsA NDPKinase activityDNA nucleaseSerine or histidine protein kinase3. Nucleoside diphosphate kinase activityThe nm23-H1 gene product has been identified as the NDPKA isoformThe nm23-H2 gene product has been identified as the NDPKB isoformNDPKs: catalyze the phosphorylation of nucleoside diphosphates to the corresponding nucleoside triphosphates, mainly at the expense of the ATP synthesized through oxidative phosphorylationThe ping pong mechanism involves a conserved histidine, namely histidene118 in human enzymes, as a phosphorylated intermediate.All the eucaryotic NDPKs are hexamers (trimers of parallel dimers).4. The role of nm23 in tumor metastasisInteractions of NDPKs, with other proteins may be important in the regulation of the underlying biochemical mechanism by which NDPKs determine the metastatic fate of a tumor cell(1)Interaction with numerous proteinlTiam1(a specific GEF for Rac1)NDPKA is able to regulate the activity of Rac1NDPKA suppresses the activity of Tiam1V-Src interacts with the N-terminal region of Tiam1, NDPKA could interfere with this binding , modulating the GEF acting of Tiam1 by control of its binding to the plasma membrane Interactions regulating the activity of small GTPaseNDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR)NDPKA functions as a GAP of RadInteraction with transcription factors(2) Interaction with cytoskeletal proteinNDPK modulates cell shape-dependent processes involved in development, cell proliferation, differentiation and invasion and metastasis of tumor cells l preventing Rac/Rho activation by blocking the GDP-exchange function of Tiam1, by preventing Src to bind to Tiam1l by regulation the local GTP/GDP-blance in protein complexes modulating the phosphorylation of amino acid of IFs(3) DNA nucleaseA model: the transcriptional regulation was explained by an intrinsic nuclease-like activity of NDPKl NDPKB could cleave both linear and supercoiled double-stranded DNA at a sequence specific site, resulting in a covalently bound enzyme-DNA complexl energy of this covalent。