尼莫地平亚微乳剂制备工艺研究.docx

    尼莫地平亚微乳剂制备工艺研究    【摘要】目的：制备尼莫地平亚微乳并对其性质进行考察方法：本实验通过正交试验设计优选了尼莫地平并亚徽乳的最佳处方及制备工艺，通过ξ电位的测定、含量测定、包封率的测定和稳定性的考察等研究了尼莫地平尼高亚微乳的性质结果：尼莫地平亚微乳的最佳处方工艺组合为磷脂与泊洛沙姆的比例为2∶1(w∶w)，高速搅拌乳化时间为10min，制备温度为70℃,所制备的乳剂包封率为98.9%，ξ电位为-32.5mV，平均粒径为143nm稳定性考察表明该乳剂在常温及加速3个月条件下均较稳定结论：本实验制备的尼莫地平亚微乳粒度分布范围窄,稳定性较好，包封率较高关键词】尼莫地平；亚微乳剂；正交试验；制备工艺R943B1672-2523（2011）06-0022-02尼莫地平(nimodipine)是第二代二氢吡啶类钙离子阻滞剂，具有抗血管收缩和抗局部缺血作用，能明显改善脑血流量，临床上用于缺血性脑血管病、蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛以及偏头疼、突发性耳聋，也可用于轻、中度高血压病等的治疗[1]尼莫地平在临床上有片剂、胶囊剂、注射剂等剂型,但由于其溶解度很小,故口服制剂的生物利用度很低[2.3],且波动性较大；而注射液中添加大量的乙醇,长期使用对血管有很大的刺激性；另外,尼莫地平注射液在放置过程中易析出结晶[4],使用前需温热使其溶解,很不方便。

因此,开发高效、低毒和稳定的尼莫地平新剂型,具有重要的意义[5,6]1仪器与试剂JJ-1型定时电动搅拌器；恒温水浴锅；80-2型电动离心机；DZF-IB型真空干燥器；UV-2102PCS型紫外可见分光光度计；D-800LS型智能药物溶出仪；循环水式多用真空泵SHB-B95型；YS2-H照相显微镜；H-8010扫描电子显微镜；透析袋；DT-100A电子天平尼莫地平对照品(用尼莫地平原料药重结晶3次作为对照品)；尼莫地平原料药；注射用大豆油；注射用甘油；米格列醇812；油酸；其他试剂（均为分析纯）2方法与结果2.1尼莫地平亚微乳的制备处方组成见表1本实验应避光操作将处方量有尼莫地平、大豆磷脂、油酸和维生素E在70℃下搅拌溶解于大豆油和米格列醇812的混合油中作为油相；另取处方量PlutonicF-68、甘油70℃下溶解于适量注射用水中作为水相在磁力搅拌、70℃下将水相滴加入油相中，高速搅拌10min，制得初乳；用0.1mol.L-1,氢氧化钠调节pH值至7.5，加注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，室温条件下，以100Mpa压力均质6次，过0.8μm滤膜、灌装、充氮、100℃流通蒸汽灭菌45min，即得。

2.2结果2.2.1正交试验的优化工艺结果正交试验结果见表2对表2的正交试验结果进行极差分析，极差R反映各因素对指标影响的程度，极差R越大，影响程度越大尼莫地平亚微乳的最佳处方工艺组合为磷脂与泊洛沙姆的比例为2:1(w∶w)，选用大豆油与米格列醇812质量比为1:4作为混合油相，制备初乳时搅拌温度为70℃，搅拌时间为10min,高压均质的压力为100Mpa,所制备的乳剂包封率为98.9%，平均粒径为143nm，这样制得的尼莫地平亚微乳外观为乳白色，稳定性也较好2.2.2ξ电位的测定测定3批亚微乳的ξ电位分别为-31.6、-33.0、-32.8mv2.2.3尼莫地平含量测定预试验中尝试用中国药典二部[7]中尼莫地平的含量测定方法,取适量尼莫地平溶于无水乙醇(A)，将适量空白微球研磨后溶于少量乙酸中，再用磷酸盐缓冲液稀释(B)，以无水乙醇作空白对照，将A、B供试液在200-400nm波长内扫描尼莫地平在237nm波长处有最大吸收，而空白微球在此处无吸收，因此，在波长237nm处用紫外分光光度法进行含量测定精密称取尼莫地平对照品约50mg，置于250mL量瓶中，用无水乙醇配制浓度为0.2g·L-1的尼莫地平储备液，吸取储备液0.050，0.080，0.120，0.150，0.180，0.200mL，分置10mL量瓶中，用无水乙醇定容，摇匀后于237nm波长处测定吸光度。

将所得数据线性回归得标准曲线方程2.2.4精密度取尼莫地平对照品适量，照标准曲线样品制备方法，分别配制浓度约1μg·mL-1(C1)、2.4μg·mL-1(C2)和4μg·mL-1(C3)的尼莫地平溶液，每隔2h测定紫外吸光度，连续测定3次，得日内精密度；连续测3d，得日间精密度高(C3)、中(C2)、低(C1)3个浓度样品日内精密度良好，RSD均小于2%，而低浓度样品的日间精密度稍差，RSD为4.33%，见表32.2.5回收率精密称取适量尼莫地平对照品1份，加入9份空白微球，充分混合均匀，分别配成含尼莫地平为1.0，2.4，4.0μg·mL−13种样品，测定其含量，计算回收率分析方法的回收率在98.33%-100.69%之间，方法可行2.2.6检测波长的确定用200-400nm波长的紫外光扫描pH6.8的磷酸盐缓冲液[含0.5%十二烷基硫酸钠(SDS)]和pH6.8的磷酸盐缓冲液(含0.5%SDS)配制的尼莫地平溶液，尼莫地平在237nm有最大吸收，而pH6.8的磷酸盐缓冲液(含0.5%SDS)在此处无吸收，因此确定237nm作为测定波长3讨论实验中发现：⑴当将油相全部用米格列醇812时，制得的乳剂外观发黄，若选用大豆油与米格列醇812质量比为1：4作为混合油相，且加入少量大豆油能够改善乳剂的外观。

⑵在乳化剂总量不增加的前提下，使用混合乳化剂增大乳化剂的乳化能力，可使乳剂更稳定⑶在高压均质前用0.1mol.L-1NaOH将乳剂的pH调至7.5，处方中加入少量的维生素E也有利于乳剂的稳定，这样可预防灭菌后乳剂中的乳化剂和大豆油的pH值下降而发生少量降解现象4结论经高压乳匀机循环乳匀数遍，达到规定粒度，经0.22μｍ滤膜过滤除菌、充氮分装、灭菌，即得到尼莫地平亚微乳注射液实验制备的尼莫地平亚微乳注射液不含有苯甲醇，聚乙二醇等任何助溶剂，具有载药量和包封率高，缓慢释药且稳定性好等优点；制备工艺简单，提供一种不含有机溶剂的制剂，从根本上消除了有机溶媒的缺点，本实验制备的尼莫地平亚微乳粒度分布范围窄，稳定性较好，包封率较高参考文献[1]张振荣,张岩,刘新.尼莫地平在脑血管病临床应用新进展[J].医学综述,2003,9(1):49-50.[2]逄秀娟,聂连之,段旭,等.国产尼莫地平分散片的药代动力学和生物利用度[J].中国新药杂志,2001,10(2):108-109.[3]贺云霞,程刚,郝秀华,等.尼莫地平大鼠在体肠吸收动力学[J].沈阳药科大学学报,2004,21(3):177-180.[4]韦曦，谭强，李慧，尼莫地平输液配伍稳定性及输液器对其吸附性实验[J]中国新药杂志，2002，11（1）：80-81[5]范金红,高尚伟,田作明,等16种尼莫地平片剂的溶出度比较[J].中国药房,2003,14(11):684[6]王智军,李红英,唐星.尼莫地平速释微丸及缓释微丸的制备[J].沈阳药科大学学报,2007,24(2):74[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：化学工业出版社，2005:166.广东药学院学报  -全文完-。