肺纤维化诊疗新进展.docx

肺纤维化诊疗新进展 关键字：肺纤维化　　多年来伴随对肺纤维化发病机制认识的逐步深入，出现了部分新的诊疗方法，本文拟根据肺纤维化发病机制中的不一样步骤，就该病诊疗的新进展加以综述　　1氧代谢活性产物及炎症介质　　1.1　抗氧化剂　正常人体肺组织存在着氧化／抗氧化的平衡，肺泡上皮贴壁粘液含有维生素C（VitC）、谷胱甘肽（GSH）、铜蓝蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等抗氧化物质，可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质纤维化性肺泡炎时，氧代谢活性产物的产生大量增加，使氧化／抗氧化物质失衡，造成肺组织的氧化损伤，促进肺纤维化的发生，故此，给抗氧化诊疗，对控制肺纤维化的发生含有一定作用近10年来，部分抗氧化剂对肺纤维化的诊疗作用已在动物试验和临床试验中进行了观察［1，2］SOD、过氧化氢酶、N－乙酰半胱氨酸及维生素E等在动物试验中已证实可减轻博莱霉素或石棉粉尘诱发的肺组织损伤，在临床试验中，GSH雾化吸入，可临时提升病人肺组织的GSH含量，对改进氧化／抗氧化失衡状态有一定作用［3］N－乙酰半胱氨酸进入体内后脱酰基成为半胱氨酸，能够作为GSH合成的前体，是一个较理想的抗氧化剂，但口服后，肺内GSH升高不显著［1］，其作用有待于深入研究。

　　1.2　花生四烯酸代谢产物的调整　花生四烯酸环加氧酶代谢产物前列腺素E2（PGE2）可降低细胞因子的释放，抑制细胞因子刺激的胶原的合成，脂加氧酶代谢产物白三烯则含有相反作用，可加重肺脏炎症损伤，促进纤维化的发生所以，降低白三烯的合成或对抗其作用，增加PGE2的量，对控制肺纤维化的发展有一定作用试验已证实，脂加氧酶抑制剂及白三烯拮抗剂都有一定的抗纤维化作用［4］PGE2诊疗纤维化的作用，也在鼠肝纤维化试验中得到了证实［5］但其在肺纤维化中的作用还有待于试验研究和观察　　1.3　抗蛋白酶　炎症细胞释放的蛋白酶除了直接损伤肺组织细胞外，还可产生活性蛋白片段，干扰细胞―细胞间、细胞―基质间或基质―基质间的相互作用，刺激间质细胞的增殖和活化所以，大家在这方面做了不少研究在动物试验中，蛋白酶抑制剂可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［6］不过，部分蛋白酶也有抑制细胞因子活化的有利的首先，因此对该类制剂的副作用也应重视　　2细胞因子　　细胞因子在肺纤维化中的作用是现在研究的热点大量的动物试验和临床研究表明，肺纤维化发病过程中，促进炎症及／或促进细胞分裂增殖的细胞因子大量产生，包含TNF（肿瘤坏死因子）、IL－1、TGFβ（转化生长因子β）、PDGF（血小板衍生生长因子）、MCP－1（单核细胞趋化肽1）、IL－8、IL－6、IGF－1（胰岛素样生长因子1）等，它们之间及其和炎症细胞、肺脏组织细胞之间能够相互作用、相互诱生，发生一系列复杂的反应，加重肺组织炎症或免疫损伤，刺激纤维母细胞分裂增殖，促进细胞外基质的产生和沉积。

因此对抗这些细胞因子的作用，为肺纤维化的诊疗开辟了一条新的路径其次，少数细胞因子（如INFγ）被认为是纤维化的负调整因子，故增加这些细胞因子的量亦可能对控制肺纤维化有一定作用　　2.1　细胞因子抗体　利用细胞因子抗体诊疗肺纤维化已在动物试验上取得了成功，Giri等［7］的研究证实，TNF抗体和TGFβ抗体均可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化这种对某种特定致纤维化细胞因子的单克隆抗体对人体安全可靠，将是一个很有前途的诊疗方法国外TNFa的单克隆抗体已经上市，并已用于临床试验，这使阻断TNF生物学活性的诊疗很快将成为现实不过因为部分细胞因子结构及结合位点的多样性，使用单克隆抗体阻断它们的作用现在还有很多困难　　2.2　细胞因子受体拮抗剂和结合蛋白　动物试验证实，IL－1受体拮抗剂（IL－1ra）可显著减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［8］，使受体拮抗剂成为对抗细胞因子作用的又一路径国外重组的IL－1ra已用于部分炎症性疾病的临床诊疗试验，但结果尚不令人满意另外，最近发觉肺纤维化时，内皮素的表示增加，内皮素受体拮抗剂可减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［9］体内存在的内源性sTNFar（可溶性TNFa受体）可和细胞上的受体竞争结合TNFa，从而抑制它的生物学活性，动物试验已证实，重组的sTNFr能够减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［10］。

另外，体内部分内源性物质（如α2－巨球蛋白）能够和TGFβ结合，从而对TGFβ进行内源性负调整作用，这些物质潜在的临床意义需要更多的观察和研究　　2.3　抗纤维化的细胞因子　抗纤维化细胞因子IFNγ对肺纤维化的诊疗作用已在试验中得到证实，IFNγ诱导剂PolyIC和Bropirimine等可显著减轻博莱霉素诱发的鼠肺胶原的聚集［11］，直接应用IFNγ也显示出一定的抗纤维化作用［12］另外，TGFβ似乎含有内源性下调炎症反应的能力，不过因为这种细胞因子广泛的生物学活性，使其应用受到限制　　2.4　基因诊疗及其它　利用分子生物学技术，抑制细胞因子的基因表示，从而可达成防治纤维化的目标在mRNA水平用反义核酸探针抑制细胞因子的表示，这在体外试验中已取得成功其次，阻断促进细胞因子产生的信息的传导也可阻断细胞因子的作用动物试验已显示钙离子通道拮抗剂含有一定的抗纤维化作用伴随和细胞因子相关的信息传导机制认识的深入，部分新的药品将有可能用于肺纤维化的诊疗不过因为相同的细胞信息传导机制的存在，使这种诊疗多为非特异性，因此这些试剂似乎不可能成为关键的诊疗药品　　3炎症和组织损　　伤炎症和组织损伤是肺纤维化发生的基础，也是传统的肾上腺皮质激素和抗炎诊疗的基础。

新的抗炎方法即抑制细胞粘附、降低炎症细胞向肺组织的聚集，从而达成防治肺纤维化之目标这种方法对肺纤维化的诊疗作用已在动物试验中得到证实抗CD－11抗体可显著减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的小鼠肺泡炎症，抑制鼠肺胶原的沉积［13］伴随单克隆抗体在临床应用的增加，抗粘附分子抗体将为肺纤维化的诊疗提供一个新手段　　4免疫反应　　免疫反应也是很多种肺纤维化疾病的主要发病机制，尤其是对于本身免疫性疾病和部分过敏性疾病引发的肺纤维化早期应用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂诊疗在这类疾病中往往可取得较理想的效果不过这些药品往往含有显著的毒副作用，因此选取高效低毒的免疫抑制剂将是未来诊疗肺纤维化的一个主要策略现在用环孢菌素A在动物和临床研究中全部取得了较理想的诊疗效果，其确切临床价值尚需要深入观察伴随当今免疫学的快速发展，经过部分制剂抑制某个T细胞亚群活性，使特定的抗原脱敏，或单克隆抗体的应用，必将使特异性的免疫抑制成为可能，这些制剂当然含有肾上腺糖皮质激素和通常免疫抑制剂无可比拟的优越性　　5细胞外基质沉积　　肺纤维化的最终结果表现为细胞外基质的大量合成和沉积，正常肺实质结构被结缔组织所替代细胞外基质有多个成份，肺纤维化以胶原的聚积最为显著。

所以，选择合适的方法控制胶原的合成和聚集，使肺组织进行正常的修复，将给中、晚期肺纤维化病人带来诊疗的可能不过这种方法存在一个极难处理的问题，即怎样特异性地阻止肺脏细胞外基质的过分沉积而不影响其它脏器胶原的合成动物模型的研究资料表明，早期的肺泡炎症和细胞因子的大量产生和继发的胶原基因的过分表示存在着因果关系所以，单单在胶原合成和沉积的步骤上进行诊疗，往往不能完全控制纤维化的发生、发展，还必需控制促进胶原合成和沉积的原因　　5.1　脯氨酸同系物　脯氨酸同系物经过和脯氨酸竞争作用可干扰胶原的合成经过动物试验，已观察到部分脯氨酸同系物含有抗纤维化作用，但也有显著的毒副作用［4］，这种非特异性地抑制胶原合成的副作用，使它们的应用受到了限制选择部分有组织特异性的胶原合成抑制剂，减小这种毒副作用，应是未来研究的方向另外，经过化学加工和改变给药路径，也能够减小其副作用，提升疗效［14］　　5.2　前胶原末端蛋白肽　可经过负反馈调整控制胶原的合成，其人工合成的同系物也含有相同的功效［15］不过，纤维化患者血浆中这些蛋白肽片段本身已经有升高，而且从纤维化组织中分离的成纤维母细胞对这种肽的负反馈调整已不太敏感，因此，这种诊疗的疗效尚需要深入验证。

同时需要说明的是，并不是全部的蛋白肽对胶原的合成全部表现出相同的调整作用，其中部分抑制，另部分则可能起促进作用［15］　　5.3　翻译后调整　利用部分物质，如青霉胺、β－氨基丙腈等抑制胶原的交链，从而可阻止细胞外基质的沉积［4］另外，松解素可能经过促进基质胶原酶的表示，使胶原降解增加，而抑制胶原的沉积［16］还可经过干扰胶原的分泌过程来控制细胞外胶原的沉积尽管动物试验证实这种方法有一定的抗纤维化作用，但这些试剂的显著的毒性作用使它们的临床应用受到限制　　6其它　　有些药品尚无法按上述方法分类如含有活血化瘀作用的中药丹参、川芎嗪、通脉灵等，试验证实它们能显著减轻博莱霉素诱发的鼠肺纤维化因为它们毒副作用小，长久服用安全可靠，因此是一个很有前途的诊疗肺纤维化的方法不过现在其诊疗机制尚不清楚，临床资料尚不多，所以，还需要更多的研究秋水仙素能够抑制纤维母细胞的增殖，使胶原合成降低，含有显著的抗炎和抗纤维化作用［17］经过分子生物学技术，转染博莱霉素耐受基因Shble，在动物试验中已证实对博莱霉素诱发的肺纤维化含有显著的保护作用［18］另外，还有血管担心素转换酶抑制剂、牛磺酸等在动物试验中亦表现出了一定的抗纤维化作用，其机制尚不清楚。

肺移植能够作为肺纤维化终末阶段，即蜂窝肺阶段的唯一有效的诊疗方法［19］，不过因为合适的供体的缺乏和免疫排斥的副作用，使它的开展受到限制　　总而言之，伴随多年来对肺纤维化发病机制研究的深入和分子生物学技术的应用，出现了一系列针对某一发病步骤的新的诊疗方法，这些诊疗方法多含有特异性高、副作用小等优点，将是未来诊疗肺纤维化的主要手段不过，现在这些方法多处于试验性阶段，其确切疗效和临床价值还有待于深入研究和观察。