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    细胞分子与骨关节炎关系的研究进展    (长治市第二人民医院山西长治046000)【摘要】骨关节炎(Ostocarthritis，OA)是一种关节软骨功能性退化导致的疾病，其发病机制目前还未明确细胞因子能够通过多种机制调节软骨组织的功能，并在整个OA发病过程中发挥着重要的作用本文综述今年来国内外对于三种重要的细胞因子白介素-1，肿瘤坏死因子-α，白介素-6在OA发病过程中的研究进展，对于OA治疗具有一定的意义R684.3A2095-1752（2014）18-0024-02骨关节炎是一种活动关节的慢性退行性疾病会造成关节的疼痛、僵硬、以及关节功能丧失目前OA的分子发病机理仍不十分清楚，但导致OA的主要因素为关节损伤，其他因素包括年龄增长、家族遗传等目前仍然没有治愈OA的药物，其治疗仅限于手术更换关节和减轻症状近年来关于OA的研究不断深入，发现各种细胞因子在软骨损失过程中发挥了重要的作用本文将对相关内容作一综述1.细胞因子细胞因子(Cytokines)是指免疫细胞(如单核、巨噬细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞等)经过刺激后所表达并分泌的一类生物活性蛋白质分子，能够介导细胞信号的传导及调节，参与细胞的免疫应答和炎症反应[1]。

靶细胞表面的受体与细胞因子相互作用，使生物信号传导至细胞中发挥生物学作用细胞因子可被分为白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素、肿瘤坏死因子超家族(tumornecrosisfactor，TNF)等2.细胞因子与OA关节软骨组织正常状态下，其软骨基质的分解和合成代谢维持着动态平衡，该平衡受到体内多种蛋白质分子(如白细胞介素等)的调控细胞因子在OA的病理发生过程中发挥着重要的作用，能够导致软骨、滑膜的机能改变IL-1、IL-6和TNF是参与OA病变过程及软骨细胞外基质降解过程的关键因子，下面将详细介绍三种细胞因子在OA过程中发挥的作用2.1白细胞介素-1IL-1由活化的单核-巨噬细胞产生，另外也可由滑膜细胞、软骨细胞分泌IL-1又分为IL-1α、IL-1β、IL-1Ra等三者具有很高的同源性，而IL-1β在整个炎症发生过程中处于核心地位IL-1在OA中能够介导炎性信号通路，并影响关节软骨组织的结构，促进软骨细胞的凋亡，破坏软骨细胞外基质的合成和重建，使滑膜发生炎性病变在正常的关节滑液中只检测出极少量IL-1表达，而在OA中，IL-1的表达显著升高，同OA的病理表现相平行[2]。

同时，IL-1Ra的数量也急剧增多，IL-1同其受体结合后经过第二信使(CAMP、GTP)的信号传导，能够干扰细胞核内的基因转录，影响细胞的合成代谢IL-1β增强MMP的表达，后者能够酶解软骨细胞外基质中的II型胶原蛋白，而胶原是软骨细胞外基质的支架蛋白在IL-1刺激后的软骨细胞中，两种糖蛋白酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)的转录水平明显升高，而以前者的上升更为明显[3]IL-1不仅能够诱导炎症因子的产生，同时还能够通过其他途径来破坏软骨细胞IL-1β使前列腺素2(PGE2)的表达增强，PGE2能够促进炎症反应的产生，并且抑制软骨细胞的生长，从而加速其凋亡IL-1也能够OA时的滑膜产生影响在OA滑膜中，IL-1表达上升，伴随着ADAMTS-4及MMP-13的含量增多IL-1β使干细胞成软骨分化停止IL-1同样能够刺激滑膜细胞分泌产生PGE2，能够引起滑膜炎症的发生[4]2.2肿瘤坏死因子-αTNF-α是一种涉及到系统性炎症的细胞因子，同时也是属于引起急性反应的众多细胞因子中的一员主要由巨噬细胞和软骨细胞分泌在OA产生过程中，能够导致软骨基质的降解50%的OA患者的滑液中能够检测到高水平表达的TNF-α。

动物模型实验中，OA关节软骨细胞及其基质的免疫组化染色显示TNF-α强度和范围同OA的严重程度呈正相关TNF-α能够有效的抑制蛋白多糖的产生并导致其降解，因此同OA软骨组织的破坏有一定关系此外，TNF-α与其受体TNF-RI的结合能够诱导产生COX-II，其对滑膜细胞的刺激会导致PGE2的产生PGE2具有强大的促炎症反应TNF还会刺激产生NO，后者又同关节炎的炎症反应有关，NO抑制剂能够减缓OATNF-α不仅在OA中呈高表达水平，在类风湿性关节炎的软骨细胞及滑膜细胞中也检测出高表达研究证明TNF-α能促进IL-1的表达，二者的生物学特征极其相似，产生的协同作用就在破坏软骨细胞外基质的过程中发挥着重要作用MEK/NF途径能够通过TNF-α抑制II型胶原蛋白的表达，进一步破坏关节软骨组织的合成[5]因此，对于TNF的深入研究，对于OA病情严重程度的诊断及早期防治具有一定的意义2.3白细胞介素-6IL-1、TNF-α刺激单核-巨噬细胞后能够诱导细胞产生IL-6，IL-6是一种多功能的细胞因子，其被刺激产生之后，可以通过激活淋巴细胞，影响软骨细胞的自我增殖此外，IL-6还能增加滑膜组织的炎症反应；被IL-1刺激之后反过来增强IL-1对于MMP的合成，并抑制蛋白多糖的表达[6]。

在动物模型中，OA滑液中可以检测出大量的IL-6表达，且其表达量随着IL-1β和TNF-α的存在而升高在OA的滑膜和软骨中，IL-6同IL-1β和TNF-α存在着共同定位，这说明IL-6与后两者在OA中的产生存在密切的关系OA关节液中的IL-6表达水平同胶原酶的表达具有一定的相关性，胶原酶能够酶解软骨细胞外基质中的重要组成部分-II型胶原此外，IL-6还能够引发炎症反应，促使淋巴细胞分泌免疫球蛋白，加重OA病情IL-6同OA的病理发生密切相关，它能够加重OA中关节软骨和滑膜的破坏，是作用于OA的细胞因子中较为关键的一员3.展望近年来，随着医学界对于细胞因子的生物学作用研究愈发深入，对于三种细胞因子(IL-1、TNF-α、IL-6)作用于骨关节炎的作用机制的认识也逐渐加深，为骨关节炎的治疗和前期预防提供了科学的依据以及崭新的思路参考文献[1]李红燕(2004)细胞因子与骨关节炎.广州体育学院学报:27-30.[2]邓廉夫(1996)IL-1、TNF和IL-6与骨关节炎.国外医学(创伤与外科基本问题分册):102-106.[3]邵俊杰,张先龙,蒋垚(2007)IL-1在骨关节炎发病机制中的作用及相关基因治疗.国际骨科学杂志:309-311+322.[4]金昊,王文波(2013)白介素-1与骨性关节炎研究进展.中国矫形外科杂志:2379-2382.[5]Lopez-ArmadaMJ,CaramesB,Lires-DeanM,Cillero-PastorB,Ruiz-RomeroC,etal.(2006)Cytokines,tumornecrosisfactor-alphaandinterleukin-1beta,differentiallyregulateapoptosisinosteoarthritisculturedhumanchondrocytes.OsteoarthritisCartilage14:660-669.[6]罗玉明,郑维篷,魏合伟(2013)骨关节炎与细胞因子TNF-α、IL-6关系的研究进展.现代诊断与治疗:326-327.  -全文完-。