新活素在急慢性心衰的应用PowerPoint 演示文稿.ppt

新活素在急慢性心衰的应用新活素在急慢性心衰的应用1主要内容主要内容1.心力衰竭简介心力衰竭简介2.新活素--作用机制3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结2心力衰竭心力衰竭美国美国￿￿￿￿￿￿￿•65岁以上人群最常见住院原因•每年50万新发病人数•10,000,000住院人次•120亿美元治疗费用3概念：概念：在各种致病因素作用下，心脏收缩和／或舒张功能障碍，心输出量绝对地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程Rosamod.W,Heart disease and stroke statics -2007 update –A report from AHA/ACC,circulation,20073心力衰竭心力衰竭-国内流行病学国内流行病学资料来源：中国心力衰竭流行病学调查及其患病率,￿中华心血管病杂志,￿2003年,￿31(1):￿3-6.￿Ø￿￿我国成年人心衰的总体患病率为0.9%Ø￿￿目前35岁至74岁成年人中约有400万万心衰患者4 4心肌重塑学说----￿---- Ventricular￿Remodeling20世纪90年代中期以后已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑神经激素学说心衰发病机制现代观点心衰发病机制现代观点5心功能不全与心功能不全与BNP•心功能不全代偿期心功能不全代偿期•SNS/RAAS过度激活与￿钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。

•BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；•心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP•BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留制衡过度应激反应，保护心脏缩血管缩血管-抗利钠系抗利钠系统统扩血管扩血管-利尿钠系利尿钠系统统BNP利钠肽利钠肽去甲肾上腺素去甲肾上腺素心功能代偿期心功能代偿期6 6•心衰失代偿期心衰失代偿期•BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态•随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭BNP利钠肽利钠肽缩血管缩血管-抗利钠系抗利钠系统统扩血管扩血管-利尿钠系利尿钠系统统心衰失代偿心衰失代偿血管紧张素血管紧张素￿II醛固酮醛固酮内皮素内皮素加压素加压素去甲肾上腺素去甲肾上腺素￿￿￿心力衰竭心力衰竭-BNP相对相对/绝对不足绝对不足7 7心力衰竭：治疗目的心力衰竭：治疗目的•短期目标短期目标 改善患者的症状和稳定血液动力学状态改善患者的症状和稳定血液动力学状态•主要目的主要目的 降低再住院率和死亡率降低再住院率和死亡率 目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。

重组人脑利钠肽是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.8主主要要内内容容1.心力衰竭简介2.新活素新活素--作用机制作用机制3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结9新活素新活素￿(重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽￿rhBNP)•DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂•32个氨基酸•分子量：3464￿Da•与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，并且具有相同的作用机制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS10rhBNP-作作用用机机制制GC￿=￿鸟苷酸环化酶;￿￿cGMP￿=￿环一磷酸鸟苷；￿￿GTP￿＝￿三磷酸鸟苷；PKG-1￿=￿cGMP依赖蛋白激酶;￿￿RA￿=￿特异性A型利钠肽受体；RC￿＝￿C型利钠肽受体cGMPBNP中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1资料来源：￿Burnett￿JC￿Jr.￿J￿Hypertens.￿1999;17(suppl￿1):S37–S43.11rhBNP-药理作用药理作用迅速纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响天然抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活12一、一、迅速纠正血流动力学紊乱迅速纠正血流动力学紊乱新活素迅速的纠正血流动力学紊乱。

均衡地扩张动脉和静脉，降低心脏前、后负荷13一、一、迅速迅速改善心衰患者血流动力学指标改善心衰患者血流动力学指标随机双盲对照试验研究* 与基线比较￿P￿<￿0.01￿†￿与基线比较￿P￿<￿0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组脑利钠肽–60–40–200204060与基线比较的变化与基线比较的变化 (%)*††††患者随机分组，连续静脉滴注患者随机分组，连续静脉滴注4小时小时RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:37–44.（美国心衰杂志）14资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.（美国加利福尼亚大学San Francisco医疗中心）体循环体循环冠脉循环冠脉循环肺循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）循环阻力降低比例（％）25.023.06.0选择性血管扩张选择性血管扩张rhBNP可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。

自身对照临床研究自身对照临床研究2002年，美国加利福尼亚州大学 San Francisco医疗中心进行的一项自身对照研究，观察在给予脑利钠肽(冲击剂量2.0μg/kg, 静脉滴注0.01 μg/kg/min)30分钟后，受试者体循环、冠脉和肺循环阻力降低的百分比15rhBNP明显扩张冠脉血管明显扩张冠脉血管￿￿￿￿给药前基线值￿￿￿￿￿￿脑利钠肽给药后5分钟多普勒测定冠脉血管内血流图Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701循环学杂志03年发表的一项对急性心肌梗死患者手术后使用BNP后对冠脉和心脏作用影响的研究16对冠脉直径和血流量的作用对冠脉直径和血流量的作用4.03.02.01.00603045150冠脉直径冠脉直径(mm)(mm)+15%(P=0.007)2.6±0.83.0±0.83.0±0.9基线值给药15min给药30min基线值给药15min￿给药30min冠脉血流量冠脉血流量(mL/min)(mL/min)37±2550±3249±35+35%(P=0.0073)Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-270117对冠脉循环阻力和心肌耗氧量作用对冠脉循环阻力和心肌耗氧量作用￿冠脉循环阻力冠脉循环阻力(mmHg￿﹒min/mL)心肌耗氧量心肌耗氧量(ml/g/min)-23%-23%(P=0.019)(P=0.019)4.4±5.04.4±5.03.4±4.73.4±4.73.3±3.73.3±3.713.0±1.713.0±1.712.0±1.512.0±1.5-8.0%-8.0%(P=0.043)(P=0.043)5.001.02.03.04.0150105基线值给药15min 给药30min基线值给药30minAndrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-270118《《中国心力衰竭指南中国心力衰竭指南2014》》新活素推荐新活素推荐￿￿￿￿￿￿￿新活素新活素rh-BNP（（Ⅱa类，类，B级）：级）：主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。

实际上该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用兼具多重作用的的药物，有一定的促进钠排泄和利尿有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可作用；还可抑制抑制RAAS和交感神经系统和交感神经系统19￿￿￿￿￿￿二、利钠排尿，对二、利钠排尿，对K+及及SCr无影响无影响资料来源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.尿钠尿钠(mEq/hr)尿量尿量(mL/hr)尿钾尿钾(mEq/hr)肌酐清除率肌酐清除率 (mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>0.0520 rhBNP rhBNP明显扩张肾动脉直径明显扩张肾动脉直径(RAD)(RAD)静脉滴注静脉滴注 – RAD 7.04mm负荷剂量负荷剂量 – RAD 6.38mm基线基线 – RAD (5.83mm)21rhBNP显著增强速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：基线组Low组：速尿(1mg/kg/h) ＋脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h) ＋ 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min)肾小球滤过率肾小球滤过率 尿量尿量 尿钠排泄尿钠排泄脑利钠肽能增加肾小球滤脑利钠肽能增加肾小球滤过率，显著增强常用利尿过率，显著增强常用利尿剂的利尿作用剂的利尿作用资料来源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685221.rh-BNP对入球小动脉的扩张作用大于对出球小动脉的作用，使得毛细血管内压增高，增大肾小球有效滤过面积。

2.rh-BNP与肾小球系膜上的特异性A受体结合，舒张系膜细胞，增大肾小球有效滤过面积3.rh-BNP能够多环节抑制缩血管神经激素，抑制醛固酮对水钠的重吸收作用，抑制加压素的抗利尿作用，降低血液中肾素和醛固酮的浓度4.rh-BNP抑制肾脏集合管和近曲小管对水钠的重吸收作用作为利尿药物：IIB，B级（除常规利尿药物外获最高等级推荐药物）￿￿￿￿￿￿￿当出现利尿剂抵抗利尿剂抵抗时，可应用增加肾血流的药物新活素，改善利尿利尿效果和肾功能、效果和肾功能、提高肾灌注23三、抑制神经内分泌系统过度激活三、抑制神经内分泌系统过度激活资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38.（美国充血性心力衰竭杂志）rhBrhBNPNP可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1-1的过度分泌的过度分泌24四、天然抗心脏重塑剂四、天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNppb正常小鼠正常小鼠BNP基因缺失小鼠基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠正常小鼠A受体基因缺失小鼠受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。

敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织25新新活活素素-药药代代动动力力学学•起效时间￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿2-15￿min•最大药效时间￿￿￿￿￿￿30￿min•生理半衰期t1/2￿￿￿￿￿22￿min•独特的代谢/排泄途径–C型受体分解失活(血管内皮细胞)–中性肽链内切酶–肾脏过滤清除(<2%)26主主要要内内容容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素新活素--临床应用临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结2728脑利钠肽的指南收载脑利钠肽的指南收载美国美国2004年2月￿￿￿￿￿￿美国临床治疗指导协会(ICSI)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南￿2004年5月￿￿￿￿￿￿美国医师继续教育协会(CME-TODAY)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月￿￿￿￿￿￿美国联邦健康服务基金会(UHS)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿急性心衰一线治疗药￿2005年10月￿￿￿￿美国ACC/AHA￿收入慢性心衰指南2009年￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿美国ACC/AHA￿收入成人心力衰竭诊断与治疗指南2013年年￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿美国美国ACC/AHA￿收入成人心力衰竭诊断与治疗指南收入成人心力衰竭诊断与治疗指南欧洲欧洲2005年2月￿￿￿￿欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月￿￿￿￿欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南2008年￿￿￿￿￿￿￿￿￿欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南2012年年￿￿￿￿￿￿￿￿￿欧洲欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南急、慢性心衰诊断治疗指南￿中国：中国：2010年首部《急性心力衰竭诊断与治疗指南》￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐28新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的心力衰竭急性发作的安全性和疗效安全性和疗效的的2160例例IV期临床试验期临床试验胡大一,￿等.￿中华心血管病杂志,2011,39(4),￿305-308.29IV期临床参与单位期临床参与单位胡大一,￿等.￿中华心血管病杂志,2011,39(4),￿305-308.30IV期临床试验方案期临床试验方案 用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。

胡大一,￿等.￿中华心血管病杂志,2011,39(4),￿305-308.31IV期临床试验结果期临床试验结果2160例疗效评价例疗效评价•患者呼吸困难均显著改善（P<0.01）•用药后，PCWP显著降低（P<0.05）•用药24h后，尿量较基线增加76.59%￿（P<0.01）•给药后、给药后30天，患者LVEF显著增加12.08%•用药5~7天，NT-proBNP较基线显著下降40.29%￿（P<0.01）胡大一,￿等.￿中华心血管病杂志,2011,39(4),￿305-308.32IV期临床试验结果期临床试验结果2160例疗效评价•本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解胡大一,￿等.￿中华心血管病杂志,2011,39(4),￿305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%33IV期临床试验结果期临床试验结果2160例疗效评价例疗效评价•本研究30天内总体再住院率为5.6%，低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%；•30天总体病死率为9.4%，低于2007年中国慢性心衰指南报道的院内病死率12.3%；•各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。

胡大一,￿等.￿中华心血管病杂志,2011,39(4),￿305-308.34IV期临床试验结果期临床试验结果2160例安全性评价例安全性评价•低血压总发生率为1.44%；•治疗结束时，0.015μg(24h)组肌酐较基线显著下降；•治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P＜0.05）；胡大一,￿等.￿中华心血管病杂志,2011,39(4),￿305-308.35IV期期临临床床试试验验结结论论新活素新活素•迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学；•用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状；•与利尿剂合用可显著增加尿量；•显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后；•低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%；•不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象•本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨36VMAC试验试验 •脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002（美国医学会杂志）FUSION试验试验•与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长•高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，死亡、再住院病例数更少（P<0.05） American Heart Journal Vol.9, pp.209–216,2004（美国心脏杂志）PRECEDENT试验试验 •脑钠肽治疗ADHF住院病人较多巴酚丁胺更安全,尤其对于有心动过速、严重的房性和室性心律不齐病史，以及容易出现室性异位心律的患者 American Heart Journal Vol.144, No. 6 pp.1102-1107,2002.（美国心脏杂志） 新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究37BELIEVE试验试验 •脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给药前比较，左室舒张末期容积指数及左室收缩末期容积指数均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑。

Heart Vol.95, pp.1315–1319,2009 PROACTION试验试验•急诊早期应用脑利钠肽可以显著降低心衰患者30天内再住院率，可以显著降低心衰患者30天内总住院天数以及再住院天数 •急诊应用脑利钠肽不会增加不良事件的发生率，并且不会显著增加患者的医疗花费 The Journal of Emergency Medicine, Vol. 29, No. 3, pp. 243–252, 2005 （急诊医学杂志）新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究新活素治疗急性心力衰竭国外临床研究38主主要要内内容容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素--临床应用4.新活素新活素--药效经济学药效经济学5.用药小结39(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure)脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗国家卫生资源的作用国家卫生资源的作用N=216, 美国国立医院Thomas L, et al. INHECRUC 试验试验40rhBNP可减少合并治疗药物的使用，缩短用药时间可减少合并治疗药物的使用，缩短用药时间INHECRUC-药物经济学分析药物经济学分析41rhBNP缩短患者心脏监护时间，降低不良事件发生率缩短患者心脏监护时间，降低不良事件发生率INHECRUC-药物经济学分析药物经济学分析42心衰患者，使用脑利钠肽治疗Ø￿明显缩短心脏监护时间￿(P=0.03)Ø￿出院后90天内再住院率和死亡率有下降趋势（P=0.07）Ø￿降低致死性不良反应发生率(P<0.05)Ø￿降低心衰患者对卫生资源的消耗和利用INHECRUC-药物经济学分析药物经济学分析43主主要要内内容容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结用药小结441.WHAT-新新活活素素是是什什么么？？新活素新活素￿￿￿￿•冻干重组人脑利钠肽，国内唯一人脑利钠肽制剂•与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制•被归为血管扩张剂，但并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具、利尿、抑制RAAS和交感神经系统多重作用，阻滞急性心衰演变中的恶性循环。

DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS452.WHO-谁适用于新活素？谁适用于新活素？•急性左心衰–慢性心衰急性失代偿–急性冠脉综合征–高血压急症–急性重症心肌炎–……•慢性心衰的长期应用注意注意注意注意ü对新活素对新活素过敏过敏的患者的患者禁用禁用ü对于对于心源性休克心源性休克或或收收缩压缩压<90mmHg<90mmHg的患者纠的患者纠正以上现象后方可使正以上现象后方可使用用新活素在新活素在心内科心内科适用于以下患者适用于以下患者463.HOW-如何使用新活素？如何使用新活素？ü通常与利尿剂合用，能迅速缓解患者的呼吸困难、显著增加利尿剂的利尿效果，改善因RAAS系统激活引起的利尿剂抵抗，轻、中度肾功能不全的病人使用不受限；ü推荐用法用量：推荐用法用量：•负荷剂量：1.5μg/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注；•维持剂量速率：0.010-0.015μg/kg/min，3-7天ü给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量（SBP100-120mmHg之间者，可采用半负荷剂量或者不给予负荷剂量）ü，为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制ü安全性：安全性：外源性补充BNP，安全性高，主要不良反应：低血压（发生率1.9%），处理措施：减量、停用或加用多巴胺；47新活素新活素-配制方法配制方法•新活素换算可向业务员索取新活素换算可向业务员索取新活素剂量速查卡新活素剂量速查卡以60kg患者，1.5￿μg/kg负荷剂量，0.015￿μg/kg/min维持剂量为例1)取新活素1支，溶于50ml稀释液中。

2)参照患者体重，查出对应的负荷剂量体积和维持滴注速率3)取负荷体积9ml，3-5min缓慢推注4)剩余药液按照5.4ml￿/h￿持续滴注5)每支药物使用完毕，再单独配置患者须连续滴注24~72h484.WHEN-什么时候可用新活素？什么时候可用新活素？2007年，美国年，美国ADHERE注册研究：注册研究：ADHERE研究与研究与ASCEND试验均表明试验均表明ADHF患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间4950。