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呼吸道慢病领域临床科研探索范例内容n临床科研探索的意义n临床科研探索的模式n呼吸慢病领域临床科研探索范例早在两千多年前，人们就认识到经验医学的不确定性Life is short, and art long; the crisis fleeting; experience perilous, and decision difficult 生命短暂，医术恒久，危机转瞬，经验危险，决定不易！吴东, 陈嘉林.中华全科医师杂志. 2010;9(2):112希波克拉底1992年循证医学（EBM）诞生，为提高医疗活动的确定性提供了可靠手段n1992年，以Guyatt 为首的McMaster大学医学院EBM工作组在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了名为《EBM：医学实践教学的新模式》的文章，首次正式提出EBM一词，这标志着EBM的诞生Evidence-Based Medicine working group. JAMA. 1992;268(17):2420-2425 “EBM是医学史上又一杰出的成就，将会彻底改变21 世纪的医学模式”——《华盛顿邮报》循证医学的重要意义：规范医疗实践A main benefit of EBM is its use in the development of evidence-based treatment guidelines.EMB主要价值是形成基于证据的治疗指南1。

1.LEWIS SJ, et al. J Manag Care Pharm. 2004;10(5)(suppl S-a):S3-S52.吴东, 陈嘉林.中华全科医师杂志. 2010;9(2):112 用科学的方法寻求可靠的证据，最大限度地提高医疗活动的确定性，是临床医学的重要任务，也是循证医学(EBM)的价值所在2内容n临床科研探索的意义n临床科研探索的模式n呼吸慢病领域临床科研探索范例实践循证医学5步骤1. 提出临床问题2. 寻找外部证据3. 严格评价证据4. 应用证据做出临床决策5. 随访并评估决策效果吴东，陈嘉林. 中华全科医师杂志. 2010；9（2）：112（循证研究，包括RCT、荟萃分析等）（指南的推荐）循证医学最重要的是“发现并提出临床问题”nP（patient 或 population），即问题涉及什么样的患者或人群nI（intervention），即进行何种干预*nC（comparison），即比较多种方案，确定何者更优nO（outcome），即评估标准是什么* 这里的干预是广义的，包括预防、诊断、治疗等诸多临床处理吴东，陈嘉林. 中华全科医师杂志. 2010；9（2）：112提出临床问题的“PICO”原则临床研究证据是循证医学的核心张鸣明、李幼平、刘鸣. 中国循证医学. 20011(1):50-52系统评价或Meta分析样本量充足的RCTs非随机对照研究无对照的病例观察专家意见最高级别证据n循证医学的定义：慎重、准确、合理地应用当前所能获得的最好临床研究证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者完美地结合，对患者采取正确的医疗措施。

呼吸领域临床探索的最终目标：顶天、立地、为人民呼吸领域临床探索的最终目标是“顶天、立地、为人民”                                         “顶天”-----掌握国际前沿理念与技术，顺应5P医学模式，立足早期防、诊、治；“立地”-----要开展适合国情及中国特色的诊、治、防研究；“为人民”---即以提高中国人群的呼吸健康水平为最终目的临床科研探索的理想模式提出问题循证研究回答问题制定指南临床实践验证最终惠及患者内容n临床科研探索的意义n临床科研探索的模式n呼吸慢病领域临床科研探索范例信必可20年，在不断提出问题和解决问题中推动哮喘治疗管理规范的确立早期的哮喘管理：由于缺乏有效治疗，哮喘急症和死亡频发n1960-1985年，西欧、美国和澳大利亚的哮喘住院率儿童增加20倍，成人增加3-5倍n自1976年，新西兰的哮喘死亡爆发时有报道n同时，哮喘的疾病负担不断向发展中国家蔓延Kroegel C. Expert Rev. Clin. Immunol. 2009;5(3):239-249找到更优哮喘治疗方案，成为缺医少药时代的迫切需求解决缺医少药的时代难题，信必可开创性探索ICS/LABA治疗方案1997年里程碑FACET 研究，探索ICS/LABA新治疗方案P （涉及人群）：18-70岁哮喘患者I （何种干预）：低剂量或高剂量ICS/LABA联合治疗C（对比方案）：同等或更高剂量ICSO（评估终点）：轻或重度哮喘急性发作率Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.提出问题FACET 证实：ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步重度急性发作发生率/患者/年（%）布地奈德100μg bid随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1. 布地奈德100µg+安慰剂 bid；2. 布地奈德100µg+福莫特罗12µg bid；3. 布地奈德400µg+安慰剂 bid；2. 布地奈德400µg+福莫特罗12µg bid。

随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率（/患者/年）布地奈德100μg+福莫特罗12 μg bid布地奈德400μg bid布地奈德400μg+福莫特罗12 μg bidP=0.01P=0.01轻度急性发作发生率/患者/年（%）布地奈德100μg bid布地奈德100μg+福莫特罗12 μg bid布地奈德400μg bid布地奈德400μg+福莫特罗12 μg bid降低63%，P<0.001P<0.001P<0.001降低62%，P<0.001Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.布地奈德+福莫特罗（信必可）改善肺功能优于4倍剂量布地奈德Pauwels R et al. N Engl J Med 1997;337:1405-11.957075808590时间时间 (月月)-101236912导入导入FEV1 (% 预计值预计值)布地奈德布地奈德 200µg布地奈德布地奈德 800µg布地奈德布地奈德200µg + 福莫特罗福莫特罗 12µg布地奈德布地奈德 800µg + 福莫特罗福莫特罗 12µg治疗治疗1 1年无不耐受年无不耐受随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1. 布地奈德100µg+安慰剂 bid；2. 布地奈德100µg+福莫特罗12µg bid；3. 布地奈德400µg+安慰剂 bid；2. 布地奈德400µg+福莫特罗12µg bid。

随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率（/患者/年）2001年OPTIMA研究在轻度哮喘患者中验证ICS+LABA疗效入选轻度哮喘患者，A组（n=698）为未使用激素治疗组，随机给予布地奈德100μg bid；或布地奈德100μg+福莫特罗4.5μg bid；或安慰剂B组（n=1272）为激素治疗组，随机给予布地奈德100μg bid；或布地奈德100μg+福莫特罗4.5μg bid；或布地奈德200μg bid；或布地奈德200μg +福莫特罗4.5μg bid随访1年，主要终点为首次严重哮喘发作的时间已接受ICS治疗的轻度哮喘患者，加用福莫特罗后疗效显著优于单用加倍剂量ICSBUD 400+FBUD 200+FBUD 400BUD 200P=0.042P=0.0015P<0.05早晨PEF（L/min）O’BYRNE PM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:1392–1397.之后的GOAL研究同样验证了ICS+LABA的疗效：可使71%的哮喘患者达到GINA部分控制基于FACET等研究，GINA 2002推荐ICS+LABA用于哮喘管理数项研究显示，吸入低剂量或高剂量ICS未达到良好控制的哮喘患者，与增加ICS 2倍或以上剂量相比，加入LABA可实现更好的哮喘控制（依据肺功能和症状评估）（证据水平A）。

GINA 2002116 为FACET研究信必可挑战自我，不懈探索：能否通过改进ICS+LABA给药方式更多获益？稳定期哮喘治疗的循证探索之路1. Pauwels RA, et al. Lancet 2003；2. Pauwels RA, et al. N Engl J Med 1997；3. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001；4. Bateman ED, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004；5. O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005；6.  Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004；7. Rabe KF, et al. Chest 2006；8. Rabe KF, et al. Lancet 2006；9. Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007；10. Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005；11. Bousquet J, et al. Respiratory Medicine 2007；12. Lin JT, et al. Chin Med J 2012; 13. Aubier M, et al. Eur Respir J 2010；14. Zhong N, et al. BMC Pulmonary Medicine 2013;  15. Pauwels RA-Eur Respir J. 2003;  16. Huang SG, et al. ERS 2014.START1（中国首次参与大型全球研究）n=7241；3年；BUD（400 Qd，200 Qd） vs PLGOAL 4n=3421；1年；SAL/FP vs. SAL vs. FP vs. PLFACET，OPTIMAL 2,3n=852, n=1997；BUD/FM vs BUD治疗方案探索：ICS+LABA vs. ICS单药STAY，STEP，STEAM5-7n=2760, n=1890, n=697；BUD/FM SMART vs BUD治疗策略探索：SMART疗法 vs. ICS/LABA维持+SABA缓解 SMILE，COSMOS 8,9n=3394,  n=2143；BUD/FM SMART  vs BUD/FM+SABA或FM vs. SAL/FM+SABASMARTASIA（中国参与） 14n=862；12周；BUD/FM（160/4.5 1吸Bid） 真实临床探索：验证SMART疗法在真实临床实践中的疗效及安全性COMPASS，AHEAD（中国参与） 10-12n=3335, n=2309；BUD/FM SMART  vs BUD/FM+SABA vs. SAL/FM+SABAEUROSMRT 13n=8424；6个月；BUD/FM（160/4.5 1吸Bid） vs. BUD/FM（160/4.5 2吸Bid） 治疗药物探索：证实ICS在哮喘治疗中的地位RELIEF（中国参与） 15,16n=18124；BUD/FM vs SABA20042004-200620131997-20011996-200320102005-20062007-20122003-2014信必可维持缓解10年探索，在不断提出问题和解决问题中完美诠释其价值中重度哮喘需高剂量ICS+LABA起始治疗的患者，信必可®维持缓解治疗更好实现哮喘控制STEAM 1STEP  2STAY 3信必可®维持缓解治疗能够更好实现哮喘控制（vs. ICS或ICS/LABA+SABA）SMILE 5缓解药中加入ICS能更好实现哮喘控制COMPASS 6信必可®维持缓解治疗实现更好的哮喘控制，不以增加ICS负荷为代价COSMOS 4实用性RCT ，验证了模拟真实临床情况下，信必可®维持缓解 vs 固定剂量更好实现哮喘控制AHEAD中国亚组8中国患者较全球入组人群获益更为显著1.Rabe KF, et al. Chest 2006;129(2):246-56 2.Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9): 1403-18 3.O´Byrne  PM, et al.  Am J Respir. Crit Care Med 2005:171;129–1364.Vogelmeier C. et al., Eur Respir J 2005; 26: 819–828AHEAD 75.Rabe KF, et al. Lancet  2006; 368: 744–7536.Kuna P, et al. Int  J  Clin  Pract. 2007;61(5):725-7367.Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:2437–24468.Lin jiang-tao, et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001STEAMSTEPSTAY入选患者大于12岁轻中度哮喘患者（n=697）11-80岁中重度持续性哮喘患者（n=1890）4-80岁有症状的哮喘患者（n=2760）治疗干预信必可 80/4.5 µg  2 吸 qd +按需信必可  Vs.BUD160 µg  2 吸qd + 特布他林按需信必可 160/4.5 µg 2吸 qd + 按需信必可 Vs.BUD160 µg 2 吸 bid + 特布他林按需 信必可 80/4.5 g bida + 按需信必可 Vs.信必可 80/4.5 g bid + 特布他林按需 Vs.BUD 320 g bid + 特布他林按需需医疗干预的哮喘急性发作1.Rabe KF, et al. Chest 2006;129(2):246-562.Scicchitano R, et al . Curr Med Opin 2004;20 (9): 1403-183.O´Byrne  PM, et al.  Am J Respir. Crit Care Med 2005: 171; 129–136 70%P<0.001 39%P<0.001 45%50%VS. BUD +SABA（HR 0.55；0.43-0.70） VS. BUD/FORM +SABA（HR 0.50；0.40-0.64） 三项研究证实：信必可维持缓解策略较ICS+SABA或ICS/LABA+SABA更好实现哮喘控制！信必可维持缓解治疗vs ICS+SABA能更好实现哮喘控制吗？三项研究，初探信必可维持缓解治疗2006 SMILE 研究：评估缓解药含有ICS的意义入选期信必可® 160/4.5 µg 1吸 bid 维持治疗+ 特布他林 0.4 mg 按需 n=1141信必可® 160/4.5 µg 1吸 bid 维持治疗+ 福莫特罗 4.5 µg 按需 n=1140信必可® 160/4.5 µg 1吸 bid 维持治疗+信必可® 按需 (SMART) n=1113随访:1  2         3                        4                               5                                        6时间(月):  -0.5  0         1                        4                                          8                                       12   SMILE研究为12个月、双盲、平行试验，共纳入20个国家289个中心的3394例哮喘患者（年龄≥12岁），所有患者入选期均接受信必可®160/4.5 µg 1吸bid 治疗。

信必可® 160/4.5 µg 1吸bid+特布他林0.5 mg R入选: n=3829随机化: n=3394Rabe et al. Lancet  2006; 368: 744–53缓解药中加入ICS能更好实现哮喘控制吗？时间（天）时间（天）按需信必可较按需福莫特罗或按需特布他林均显著延长首次严重发作时间 1200180240300360252015105060P=0.0048P=0.0051P<0.0001信必可信必可特布他林特布他林福莫特罗福莫特罗 信必可信必可+ +按需：按需：严重发作患者比例（严重发作患者比例（% %））Rabe et al. Lancet  2006; 368: 744–53按需信必可较按需福莫特罗或按需特布他林显著改善中重度哮喘患者的肺功能P=0.0012.72.52.32.1P<0.0011(-0.5)2(0)3(1)4(4)5(8)6(12)随访次数（月）随访次数（月）P=0.043平均平均FEVFEV1 1（（L L））入选期入选期信必可信必可特布他林特布他林福莫特罗福莫特罗 第第2 2次随访后：次随访后：信必可信必可+ +按需：按需：0.08L0.08L0.05L0.05LRabe et al. Lancet 2006; 368: 744–53SMILE证实了缓解药中含有ICS的重要意义The reduction in exacerbations seen with a modest average increase in the inhaled corticosteroid dose for the budesonide-formoterol maintenance and reliever regimen suggests that a crucial factor might be related to the timing of the inhaled corticosteroid dose. After inhalation of inhaled corticosteroids, lung tissue concentrations decline over time and within 6 h values might be less than 10% of peak values. Therefore, inhaled corticosteroids taken as needed might supplement the tissue concentrations of inhaled corticosteroids at a time when the concentration of inhaled corticosteroids remaining from the scheduled maintenance dose is suboptimum. 布地奈德/福莫特罗维持缓解给药方案中适度增加ICS降低了哮喘急性发作，这提示关键因素可能与定时使用ICS相关。

ICS吸入后，ICS在肺组织中的浓度随着时间而降低，6h内可低于峰值的10%因此，当常规ICS维持剂量不太理想时，按需使用ICS可及时补充ICS在肺组织中的浓度Rabe KF,et al. Lancet 2006; 368: 744–53ICS/LABA维持缓解方案的获益是否以增加ICS负荷为代价？COMPASS研究者述评Timely increases in the ICS dose have been suggested as the defining feature of SMART 及时增加ICS用量是维持缓解治疗的标志性特征 In our study, SMART patients used more budesonide/formoterol than the fixed-dosebudesonide/formoterol group on only 13% of days, with half the dose used on 56% of days. This suggests that the timing of the dose increase, not the overall dose, is of greater importance.COMPASS研究中，接受维持缓解治疗的患者较接受固定剂量者，使用更多剂量的布地奈德/福莫特罗仅占总天数的13%，使用半量布地奈德/福莫特罗占总天数的56%。

这提示，按需及时增加布地奈德/福莫特罗剂量，而非增加总体剂量，是更为重要的Int J Clin Pract, May 2007, 61, 5, 725–736AHEAD研究的探索Bousquet J, et al. Respiratory Medicine. 2007;101:2437–2446访视筛选期原先维持剂量ICS(/LABA)+特布他林（0.5mg/剂）沙美特罗/氟替卡松（50/500 µg）1吸BID +特布他林按需 （n=1155）-2周0周（随机） 4周13周26周布地奈德/福莫特罗（160/4.5 µg）2吸BID+布地奈德/福莫特罗按需（n=1154）主要终点：到首次严重哮喘急性发作时间；次要终点包括肺功能、症状控制及生活质量的评估•旨在探索与最高批准剂量氟替卡松/沙美特罗相比，信必可2吸bid维持缓解的疗效•入选（中、重度持续未控制哮喘）持续性哮喘至少6个月，n=2309随机随机: 2309与高剂量ICS/LABA起始治疗相比，信必可维持缓解能否更好实现哮喘控制？AHEAD-中国亚组研究n入选来自中国9个中心共222例中重度哮喘患者n与全球入组人群相比，中国哮喘患者病情更重中国哮喘患者使用信必可维持缓解治疗获益如何？中国全球FEV1占预计值% 63.7%70.6%缓解药使用次数2.64吸/天2.26吸/天哮喘症状评分2.071.88Lin JT,et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001中国患者使用信必可2吸 bid维持缓解治疗，较全球入组人群更显著降低哮喘急性发作次数每例患者平均严重急性发作次数55%P=0.028Lin JT,et al. Chin Med J 2012;125(17):2994-3001中国患者使用信必可维持缓解治疗降低严重急性发作次数大大高于总体人群（总体人群仅降低21%）信必可®近十年探索推动了GINA 2014的改版：革命性提出维持缓解方案首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA参考附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗**STEP4STEP5STEP3低剂量ICS/LABA中等/高剂量ICS/LABA该推荐适用于成人、青少年和≥6岁儿童* 对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且STEP 3 的首选治疗是中等剂量ICS** 对于被处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗作为维持缓解治疗的患者，低剂量ICS/福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。

GINA  2014 revised. 信必可20年科研探索的意义n对ICS/LABA的疗效探索：–确立了ICS/LABA在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位n对维持缓解策略的探索：–推动了哮喘慢病管理理念的确立–提供了哮喘慢病管理的优化策略：维持缓解策略信必可20年科研探索，成为呼吸慢病领域科研探索的范例N Engl J Med 1979,300:633-637咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘 （（CVA）的提出（）的提出（1979年）年）隐匿性哮喘的发现（1992）Zhong NS, et al. Chest. 1992;102(4):1104-9lBHR越严重，越可能发展为哮喘l约45%最初诊断为轻度或以上BHR者（PD20 FEV1≤3.2μmol）在2年随访中发展为哮喘，其中80%都有幼年呼吸道疾病史，提示其为亚临床或隐匿性哮喘发展为哮喘的比例（%）未发现BHR轻微BHR 轻度BHR中重度BHRX2=18.88, P<0.0112%20%1%2%0%无症状 BHR组（n=50）对照组（n=88）新诊断哮喘的比例（%）1988          1989          1990         **P<0.05; ***P<0.01l50名无症状BHR者，20%在2年随访中发展为哮喘。

l81名BHR者中，哮喘的总体发生率为39.5%在3067名11-17岁中学生中，共发现81名支气管高反应性（BHR）者，其中31人基线即诊断为哮喘，50人为无症状BHR者39.5%的BHR者会发展为有典型症状的哮喘胸闷变异性哮喘的提出（2013）Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol2013;111(3):226-7胸闷评分：评估胸闷的发作频率（0-4分：0=从不；1-很少；2=有时；3=经常；4=总是）CTVA：胸闷变异性哮喘l所有24例患者均以反复胸闷为惟一症状，无呼吸困难、喘息或反复咳嗽症状，听诊未闻及哮鸣音l所有患者均存在气道高反应性、气流受限的变异性和可逆性，这些均为哮喘的特征性异常表现l气道活检标本证实与哮喘一致的病理学改变l与经典哮喘患者相比，这些患者痰嗜酸性粒细胞计数较低，焦虑和抑郁发生率更高l更重要的是，大多数患者都对ICS或ICS/LABA治疗显示出良好疗效CTVA患者治疗前后的临床特征胸闷症状明显改善气道高反应性明显改善ICS或ICS/LABA治疗后BeforeAfter对于那些以反复发作的胸部紧缩感为惟一症状的患者，当排除其他疾病时，应考虑哮喘诊断总结n临床科研探索的重要意义：规范临床实践n临床科研探索的理想模式：–提出问题      循证研究回答问题       制定指南       临床实践验证        最终惠及患者n呼吸慢病领域临床科研探索的范例：信必可20年科研探索–对ICS/LABA的疗效探索：确立了哮喘在中重度成年哮喘患者中的首选控制药物地位–对维持缓解策略的探索：推动了哮喘慢病管理理念的确立，提供了哮喘慢病管理的优化策略-维持缓解策略谢    谢！验证指南推荐的ICS/LABA和维持缓解策略，并最终惠及患者，是呼吸科医生的重要使命。