生物化学课件：08核苷酸代谢.ppt

北京大学医学部生物化学与分子生物学系北京大学医学部生物化学与分子生物学系第一节 概述一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶或辅基组成辅酶或辅基l活化中间代谢物活化中间代谢物核苷酸不属于营养必需物质核苷酸不属于营养必需物质核苷酸库核苷酸库核酸降解核酸降解核苷酸合成核苷酸合成核酸合成核酸合成核苷酸降解核苷酸降解能量代谢能量代谢活性衍生物活性衍生物核核 酸酸 酶酶1 1 1 1、核酸酶的分类、核酸酶的分类、核酸酶的分类、核酸酶的分类（（1 1）根据对底物）根据对底物 专一性分类专一性分类（（2 2）根据切割位点分类）根据切割位点分类核糖核酸酶核糖核酸酶( (RNaseRNase) )脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶( (DNaseDNase) )非特异性核酸酶非特异性核酸酶核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶2 2 2 2、核酸酶的作用特点、核酸酶的作用特点、核酸酶的作用特点、核酸酶的作用特点外切核酸酶对核酸的水解位点外切核酸酶对核酸的水解位点5´ p p p pOHB p p p p3´BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶内切核酸酶对内切核酸酶对RNA的水解位点示意图的水解位点示意图5´ p p p pOHPyPuPyPy1´ p p pGACU p p pGA3´RNase IRNase T1Pu ：：嘌呤嘌呤             Py：：嘧啶嘧啶    限制性内切酶限制性内切酶 原核生物中存在着一类能识别外源原核生物中存在着一类能识别外源DNADNA双螺旋中双螺旋中4-84-8个碱基个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性的对所组成的特异的具有二重旋转对称性的回文序列回文序列，并在此序，并在此序列的某位点水解列的某位点水解DNADNA双螺旋链，产生粘性末端或平末端，这类双螺旋链，产生粘性末端或平末端，这类酶称为限制性内切酶（酶称为限制性内切酶（restriction endonucleaserestriction endonuclease）。

ØØ【【【【经典举例经典举例经典举例经典举例】】】】Eco Eco RIRIØØ5’5’端端---GAATTC---3’---GAATTC---3’端端ØØ3’3’端端---CTTAAG---5’---CTTAAG---5’端端Ø限制性核酸内切酶限制性核酸内切酶   限制性内切酶切割产物：具有限制性内切酶切割产物：具有限制性内切酶切割产物：具有限制性内切酶切割产物：具有5’5’磷酸基和磷酸基和磷酸基和磷酸基和3’3’羟基基团羟基基团羟基基团羟基基团由于酶的作用不同可以产生三种切割末端由于酶的作用不同可以产生三种切割末端由于酶的作用不同可以产生三种切割末端由于酶的作用不同可以产生三种切割末端ØØ（（（（1 1））））5’5’突出末端：如突出末端：如突出末端：如突出末端：如EcoEco RI RIØØ 5’ 5’端端端端---GAATTC ------GAATTC --- 3’3’端端端端ØØ3’3’端端端端---CTTAAG --- 5’---CTTAAG --- 5’端端端端      AATTC--- 3’      AATTC--- 3’      G--- 5’      G--- 5’ØØ 5’--- 5’--- GG ØØ3’--- CTTAA3’--- CTTAA   酶识别酶识别酶识别酶识别DNADNA序列的长短不同，一般为序列的长短不同，一般为序列的长短不同，一般为序列的长短不同，一般为4-18bp4-18bpØØ（（（（3 3）平头钝性末端：如）平头钝性末端：如）平头钝性末端：如）平头钝性末端：如HpaHpa I  IØ限制性核酸内切酶限制性核酸内切酶ØØ5’5’端端端端---GTTAAC--- 3’---GTTAAC--- 3’端端端端ØØ3’3’端端端端---CAATTG--- 5’---CAATTG--- 5’端端端端ØØ5’---GTT 5’---GTT ØØ3’---CAA 3’---CAA     AAC--- 3’    AAC--- 3’   TTG--- 5’   TTG--- 5’ØØ（（（（2 2））））3’3’突出末端：如突出末端：如突出末端：如突出末端：如Pst Pst I IØØ 5’ 5’端端端端---CTGCAG ------CTGCAG --- 3’3’端端端端ØØ3’3’端端端端---GACGTC --- 5’---GACGTC --- 5’端端端端ØØ 5’---CTGCA 5’---CTGCAØØ3’---G 3’---G     G    G ---3’---3’   ACGTC --- 5’   ACGTC --- 5’核酸的消化核酸的消化食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA与与DNA)胰核酸酶胰核酸酶RNA酶酶DNA酶酶(磷酸二酯酶磷酸二酯酶)单核苷酸单核苷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶(磷酸单酯酶磷酸单酯酶)核苷核苷磷酸磷酸核苷酶核苷酶(水解或磷酸解水解或磷酸解)戊糖戊糖碱基碱基排出，很少排出，很少重新利用重新利用一、核苷酸的主要生理功能：一、核苷酸的主要生理功能：①①合成合成DNA、、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。

的原料，这是体内核苷酸最重要的功能②②生生物物体体的的直直接接供供能能物物质质：：ATP、、GTP、、UTP、、CTP等等主主要为要为ATP③③某某些些核核苷苷酸酸的的衍衍生生物物是是多多种种生生物物合合成成过过程程的的活活性性中中间间物物质质: UDP—葡葡萄萄糖糖是是糖糖原原合合成成的的活活性性中中间间物物质质．．CDP—甘甘油油二二酯酯是甘油磷酯合成的活性中间物质等是甘油磷酯合成的活性中间物质等④④环环核核苷苷酸酸cAMP与与cGMP作作为为信信息息分分子子，，参参加加物物质质代代谢谢和和生生理过程的调节理过程的调节⑤⑤AMP是是某某些些辅辅酶酶(NAD+、、NADP+、、FAD、、辅辅酶酶A)的的组组成成成成分小结二、核苷酸的代谢动态二、核苷酸的代谢动态核苷酸核苷酸食物核酸食物核酸磷酸核糖，氨基磷酸核糖，氨基酸，一碳单位，酸，一碳单位，CO2，碱基，等，碱基，等组织核酸组织核酸能量代谢能量代谢组织核酸组织核酸某些辅酶某些辅酶 活性中间物质活性中间物质 环化核苷酸环化核苷酸 尿酸，尿酸，β-氨基酸，氨基酸，NH3, CO2等等生物合成核苷多核苷多磷酸磷酸消化吸收降解第二节 核苷酸生物合成核苷酸合成的两条途径核苷酸合成的两条途径补救途径补救途径 从头合成从头合成核苷核苷核苷核苷碱基碱基碱基碱基脱氧核苷脱氧核苷脱氧核苷脱氧核苷核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、COCO2 2、、、、NHNH3 3核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNADNA辅酶辅酶辅酶辅酶RNARNAl从头合成途径从头合成途径( (de novo synthesis pathway):):利用磷利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等酸核糖、氨基酸、二氧化碳等简单简单物质为物质为原料原料，经，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。

过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径 l补救合成途径补救合成途径( (salvage synthesis pathway):):利用体利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷（嘧啶或嘧啶核苷），经内游离的嘌呤或嘌呤核苷（嘧啶或嘧啶核苷），经过简单的反应，合成核苷酸的过程，称为补救合成过简单的反应，合成核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径或重新利用）途径            嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、、氨氨基基酸酸、、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，，合合成成嘌嘌呤呤核核苷酸的途径苷酸的途径 肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，，其其次次是是小小肠肠和和胸胸腺腺，，而而脑脑、、骨骨髓髓则则无无法法进进行行此此合成途径合成途径一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢•嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺甘氨酸甘氨酸CO2一碳单位一碳单位磷酸核糖磷酸核糖                                 AMPIMP                                             GMP磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸（（PRPP））1. IMP的合成过程的合成过程①① 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶②② GAR合成酶合成酶③③ 转甲酰基酶转甲酰基酶④④ FGAM合成酶合成酶⑤⑤ AIR合合成成酶酶IMP生成总反应过程生成总反应过程①①腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶    ③③IMP脱氢酶脱氢酶②②腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶    ④④GMP合成酶合成酶2、、AMP和和GMP的生成的生成AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶• 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。

嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的• IMP的合成需的合成需5个个ATP，，6个高能磷酸键个高能磷酸键  AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点2AMP、、 GMP、、IMPPRPP有活性，有活性，MW 133 000无活性，无活性，MW 270 000PRPP酰胺转移酶的变构调节酰胺转移酶的变构调节3、从头合成的调节、从头合成的调节ATP        R-5-P PRPPPRAIMP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPPRPP合成酶合成酶酰胺转移酶酰胺转移酶++----3个长反馈和个长反馈和2个前反馈个前反馈IMP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPGTPATP-- ++2个短反馈及交叉调节个短反馈及交叉调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP++_____IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节（二）（二） 补救合成途径（或重新利用）补救合成途径（或重新利用）salvage pathway腺嘌呤腺嘌呤   +   PRPP                                         AMP  +  PPi次黄嘌呤次黄嘌呤  +  PRPP                                      IMP  +  PPi鸟嘌呤鸟嘌呤  +  PRPP                                           GMP+  PPiAPRTHGPRTHGPRTAPRT：：腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT：：次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷                                            AMP腺苷激酶腺苷激酶ATP ADP1. 器官：器官：   脑、骨髓脑、骨髓3. 生理意义：生理意义：•节省能量和原料节省能量和原料•是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径2. 原料：嘌呤碱原料：嘌呤碱（由红细胞从肝脏运输来（由红细胞从肝脏运输来））遗传疾病遗传疾病-----罕见的性染色体罕见的性染色体X连锁遗传病连锁遗传病HGPRT基因缺陷基因缺陷嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴大脑瘫嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟身体和精神发育迟缓缓, 有咬指咬唇的强迫性自残行为有咬指咬唇的强迫性自残行为, 自毁容貌自毁容貌.Lesch-Nyhan 莱莱-尼综合征尼综合征,自毁容貌综合征自毁容貌综合征Lesch-Nyhan Syndrome•Absence of HGPRTase•X-linked (Gene on X)–Occurs primarily in males•Characterized by:–Increased uric acid–Spasticity–Neurological defects–Aggressive behavior–Self-mutilation（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+     NADP+NH3Ø原原料料：：磷磷酸酸核核糖糖、、一一碳碳单单位位、、 CO2 、、 Gly 、、 Asp 、、GlnØ部位：胞液部位：胞液 Ø活活性性磷磷酸酸核核糖糖形形式式：：磷磷酸酸核核糖糖焦磷酸（焦磷酸（PRPP））Ø 两两个个阶阶段段：：首首先先合合成成IMP，，再再由由IMP转变成转变成AMP与与GMP小结Ø从从头头合合成成(de novo synthesis)途途径径：：利利用用简简单单物物质质为为原原料料，，经经过过一系列酶促反应（复杂过程），合成核苷酸一系列酶促反应（复杂过程），合成核苷酸Ø补补救救合合成成(或或重重新新利利用用，，salvage pathway)途途径径：：利利用用体体内内游游离离碱基或核苷（现成原料），经过较简单的反应过程合成核苷酸碱基或核苷（现成原料），经过较简单的反应过程合成核苷酸1、嘌呤核苷酸从头合成途径：主要途径、嘌呤核苷酸从头合成途径：主要途径Ø 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的Ø在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环Ø 调节酶：磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖酰胺转移酶调节酶：磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖酰胺转移酶 2、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成 Ø自自毁毁容容貌貌症症：：完完全全缺缺少少次次黄黄嘌嘌呤呤鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（（HGPRT）） 利利用用磷磷酸酸核核糖糖、、氨氨基基酸酸、、二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，，合合成成嘧嘧啶啶核苷酸的途径。

核苷酸的途径 （一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成二、嘧啶核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的合成代谢Ø主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液CN               CC               C N123456{氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸嘧啶碱合成的元素来源嘧啶碱合成的元素来源                                             O     O                                             ||      ||谷氨酰胺谷氨酰胺 + CO2                              H2N-C-O-P-OH + 谷氨酸谷氨酸                                                    |                                                     O-2ATP               2ADP + Pi氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸1、尿嘧啶核苷酸的合成、尿嘧啶核苷酸的合成                    两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较--------------------------------------------------------------------------------                       氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I       氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II---------------------------------------------------------------------------------分布分布                     线粒体（肝）线粒体（肝）                     胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）氮源氮源                      氨氨                                        谷氨酰胺谷氨酰胺变构激活剂变构激活剂         N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸                         无无反馈抑制剂反馈抑制剂          无无                                        UMP（哺乳动物）（哺乳动物）功能功能                     尿素合成尿素合成                             嘧啶合成嘧啶合成----------------------------------------------------------------------------------UMPUDP                                dUDPUTP                                dUMPCTP                                dTMP还原酶还原酶TMP合酶合酶2.  胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiATP + CO2 + 谷氨酰胺谷氨酰胺                =      氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸                                      天冬氨酸天冬氨酸                =                                                            氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸                               PRPP     ||     ATP + 5磷酸核糖磷酸核糖             UMP                                                                          UTP          CTP----实线表示代谢途径；虚线表示调节途径；实线表示代谢途径；虚线表示调节途径；    代表抑制代表抑制-嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸3、、 嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP1、嘧啶核苷酸的从头合成途径：主要途径、嘧啶核苷酸的从头合成途径：主要途径 Ø原料：磷酸核糖、原料：磷酸核糖、CO2 、、 Asp、、GlnØ部位：胞液部位：胞液Ø两两个个阶阶段段：：首首先先合合成成UMP，，再再由由UMP转变成转变成CTP与与dTMPØ 胞胞嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的生生成成发发生生在在三三磷磷酸酸水水平，由平，由UTP转变为转变为CTPØ先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸Ø调调节节酶酶：：磷磷酸酸核核糖糖焦焦磷磷酸酸合合成成酶酶（（PRPP合合成成酶酶））、、氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶Ⅱ（（CPSⅡ，位于细胞液中），位于细胞液中）小结                    两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较--------------------------------------------------------------------------------                       氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I       氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II---------------------------------------------------------------------------------分布分布                     线粒体（肝）线粒体（肝）                     胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）氮源氮源                      氨氨                                        谷氨酰胺谷氨酰胺变构激活剂变构激活剂         N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸                         无无反馈抑制剂反馈抑制剂          无无                                        UMP（哺乳动物）（哺乳动物）功能功能                     尿素合成尿素合成                             嘧啶合成嘧啶合成----------------------------------------------------------------------------------²UTP→CTP²NDP→dNDP²dUMP→dTMP嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相相同同点点1. 合成合成原料原料基本相同基本相同嘌啶核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸2. 合成合成部位部位对高等动物来说对高等动物来说,主要在肝脏主要在肝脏3. 都有都有2种合成种合成途径途径(从头和补救途径从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之都是先合成一个与之有关的核苷酸有关的核苷酸,然后然后在此在此基础上进一步合成其它核苷酸基础上进一步合成其它核苷酸不不同同点点1. 在在5'-P -R基础上合成嘌基础上合成嘌呤环呤环2. 先合成先合成IMP3. 在在IMP基础上完成基础上完成AMP和和GMP的合成的合成1. 先合成嘧啶环再与先合成嘧啶环再与    5'-P-R结合结合2. 先合成先合成UMP3. 以以UMP为基础为基础, 完成完成CTP, dTMP的合成的合成 三、脱氧核苷酸的合成三、脱氧核苷酸的合成核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶硫氧还蛋白硫氧还蛋白核糖核苷酸还原酶系核糖核苷酸还原酶系硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白还原酶核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶Ø特点：一般是在二磷酸核苷（特点：一般是在二磷酸核苷（dNDP）水平上进行）水平上进行dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（（FAD））脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成别构酶（别构酶（R1R2））NDPs are convertedto dNDPs with thecatalysis ofribonucleotidereductase, with electrons ultimatelycoming from NADPH核糖核苷酸还原酶的别构调节核糖核苷酸还原酶的别构调节作用物作用物                主要促进剂主要促进剂                   主要抑制剂主要抑制剂CDP                        ATP                    dATP、、dGTP、、dTTPUDP                        ATP                    dATP、、dGTPADP                        dGTP                 dATP、、ATPGDP                        dTTP                 dATPdNDP + ATP                                      dNTP + ADP激酶激酶 dTMP的生成的生成:TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP由由胸胸苷苷酸酸合合酶酶和和二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶催催化化的的dUMP合合成成dTMPØ原料：原料：NDP（（dTMP的直接原料为的直接原料为dUMP））Ø脱氧（还原）过程发生在二磷酸水平脱氧（还原）过程发生在二磷酸水平ØdTMP的生成发生在一磷酸水平的生成发生在一磷酸水平小结脱氧核苷酸的生成：脱氧核苷酸的生成：•核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物。

氨基酸或叶酸等的类似物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等四、核苷酸的抗代谢物四、核苷酸的抗代谢物次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)             SH              |             C           N     N           C      |            ||           CH     C           C      |      N           NH2N                   H   6巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤             O              ||             C           N   HN           C       |            ||         N   HC           C       |     N           NH2N                    H8氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤                    嘌嘌呤呤类类似似物物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)FdUMP (from fluorouracil) and methotrexate inhibits thymidylate synthase and DHFR respectively.某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物Azaserine and Acivicin inhibits Amidotransferases,thus inhibit the biosynthesis of nucleotides and amino acids.谷氨酰胺谷氨酰胺氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）                     O                  NH2                     ||                    |N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH                 6重氮重氮5氧正亮氨酸氧正亮氨酸氨基酸类似物氨基酸类似物氨甲蝶呤（氨甲蝶呤（MTX））叶酸类似物叶酸类似物甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（（FGAR））PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（（Gln））=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（（GAR））==甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（（FGAM））5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（（AICAR））=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（（FAICAR））IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（（H））PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A））GMP==PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTXUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸²抗代谢物作用机理：竞争性抑制抗代谢物作用机理：竞争性抑制1、、6巯巯基基嘌嘌呤呤（（6MP））：：次次黄黄嘌嘌呤呤（（I））的的类类似似物物，，抑抑制制HGPRT及及嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的补补救救合合成成。

在在体体内内可可转转变变为为6巯巯基基嘌嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成2、、5氟氟尿尿嘧嘧啶啶（（5FU））：：胸胸腺腺嘧嘧啶啶的的类类似似物物，，抑抑制制胸胸腺腺嘧嘧啶啶核苷酸的合成核苷酸的合成3、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制dCDP的生成4、、氨氨甲甲蝶蝶呤呤（（MTX））：：叶叶酸酸类类似似物物，，抑抑制制四四氢氢叶叶酸酸的的合合成成，，从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成5、、氮氮杂杂丝丝氨氨酸酸：：Gln类类似似物物，，同同时时抑抑制制嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸和和嘧嘧啶啶核核苷酸的从头合成苷酸的从头合成 小结第三节 核苷酸分解代谢嘌呤核苷酸三级水平的降解嘌呤核苷酸三级水平的降解嘌呤核苷酸三级水平的降解嘌呤核苷酸三级水平的降解一、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢1、嘌呤的分解代谢、嘌呤的分解代谢嘌呤核苷酸分解的三级脱氨嘌呤核苷酸分解的三级脱氨嘌呤核苷酸分解的三级脱氨嘌呤核苷酸分解的三级脱氨嘌呤分解中的脱氨作用嘌呤分解中的脱氨作用嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤碱碱碱碱的的的的分分分分解解解解首首首首先先先先是是是是水水水水解解解解脱脱脱脱氨氨氨氨，，，，脱脱脱脱氨氨氨氨作作作作用用用用也也也也可可可可以以以以在在在在核核核核苷苷苷苷或或或或核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸的的的的水水水水平平平平上上上上进进进进行行行行。

动动动动物物物物组组组组织织织织腺腺腺腺嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤脱脱脱脱氨氨氨氨酶酶酶酶含含含含量量量量极极极极少少少少，，，，而而而而腺腺腺腺嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤核核核核苷苷苷苷脱脱脱脱氨氨氨氨酶酶酶酶及及及及腺腺腺腺嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸脱脱脱脱氨氨氨氨酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性较较较较高高高高，，，，因因因因此此此此腺腺腺腺嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤的的的的脱脱脱脱氨氨氨氨分分分分解解解解主主主主要要要要在在在在核核核核苷苷苷苷或或或或核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸水水水水平平平平上上上上进进进进行行行行鸟鸟鸟鸟嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤脱脱脱脱氨氨氨氨酶酶酶酶分分分分布布布布广广广广，，，，脱脱脱脱氨氨氨氨分分分分解解解解主主主主要要要要在在在在该该该该酶的作用下进行酶的作用下进行酶的作用下进行酶的作用下进行嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPH H（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶1.部位：肝、肾、小肠部位：肝、肾、小肠2.终产物：尿酸（终产物：尿酸（uric acid)嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤的的的的分分分分解解解解黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase)(Xanthine Oxidase)催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化产生催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化产生催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化产生催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化产生尿酸尿酸尿酸尿酸。

酶酶为复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，每个为复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，每个为复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，每个为复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，每个亚基含一个亚基含一个亚基含一个亚基含一个FADFAD、一个钼原子和一个、一个钼原子和一个、一个钼原子和一个、一个钼原子和一个FeFe4 4S S4 4中心反应要求反应要求反应要求反应要求分子氧作为电子受体，还原产物是分子氧作为电子受体，还原产物是分子氧作为电子受体，还原产物是分子氧作为电子受体，还原产物是HH2 2OO2 2，，，，进入尿酸的氧来自水底物与酶结合后，进入尿酸的氧来自水底物与酶结合后，进入尿酸的氧来自水底物与酶结合后，进入尿酸的氧来自水底物与酶结合后，Mo(VI)Mo(VI)被还原为被还原为被还原为被还原为Mo(IV)Mo(IV)，电子经黄素、铁硫，电子经黄素、铁硫，电子经黄素、铁硫，电子经黄素、铁硫中心等传给中心等传给中心等传给中心等传给OO2 2，与氢离子生成，与氢离子生成，与氢离子生成，与氢离子生成HH2 2OO2 2正常人血尿酸：正常人血尿酸：119-357 μμmol/L （（2-6 mg/dl））男男   267.7 μμmol/L （（4.5 mg/dl））女女   208.2 μμmol/L （（3.5 mg/dl））血尿酸血尿酸  > 8 mg/dl结晶结晶 沉积组织沉积组织痛风（痛风（gout））²进食高嘌呤膳食时进食高嘌呤膳食时²体内核酸大量分解体内核酸大量分解(白血病白血病,恶性肿瘤）恶性肿瘤）²肾病尿酸排泄障碍肾病尿酸排泄障碍血中尿酸血中尿酸↑2、嘌呤分解代谢障碍、嘌呤分解代谢障碍痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黄嘌呤次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶从头合成的酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成嘌呤核苷酸合成↓反馈反馈尿酸生成减少尿酸生成减少1、嘌呤核苷酸的分解代谢、嘌呤核苷酸的分解代谢Ø最终产物：尿酸最终产物：尿酸 Ø关键酶：黄嘌呤氧化酶关键酶：黄嘌呤氧化酶Ø代谢抑制剂－别嘌呤醇代谢抑制剂－别嘌呤醇 2、、嘌呤代谢障碍导致的相关疾病嘌呤代谢障碍导致的相关疾病——痛风痛风 Ø痛痛风风的的机机理理：：尿尿酸酸生生成成过过量量或或尿尿酸酸排排出出过过少少。

如如：：次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（（HGPRT））缺缺乏乏促促使使嘌嘌呤过度生成呤过度生成 Ø别别嘌嘌呤呤醇醇治治疗疗痛痛风风的的机机理理：：次次黄黄嘌嘌呤呤类类似似物物，，竞竞争争性性抑抑制制黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶；；或或转转变变为为别别嘌嘌呤呤醇醇核核苷苷酸酸，，抑抑制制嘌嘌呤核苷酸从头合成呤核苷酸从头合成 小结二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷    核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶  H2OCO2 + NH3β-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶β-脲基异丁酸脲基异丁酸β-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生嘧啶还原途径的分解嘧啶还原途径的分解 1、嘧啶核苷酸的分解代谢、嘧啶核苷酸的分解代谢 Ø最终产物：最终产物：β氨基酸、氨基酸、CO2、、NH3 ØU、、C …… β-Ala、、CO2、、NH3 ØT …………β-氨基丁酸、氨基丁酸、CO2、、NH3 （（β-Ala、、β-氨基丁酸均属于氨基丁酸均属于β氨基酸）氨基酸） 小结【【重要内容重要内容】】     1．核苷酸的生理功能。

．核苷酸的生理功能     2．．核核苷苷酸酸从从头头合合成成途途径径中中嘌嘌呤呤、、嘧嘧啶啶环环各各元元素素或或组组件件的的材材料料来来源源核核糖糖核核苷苷酸酸、、脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸的生成方式的生成方式     3. 核核苷苷酸酸补补救救合合成成有有关关的的酶酶名名称称、、功功能能、、酶酶缺缺陷陷相关的疾病相关的疾病     4．核苷酸抗代谢药物的作用机理及临床意义．核苷酸抗代谢药物的作用机理及临床意义     5．核苷酸体内分解代谢终产物．核苷酸体内分解代谢终产物     6. 别嘌呤醇治疗痛风的原理别嘌呤醇治疗痛风的原理     7．．重重要要概概念念：：从从头头合合成成(de novo synthesis)、、补补救合成救合成(或重新利用或重新利用，，salvage pathway)。