酪氨酸激酶抑制剂研究进展.doc

酪氨酸激酶抑制剂研究进展【摘要】随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号 转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外 基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明以一些与肿瘤细 胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点， 发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药 物-酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方 向关键词】酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤;蛋白酪氨酸激 酶1酪氨酸激酶抑制剂的发展ptks抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的 热点领域,国际上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激 酶为靶点的•药物研发，包括发展小分了 ptks抑制剂，ptks的特异性 单克隆抗体以及反义寡核昔酸等rtks是多结构域的蛋白，其功能 结构域近年来成为药物设计最有前景的靶点随着对蛋白质三级结 构认识的发展，已有50多种蛋白激酶的结构被确定，所以必须弄清 楚"atp结合位点”分子间的相互作用以促进药物的发展尽管atp 结合位点在酪氨酸激酶高度保守，在激酶结构域结构很小不同允许 发展高选择性的抑制剂在临床发现许多小分子与它们靶向激酶的 atp结合位点的邻近部位结合，用它们的部分去模拟结合atp的腺瞟 吟部分，这种atp的模拟物是功能结构域中底物结合位点的竞争抑 制剂，以竞争内源性毗P的结合。

2受体型酪氨酸激酶的分类及作用细胞生长因子的受体大多数含有酪氨酸激酶(tpk)的肽链序列，因 此统称为tpk受体tpk受体的基本结构相似:细胞外的一段为糖基 化肽链，是与配体结合的部位(受体)，中间是疏水性的跨膜区，胞内 的一段为有tpk活性的膜内区依据肽链序列,tpk受体被分成若干 家族：2. 1 皮生长因子受体(egpr)为代表，包括egfr> her2> her3及 her4等,受体由单一肽链构成，其胞外区有2〜3个富含半胱氨酸的区 域此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤2. 2血小板衍生的生长因子受体(pdgfr)家族，包括pdgfr a .pdgfrB ,集落刺激因子-1受体(csf-lr),c-kit等,其胞外区半胱氨酸规 则排列，形成若干富含B -片状结构类似免疫球蛋白的结构，酶催化 部位有插入片断此类受体在脑肿瘤、血液系统肿瘤中常见高表达;2・3胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体 (igf-r)和胰岛素相关受体(inr)等，其胞外区含1个富含半胱氨酸 区域在血液细胞肿瘤中常见此类受体的高表达;tpk受体家族中还 有:纤维细胞生长因子受体(fgfr)家族,包括有fgfrl> fgfr2> fgfr3. fgfr4和角化细胞生长因子受体等，此类受体在血管生成方 面起重要作用；3酪氨酸激酶抑制剂的种类3. 1曲妥珠单抗曲妥珠单抗是dna重组人源化单克隆抗体,1998年 经fda批准用于治疗her-2/neu过表达并对恿环类抗生素等耐药的 转移性乳腺癌(mbc)的治疗。

her-2/neu过表达患者的her-2持续活 化，使tpk活性增加，促进肿瘤细胞生长曲妥珠单抗能与her-2/neu 受体结合，干扰其口身磷酸化，从而实现拮抗整个her-2网络的生长 信号传递，显著下调her-2/neu基因表达;加速her-2蛋白受体的内 化和降解；增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞;卜调血管内皮生 长因了和其它血管生长因了的活性，恢复e-钙粘连素的表达水平， 遏制肿瘤转移3. 2甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼能特异性抑制bcr-abl阳性细 胞tpk的活性，导致细胞生长停滞死亡正常细胞包括造血细胞不 表达bcr-abl融合蛋白，故不与甲磺酸伊马替尼结合或结合很少，因 此对正常细胞的增殖生长和正常祖细胞的体外集落纶成没有抑制3. 3吉非替尼吉非替尼是一种苯胺唾1【坐I麻类化合物，可竞争 egfr-tk催化区域上mg2+-atp结合位点，属于表生长因了受体抑制 剂它选择性抑制her/erbb受体，还可抑制有丝分裂原活化蛋白激 酶(mapk)的活化，可使血管内皮生长因子、中性成纤维生长因子和 tgf Q减少,并抑制血管纶成在对人体实验性肿瘤移植物的研究中, 可使肿瘤生长速度减慢、生长停滞及显著缩小。

4存在的问题到目前为止，临床上使用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，这类 药物有着不可避免的缺点，如低选择性、毒副作用强和易产生抗药 性等5展望未来随着生命科学研究的迅速进展，，以ptks为靶点的新药的研发迅 速,而herceptin和gleevec的上市可谓是针对肿瘤信号转导的分 子靶向治疗的成功范例，它们高效、低毒的特点，是对以特定蛋白为 靶点，尤其是以ptks为靶点的新药研发思路的强有力的肯定，极大 推动了以ptks为靶点的新药研发目前已被批准应用于临床肿瘤 治疗的3种酪氨酸激酶抑制剂它们的成功鼓舞了研究者们去研究 针对实体瘤大量小分子抑制剂、单克隆抗体和其它的靶向药物在 不久的将来酪氨酸激酶抑制剂将成为早期肿瘤标准的治疗它们将 对手术和化疗后的微小残余病灶有很好的治疗效果研究显示它们 对治疗癌症前期损害及其他化疗耐药的情况下也可能有令人鼓舞 的效果参考文献[1] 鲍健,陈振东•新型肿瘤治疗药物一酪氨酸激酶抑制剂•安徽 医药，2004. 8[2] 夏洪平，杨惠玲•酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展. 中山大学研究生学刊（自然科学、医学版）2005年第26卷第4期.[3] baselga j, albanell j. mechanism of action of anti-her2monoclonalantibodies・ annoncol, 2001, 12。