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２０２２　急性胰腺炎中的免疫调控（全文）急性胰腺炎（ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ，ＡＰ）的致病因素众多，发病机制复杂，除了炎症代谢产物损伤和微生物毒素作用外，还包括胰蛋白酶学说、细胞损伤机制、微循环障碍、溶酶体和线粒体功能障碍、氧化应激、钙超载、自噬受损、内质网应激等ＡＰ　病程早期炎症反应过度、后期免疫抑制的现象已逐渐被认识免疫细胞是调控机体免疫功能的重要细胞群，其中中性粒细胞与巨噬细胞、淋巴细胞等一起介导并放大重症急性胰腺炎（ｓｅｖｅｒｅ　ａｃｕｔｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ，ＳＡＰ）的炎症级联反应，与白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）－６、ＩＬ－１０　等诸多促炎、抑炎因子共同作用，决定了胰腺炎的炎症反应和脏器功能损伤程度本文简要分析了　ＡＰ　或　ＳＡＰ　免疫调控相关方面的最新研究成果，以期深化与提高临床医师对　ＡＰ　的认识，为　ＡＰ　易感人群的早期预警、预后判断和精准治疗提供理论支持和解决方案一、ＡＰ　中免疫细胞的调控机制１．中性粒细胞：中性粒细胞是白细胞的主要组成成分，富含溶酶体，可分泌大量炎症因子参与　ＡＰ　的炎症过程发生胰腺炎时，胰腺组织中的中性粒细胞表现出与血小板类似的迁移模式，中性粒细胞最初在胰腺小叶间结缔组织扩散，最后进入胰腺小叶。

使用中性粒细胞的阻滞剂或将中性粒细胞完全去除可减轻　ＡＰ　模型的炎症损伤在　ＡＰ　小鼠模型中，减少中性粒细胞可减轻胰腺炎和胰腺炎相关肺损伤的严重程度ＳＡＰ　患者血清中中性粒细胞细胞外陷阱（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｔｒａｐ，ＮＥＴ）水平明显升高ＮＥＴ　是由中性粒细胞释放，含有中性粒细胞颗粒蛋白（如髓过氧化物酶、弹性酶）和染色质的网状结构，这些物质被分泌后将诱导胰腺腺泡细胞的胰蛋白酶病理性激活、阻塞胰管，从而导致胰腺炎的持续性损伤２．巨噬细胞：巨噬细胞在炎症反应中能产生和分泌包括细胞因子、神经递质和多种酶类在内的生物活性物质，广泛参与免疫应答与免疫调节，在　ＳＡＰ　的全身炎症和脏器损伤中起重要作用蛋白酶异常激活是　ＡＰ　发生的关键步骤，这种激活不仅发生在胰腺腺泡细胞中，也发生在浸润胰腺组织的巨噬细胞中，目前研究较多的有胰腺巨噬细胞、腹膜巨噬细胞、肝库普弗细胞、肺泡巨噬细胞在　ＡＰ　病程中，胰腺巨噬细胞的募集和激活及其与胰腺腺泡细胞的相互作用通过一系列复杂机制促进胰腺炎的发生和进展濒死腺泡细胞释放的细胞游离　ＤＮＡ　可以激活邻近巨噬细胞的环鸟苷酸－腺苷一磷酸合酶－干扰素基因刺激蛋白信号通路，产生炎症细胞因子和Ⅰ型干扰素，从而损伤腺泡细胞，加剧胰腺局部炎症反应，损伤的腺泡细胞释放损伤相关分子模式激活巨噬细胞，引起局部和全身炎症反应。

腹膜巨噬细胞在局部炎症向全身性炎症的发展中起着至关重要的作用腹膜巨噬细胞与胰腺炎相关腹水存在相互作用，通过对　ＳＡＰ　大鼠行腹腔穿刺引流术会显著降低其组织病理学评分，以及血清淀粉酶、脂肪酶、肿瘤坏死因子－α（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－α，ＴＮＦ－α）和　ＩＬ－１β水平，同时提高胰腺中　Ｍ２　巨噬细胞的比例，上调抗炎蛋白精氨酸酶－１　的表达，改善　ＳＡＰ　的严重程度肝库普弗细胞是　ＳＡＰ　全身炎症反应和肝损伤的核心免疫细胞，炎症介质到达肝脏会激活库普弗细胞，即常驻巨噬细胞，其释放大量细胞因子进入血液，从而导致　ＡＰ　的全身表现胰腺弹性蛋白酶通过核因子－κＢ　途径激活库普弗细胞内细胞因子的产生和基因表达，从而诱导一种类似于　ＡＰ　的肝损伤模式，这提示库普弗细胞激活与　ＡＰ　伴随的肝损伤关系密切牛磺酸通过下调库普弗细胞中磷酸化　ｐ３８　丝裂原活化蛋白激酶水平减轻　ＳＡＰ　大鼠的肝损伤中药研究显示大黄附子汤可通过诱导库普弗细胞向　Ｍ２　型分化，上调抗炎因子　ＩＬ－１０　表达，从而缓解　ＳＡＰ　的全身炎症反应肺巨噬细胞主要分为肺泡巨噬细胞、间质巨噬细胞、肺血管内巨噬细胞和胸膜巨噬细胞，其中肺泡巨噬细胞占比最高。

在大鼠　ＳＡＰ　模型中，肺泡巨噬细胞获得了以炎症因子表达和核因子－κＢ　激活为特征的早期　Ｍ１　表型相反，间质巨噬细胞遵循抑制性　Ｍ２ｂ　途径，提示肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞在　ＡＰ　相关肺损伤中发挥不同的作用，前者促进早期炎症反应，后者发挥抗炎效应肺泡巨噬细胞中核苷酸结合寡聚化结构域　（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｎｄ　ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｄｏｍａｉｎ，　ＮＯＤ）样受体蛋白　３　炎症小体的激活和焦亡与　ＡＰ　继发的肺损伤有关ＡＰ　小鼠血浆来源的外泌体能够触发肺泡巨噬细胞中　ＮＯＤ　样受体蛋白　３　依赖的焦亡，通过在体内抑制外泌体的释放或摄取抑制肺泡巨噬细胞焦亡能够减轻　ＡＰ　相关肺损伤另有研究发现肺血管内巨噬细胞在犬、小鼠急性坏死性胰腺炎模型中均有募集，初步证明了肺血管内巨噬细胞在　ＡＰ　中的作用３．Ｔ　淋巴细胞：在　ＡＰ　患者及其并发感染者中，外周血淋巴细胞会发生重大变化，在固有免疫和适应性免疫过程中调控　ＡＰ　向　ＳＡＰ　发展有学者通过观察　ＳＡＰ　患者外周血　Ｔ　淋巴细胞发现　ＣＤ４＋与　ＣＤ８＋　Ｔ　淋巴细胞的比例显著改变，　ＣＤ４＋　Ｔ　淋巴细胞计数和　ＣＤ４＋与　ＣＤ８＋　Ｔ　淋巴细胞比值均明显下降，　ＣＤ４＋　Ｔ　淋巴细胞凋亡增加，即　ＣＤ４＋、ＣＤ８＋亚群发生的差异性凋亡导致了　Ｔ　淋巴细胞亚群的比例失调。

随着　ＳＡＰ　早期炎症反应的开始，ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞在外周组织中的浸润逐渐增加，机体对炎症的免疫反应逐渐增强通过早期给予　ＳＡＰ　小鼠选择性鞘氨醇－１－磷酸激动剂　ＳＥＷ２８７１　抑制　ＣＤ４＋Ｔ　淋巴细胞在外周组织中的浸润，可显著减轻胰腺和肺的病理损伤，降低血清胰酶活性和炎症因子水平，抑制肝、肺、胰腺内的髓过氧化物酶活性另有学者应用　ＣＤ４　抗体将　ＣＤ４＋Ｔ　淋巴细胞完全耗尽，显著降低了胰腺炎的严重程度，以及粒细胞浸润程度和炎症因子水平由此可见，Ｔ淋巴细胞的数量变化、分布差异与　ＳＡＰ　全身炎症反应和组织损伤关系密切调节性　Ｔ　淋巴细胞是一种负向免疫调控细胞，其数量异常和功能紊乱可导致多种自身免疫病，尼古丁通过诱导免疫调节分子的表达和提高转化生长因子β１　的水平，上调调节性　Ｔ　淋巴细胞的数量，减轻小鼠　ＳＡＰ　损伤程度４．Ｂ　淋巴细胞：Ｂ　淋巴细胞在　ＡＰ　炎症反应中起抑制作用，其机制可能是调节性　Ｂ　淋巴细胞通过分泌抑制性炎症因子与中和抗体、影响抗原提呈等方式抑制过强的炎症反应作为调节性　Ｂ　淋巴细胞家族中的一员，Ｂ１０　细胞具有产生　ＩＬ－１０　抑制免疫应答的能力，Ｂ１０　细胞与接触过敏性反应、炎症性肠病、狼疮、自身免疫性脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎、移植物抗宿主病、感染、肿瘤等免疫和炎症性疾病有关。

ＳＡＰ　患者和动物模型中　Ｂ１０　细胞计数均降低，与野生型小鼠相比，缺乏　Ｂ１０　细胞的小鼠在注射铃蟾素后，胰腺炎更为严重Ｂ１０　细胞过继转移可减轻　Ｂ１０　细胞缺陷小鼠胰腺炎的炎症损伤程度肠道黏膜可分泌大量免疫球蛋白作为免疫屏障的第一道防线，ＳＡＰ　大鼠盲肠粪便中的免疫球蛋白　Ａ　在　ＳＡＰ　诱导　２４、４８、７２　ｈ　后均明显减少，提示体液免疫功能受损二、ＡＰ　相关生物标志物及其预警价值胰腺炎的早期炎症表现是全身炎症反应，随着病程进展可出现脏器功能不全继发多器官功能障碍综合征，后期代偿性抗炎反应综合征的出现导致免疫功能低下和感染机会增加炎症因子在胰腺炎整个疾病过程中发挥重要作用，具有调节机体免疫平衡，以及承担信息传递和炎症反应级联放大等重要功能１．促炎细胞因子：ＩＬ－１　可由几乎所有的真核细胞，尤其是巨噬细胞分泌产生，在　ＡＰ　患者体内明显升高ＩＬ－１　受体拮抗剂可显著减少实验性胰腺炎动物的胰淀粉酶释放，减轻胰腺组织坏死ＴＮＦ－α主要由巨噬细胞产生，是诱导　ＳＡＰ　最重要的炎症介质，由于其半衰期短，迅速被肝脏灭活，因此，血清中的　ＴＮＦ－α　不能作为反映疾病严重程度的指标，但其作为　ＡＰ　最早启动的炎症因子，ＴＮＦ－α能够诱导　ＩＬ－１、ＩＬ－６　和　ＩＬ－８　等多种炎症因子激活，同时也是免疫细胞的激活剂，在　ＡＰ　的免疫炎症反应中起着关键作用。

高迁移率族蛋白　－１（ｈｉｇｈ　ｍｏｂｉｌｉｔｙ　ｇｒｏｕｐ　ｂｏｘ－１，ＨＭＧＢ－１）是一种重要的晚期炎症递质，参与了　ＳＡＰ　的病理生理过程，并介导内毒素的致死效应ＳＡＰ　早期释放的　ＴＮＦ－α可刺激晚期炎症递质　ＨＭＧＢ－１　合成，ＨＭＧＢ－１　又可延迟激活单核巨噬细胞等多种炎症细胞，从而引起　ＴＮＦ－α水平再度增高此外，　ＨＭＧＢ－１　在　ＳＡＰ　发病机制中具有双向作用，细胞外　ＨＭＧＢ－１　可加重胰腺炎症程度，而细胞内　ＨＭＧＢ－１　对胰腺具有保护作用ＳＡＰ　和轻症　ＡＰ　患者血清　ＨＭＧＢ－１　和　ＩＬ－６　水平均高于健康对照组相较于轻症　ＡＰ　患者，　ＳＡＰ　患者血清　ＨＭＧＢ－１　和　ＩＬ－６　水平均更高一项　ｍｅｔａ　分析发现血清　ＨＭＧＢ－１　和ＩＬ－６　是判断胰腺病变和炎症反应程度的有效指标ＩＬ－６　是ＳＡＰ急性时相蛋白之一，可作为　ＡＰ　的早期诊断指标，与疾病程度有较高的关联性，检测血清　ＩＬ－６　水平有助于区分胰腺炎严重程度，其单独或联合　Ｃ　反应蛋白、ＴＮＦ－α均可取得较为满意的判读结果有学者回顾性分析了　１８１　项研究中　２９　个生物标志物，定性分析报告显示　ＩＬ－６＞５０　ｎｇ／Ｌ　的灵敏度和特异度最高，分别为　８７％和　８８％，提示　ＩＬ－６　在中度重症　ＡＰ　和　ＳＡＰ　预测中的优越性。

随着疾病进展，ＩＬ－６　预测　ＳＡＰ　的临界值有所变化，一项纳入　４０　例　ＳＡＰ　患者的研究显示，入院　２４　ｈ　内血清　ＩＬ－６≥２８．９０　ｎｇ／Ｌ　是预测　ＳＡＰ　进展的最佳生物标志物另一项前瞻性队列研究结果提示，ＡＰ　患者发病第３　天血清ＩＬ－６＞１６０　ｎｇ／Ｌ　和持续性全身炎症反应是器官功能衰竭的独立预测因素，同时与　ＣＣ／ＣＧ　基因型相比，ＧＧ　基因型与　ＩＬ－６　水平显著升高相关在　ＡＰ　肺损伤小鼠模型中，ＩＬ－６　缺陷小鼠死亡率低于野生型小鼠，而静脉注射重组　ＩＬ－６　的小鼠更容易发生致命性急性肺损伤２．抑炎细胞因子：ＩＬ－１０　主要由　Ｔ　淋巴细胞、单核细胞、Ｂ　淋巴细胞和肥大细胞产生，以免疫抑制活性为主，ＳＡＰ　患者血清中　ＩＬ－１０　升高巨噬细胞是　ＩＬ－１０　发挥抑制作用的主要靶点，ＩＬ－１０　可抑制　ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α、集落刺激因子、细胞间黏附分子－１　和一氧化氮的产生，从而减轻炎症反应ＩＬ－１０　也能通过抑制细胞因子、趋化因子、主要组织相容性复合体Ⅱ的转录触发其他抗原提呈细胞中强大的免疫抑制反应ＩＬ－１０　缺陷小鼠在　ＡＰ　和慢性胰腺炎中均表现出更严重的炎症反应和肺损伤。

在　ＳＡＰ　大鼠模型中，ＩＬ－１０可通过信号转导和转录激活蛋白　３　途径减少脑微血管内皮细胞凋亡，从而减轻　ＳＡＰ　炎症反应程度，改善血脑屏障的通透性ＩＬ－１０　基因多态性影响人群　ＡＰ　的易感性，其基因启动子区　１０８２　Ａ／Ｇ（ｒｓ１８００８９６）多态性可能增加中国汉族人群　ＡＰ　的发生风险。