胃旁路术治疗2型糖尿病机制的研究进展【医学毕业论文开题报告,精】.doc

临床医学论文■胃旁路术治疗2型糖尿病机制的硏究进展作者：徐妙军朱恒梁屠金夫郑晓风蒋飞照【关键词】 胃旁路术2型糖尿病机制硏究进展截至2002年，我国糖呆病患病率增至2.6%，在患病人群中，以2型糖尿病(T2DM) 为主，占93.7%目前的治疗包括糖尿病自我管理与教育(饮食、体力活动、生 活方式干预等)、口服降糖药物、胰岛素治疗，但是效果都不太理想Porics 等〔1〕在肥胖症的外科治疗中，“意外”地发现经Roux-en-Y胃旁路^(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)^疗后，298例糖尿病患者中91%得到了逆转；相似的是， 353例高血压患者中86%的血压恢复到了正常水平目前Roux-cn-Y胃旁路术是 美国肥胖外科最流行的两种手术方式之一，另一种是竖式绑扎胃成形术(vertical banded gastroplasty,VBGP)发展至今，RYGB 已成为肥胖症伴 2 型糖尿病患者的外科治疗的标准术式之一现将RYGB手术方式及其机制等硏究 进展作一综述1手术方式及效果1.1手术方式1969年，Mason将其他方式的胃旁路手术(gastric by pass,GBP)改进为 RYGB，由于手术效果良好、并发症相对较少，从上世纪90年代开始至今，该术 式一直被推崇为肥胖外科的金标准〔2〕，也是日前糖尿病外科最流行的术式。

1994年AVi t tgrovc等实施了第一例腹腔镜下Roux-cn-Y胃旁路术(laparoscopicRoux-en-Y gastric bypass,LRYGB） ?由于LRYGB的创伤小、恢复快、围手术期 并发症率低、安全有效，已逐渐取代传统的开腹手术，目前成为美国减肥手术的 “标准”术式手术方式：用线型吻合器将胃切成两部分，近端小囊状的胃（15〜 20ml）和远端的残端胃（约占胃容积的95%），于Trictz韧带下20〜50cm处分 离、切断空肠，远端空肠与近端胃大弯侧吻合，近端空肠与距廿空肠吻合口远端 50〜150cm处空肠壁行端侧吻合1.2效果2004年，Cummings等〔3〕回顾了已经发表的5篇文献，接受RYGB的3568 例2型糖尿病患者，结果发现82〜98%患者术后血糖恢复正常，几乎所有的糖耐 量减低患者术后血糖均转至正常范围RYGB术后体重减轻35%〜60%不等，并且 有报道表明能维持15年以上讯YGB术后体重减轻患者的胰岛素敏感性增加了 4〜 5倍〔4，5〕2适应证及并发症2.1适应证Schauer等〔6〕报道，越早发现和越轻微的T2DM患者接受RYGB手术效果 越好。

而在美国，外科医生常选择BMI指数大于50以上的肥胖者〔7〕2.2并发症手术以及术后的死亡率大槪在1%，大多由于肺栓塞、脓毒血症引起，其他 包括脾损伤（2%）、吻合口漏（1%〜3%）、血管血栓栓塞（0.6%〜2%），远期并 发症包括胃空肠吻合口狭窄或梗阻(3%〜15%)、小肠梗阻(4%〜5%)、胆囊疾 病(10%)以及维生素(B12、A、D、E)缺乏等〔8〕3机制探讨3.1肠•胰岛素轴激素术后的变化2型糖尿病之所以能被手术治疗，勻胃肠道所分泌的、和胰岛素相关的激素 术后的变化有关，这些激素及其与胰岛素的关联被统称为“肠■胰岛素轴”(enteroinsular axis)该轴的成员除了胰岛素以外，还包括胆囊收缩素(CCK)、 抑胃肽(gastric inhibi lory peptide, GIP)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-1 ike peptide 1, GLP-1)和Ghrclin、瘦素(leptin)、脂联素(乙二W adiponcctin) Peptide YY3 - 36 (PYY)等3.2 Ghrel in 及PYYGhrel in在1999年由Koj ima等在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中 发现的第一个生长激索促分泌剂受体的内源性配体，由28个氨基酸组成的小分 子多肽，是目前已知唯一可以在外周刺激食欲的胃肠激素；RYGB术后Ghrelin 主要的产生部位是胃、十二指肠及RYGB手术影响的区域；Ghrel in受体(GHSR) 是G蛋白偶联受体，广泛分布于中枢神经系统与外周组织，Ghrel in可通过增强 下丘脑神经肽Y (neusopeptide Y,NPY)的分泌表迖来发挥作用，促进摄食、减 少脂肪利用、增加体重和减少能量消耗〔9〕。

2型糖尿病患者的血浆Ghrelin、 GH水平明显升高，Ghrel in与GH、血糖呈正相关另外Brogl io等〔10〕提示,Ghrel in可以导致高血糖和减少胰岛素的分泌Ferchak〔11〕回顾了 2004年以 前的文献，发现有6项回顾性硏究提示RYGB术后Ghrelin水平下降Cummings 等〔12〕认为RYGB可能通过“忽略抑制因子”途径削弱了 Ghrel in的分泌，从 而减少了对食欲的刺激；Ghrelin减少可抑制生长激索(GH)分泌，从而升高了 胰岛素水平，降低了血糖但也有文献报道术后Ghrelin没有变化甚至增加的 PYY是一种主耍由未端回肠L细胞在餐后释放的后肠激素，通过负反馈减少NPY 的表达，从而抑制食欲从而减少了体重〔13〕此外，PYY还能抑制Ghrelin的 分泌RYGB术后，PYY上升、Ghrel in下降共同来调节血糖二缓解T2DM3.3 Adiponectin 及Leptin近年来的硏究还发现脂肪细胞组织可通过释放多种脂肪因子,如脂联素(Adiponect in)、瘦素(Leptin)、肿瘤坏死因子a (TNFa )等来调节机体的 能量代谢脂联素主要通过增加肝脏和骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝脏糖异生、抑 制脂肪组织TNF Q信号转导等途径来增加胰岛素敏感性和改善胰岛素抵抗。

瘦素 升高可以加重胰岛索抵抗RYGB术后脂联索升高、瘦索下降，胰岛索敏感性增 加和胰岛素抵抗改善此外，脂联素还使肌肉中胰岛素受体的密度增加，同时减 少了肌肉中能降低胰岛素敏感性的乙酰辅酶A氧化酶表达〔14〕3.4 GLP・1 及GIPGLP-1主耍由小肠特别是回肠的L细胞分泌由于手术所致，进食后营养物 质快速进入远端冋肠，刺激冋肠L细胞，增进GLP・1信号表达〔15〕，从而减少 食物摄入和促进胃排空〔15〕，促进胰腺B细胞增生，抑制胰腺细胞凋亡〔12〕， 并且增加了胰岛索的敏感性〔16〕此外，GLP-1还能抑制胰高血糖索的分泌来 降低血糖目前已有GLP-1类似物作为新型的2型糖尿病药物上市GIP则主要 由十二指肠的K细胞分泌RYGB术后，食物不再经过十二指肠和上段空肠，使 得前肠信号GIP产生减少，从而使胰岛索抵抗得以改善〔17〕3.5 IGF-1正常情况下，血中TGF-1由肝脏及其他外周组织在GH的作用下产生，同时又 反馈调节垂体GH的分泌高血糖状态引起血清IGF-1浓度降低的机制目前尙不 十分清楚，可能与高血糖引起的垂体GH的整体分泌降低有关2型糖尿病患者 IGF-1水平较低4GF-1具有类似胰岛索样作用，有文献报道注射外源性的IGF・1 可使血糖急剧下降。

2型糖呆病患者术后IGF-1水平明显升高，可以推断IGF-1 在术后血糖调节中发挥重要作用〔18〕3.6体重减轻及其他因素胃容量限制与消化吸收不良是体重减轻的两个重要因素，体重减轻可以改善 胰岛素抵抗，从來使得血糖値下调，但是RYGB术后患者的血糖恢复正常要早于 体重减轻的变化〔19〕，然而体重减轻后对术后维持长期的血糖稳定是大有裨益 的另外，也注意到了 2型糖尿病患者常同时合并原发性高血压，而术后大部分 患者血压“惊奇”相似地恢复到了正常水平，能够改善胰岛素抵抗和促进胰岛素 的分泌4展望Rubino〔7〕指出：非肥胖2型糖尿病可能是种小肠弓I起的疾病，而且很有可能被外科手术治愈，RYGB术为2型糖尿病的外科治疗开辟了新的途径现在 越来越多的硏究转向手术治疗非肥胖2型糖尿病的新领域，随着硏究的深入，胃 肠激素在2型糖尿病的发病、治疗作用机制会被进一步得到明确与完善，同时也 为2型糖尿病的新型药物硏究、开发提供新的硏究靶点参考文献】1 Por ies WJ, Swan son MS, MacDonald KG, et al .Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mcl1itus. Ann Surg, 1995,222:339〜352.2 Must A, Spadano, Coakley EH, et al. The disease burden associated wi th overweight and obesi ty.JAMA, 1999, 282:1523〜1529.3 Cummings DE, Ovcrduin J, Foster・Schubci-t KE, Gastric bypass for obesity: mechanisms of weight loss and diabetes resolulion. J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2608〜2615.4 Pender C, Goldfine ID, Tanner CJ, et nl・ Muscle insulin receptor conccntrations in obese patients post bariatric surgery: relationship to hyperinsulinemia. Int J Obes Relat Metab Disord,2004,28:363〜369.5 Houma rd JA, Tanner CJ , Yu C, et al .Effect of we i gh t loss on insul in sensitivity and intramuscular long-chain fatty acy1・CoAs in morbidly obese subjects. Diabetes,2002,51:2959〜2963.6 Schauer PR, Burgucra B, Ikramuddin S, et al. Effect of laparoscopic RouxY gastric bypass on type 2 diabetes mel1i tus. AnnSurg,2003,238:467〜484; discussion 84〜85.7 Rubino F. Bariatric surgery: effects on glucose homeostasis・ Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2006,9(4):497〜507.8 Sarr, MG. Patients developed symptomatic gallstones between 3 and 21 months after Rouxgastric bypass (RYGB), nei ther prophylact ic cholecystectomy nor treatment with ursodeoxycholic acid is necessary after open RYGB. Surg Obes Rclat Dis, 2006, 2(2): 233.9 Nakazato M, Murakami N・ A role for ghrel in in the central regulation of feeding. Natur。