阿帕替尼在肺癌领域的研究探索.ppt

阿帕替尼在肺癌领域的探索现状目 录01阿帕替尼在晚期NSCLC的基础研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三线的注册研究进展03阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法抗血管生成药物联合化疗提高疗效的可能原因——“肿瘤血管正常化”理论使用抗血管生成药物，可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，使肿瘤的微环境也趋向正常，从而使得化疗药物更好的输送至肿瘤组织内，提高组织内的化疗药物浓度Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622；Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121正常的血管异常的血管正常化的血管抗血管生成药物联合化疗提高疗效的可能原因 ——化疗间隙刹车假说•Hudis CA. Oncology (Williston Park). 2005;19(4 suppl 3):26-31.101010810610120369Tumor Cell NumberChemotherapy q21dChemotherapy q21d + anti-VEGF agentMore effectivetumor cell killSlower regrowthbetween cyclesImprovedantitumoreffect101010810610120369化疗的21天周期，肿瘤细胞可能在治疗的间隙期恢复快速增殖。

而化疗+抗血管生成治疗，抗血管生成阻断肿瘤细胞养分供应，减缓肿瘤细胞在治疗间隙期的增殖速度，从而使得下一周期的化疗药物发挥更大细胞毒作用抗血管生成药物在NSCLC的获批情况——均为联合化疗方案人群药物获批时间研究设计试验结果一线贝伐单抗2015年7月（中国）贝伐单抗+卡铂+紫杉醇￿vs.￿卡铂+紫杉醇PFS:￿9.2￿月￿vs.￿6.5￿月；HR￿0.40￿(95%￿CI￿0.29–0.54);￿p=0.0001OS:￿24.3￿月￿vs.￿17.7￿月HR￿0.68￿(95%￿CI￿0.50–0.93);￿p￿=￿0.0154一线（二线）恩度2005年9月中国恩度+长春瑞滨+顺铂vs.长春瑞滨+顺铂PFS:￿6.6￿(5.7)￿月￿vs.￿3.7￿(3.2)￿月￿HR￿0.78￿(95%￿CI￿0.66–0.89);￿p<0·05OS：15.2￿(14.7)￿月￿￿vs.￿9.8￿(10.0)￿月￿HR￿0.85;￿p＜0.05二线肺腺癌尼达尼布2014年9月欧盟尼达尼布+多西他赛vs.￿多西他赛PFS:￿3.4￿月￿vs.￿2.7￿月￿HR￿0.79￿(95%￿CI￿0.68–0.92);￿p<0·0001OS：12.6￿月￿￿vs.￿10.3￿月￿HR￿0.83;￿p=0.036二线雷莫芦单抗2014年12月美国雷莫芦单抗+多西他赛vs.￿多西他赛PFS:￿4.5￿月￿vs.￿3.0￿月￿HR￿0.76￿(95%￿CI￿0·68–0·86);￿p=￿0.002OS：10.5￿月￿￿vs.￿9.1￿月HR￿0.86￿(95%￿CI￿0·75−0·98);￿p=0.023二线后无此类药物获批http://www.clinicaltrials.gov￿Searching￿Date:￿June￿5rd,￿2017肺癌抗血管生成药物国际研究现状研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌II期结束入组，结果尚未公布单药，三线及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954帕纳替尼ARIAD晚期非小细胞肺癌II期正在进行单药NCT01813734AZD4547阿斯利康晚期非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌，EGFR突变型III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±AtezolizumabNCT02366143国内肺癌抗血管生成药物研究现状研究药物开发公司主要研究者适应症研究阶段治疗方案盐酸安罗替尼正大天晴韩宝惠李凯晚期非小细胞肺癌III期已完成，申请上市单药，三线及以上阿帕替尼恒瑞医药周彩存张￿力￿晚期非鳞、非小细胞肺癌，野生型III期正在进行单药，三线及以上呋喹替尼和记黄埔陆舜晚期非鳞、非小细胞肺癌I期/II期已完成III期正在进行单药，三线及以上苹果酸法米替尼恒瑞医药周彩存晚期非鳞、非小细胞肺癌II期进行中单臂，联合Doc，野生型苹果酸法米替尼恒瑞医药周彩存张力晚期非鳞、非小细胞肺癌II期进行中单药，EGFR野生型三线及以上/EGFR突变型二线及以上http://www.clinicaltrials.gov￿Searching￿Date:￿June￿5rd,￿2017阿帕替尼+阿霉素肿瘤体积（mm3）肿瘤体积（mm3）移植后天数移植后天数阿帕替尼显著提高阿霉素在ABCB1耐药的K562/ADR裸鼠异种移植瘤模型中的药效阿帕替尼显著提高紫杉醇在ABCB1耐药的KBv200细胞裸鼠异种移植瘤模型中的药效阿帕替尼与紫杉醇联用比单药治疗疗效更优阿帕替尼与阿霉素联用比单药治疗疗效更优动物水平基础研究——阿帕替尼显著提高裸鼠模型中化疗药物的抗肿瘤活性Fu￿LW￿et￿al,￿Cancer￿Res;￿70(20);￿7981–91Fu￿LW￿et￿al,￿Biochemical￿Pharmacology￿83￿(2012)￿586–597阿帕替尼可逆转ABCB1-和ABCG2-介导的MDR，可提高阿霉素和紫杉醇在耐药细胞移植裸鼠体内的疗效•Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91细胞水平基础研究——阿帕替尼逆转多药耐药的机制ABC转运蛋白与ATP结合，将细胞毒药物外排至细胞外阿帕替尼竞争性结合ABC转运蛋白的ATP结合位点，抑制外排作用，维持细胞内化疗药物浓度ABCB1过表达的细胞ABCG2过表达的细胞*：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数阿帕替尼逆转ABC转运蛋白介导的多药耐药Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91随阿帕替尼剂量增加，化疗药物的药效增加倍数越大肺癌干细胞的分离和富集阿帕替尼对肺癌干细胞生长的影响阿帕替尼对肺癌干细胞生物标志物水平及信号通路的影响阿帕替尼对肺癌干细胞增殖蛋白、凋亡蛋白表达的影响基于肿瘤干细胞在肿瘤发展、侵袭转移、耐药和复发过程中的决定性作用，本研究拟采用非小细胞肺癌干细胞无血清悬浮培养克隆成球的体外模型，探讨阿帕替尼对非小细胞肺癌干细胞活性、分子标志物、信号通路的作用及机制阿帕替尼对肺癌干细胞的作用研究南京医科大学钟才云教授2016 WCLC Annual Meeting——阿帕替尼对肺癌干细胞活性具有明显抑制作用Apatinib剂量依赖性地显著减少A549和H1299肺癌干细胞分子标志物的表达水平。

Apatinib剂量依赖性地显著减少无血清悬浮培养A549和H1299肺癌干细胞增殖蛋白的表达Apatinib剂量依赖性地显著增加无血清悬浮培养A549和H1299肺癌干细胞凋亡蛋白水平Apatinib剂量依赖性地显著降低A549和H1299肺癌干细胞中VEGFR2、P-gp和ABCG2的表达水平蛋白水平基础研究2016 WCLC Annual Meeting细胞水平基础研究——阿帕替尼联合多西他赛的细胞药代动力学研究研究名称：阿帕替尼与多西他赛联合治疗NSCLC移植瘤小鼠及药代的物质基础研究目的：探索阿帕替尼联合多西他赛在NSCLC￿CDX模型中的药效及药代的物质基础研究者：中国药科大学￿￿王广基￿￿院士￿￿研究设计：NSCLC细胞A549移植瘤小鼠•阿帕替尼对多西他赛分布的影响•多药耐药转运蛋白的表达•阿帕替尼对多西他赛的外排及亚细胞分布的影响阿帕替尼多西他赛2017 ASCO Annual Meeting e14069∆￿多西他多西他赛赛血血药浓药浓度及各度及各组织浓组织浓度（度（单单用、合用方案一及合用方案二）用、合用方案一及合用方案二）￿给药给药后后30min采采样样∆￿肿肿瘤瘤组织组织中耐中耐药药相关的外排相关的外排转转运体运体P-gp/BCRP/MRP2的基因表达的基因表达动物水平上，阿帕替尼能够显著增加多西他赛的瘤内浓度，并抑制肿瘤组织中多西他赛诱导的耐药转运体的基因表达。

经典药代动力学2017 ASCO Annual Meeting e14069细胞水平上，阿帕替尼是对外排转运体P-gp的抑制剂，能够显著提高多西他赛在肺癌细胞内的浓度， 特别在多西他赛耐药的肺癌细胞上作用显著在A549和A549耐药的肺癌细胞上考察阿帕替尼对多西他赛胞内蓄积的影响A549细胞多西他赛耐药A549细胞L /M /H dose: 1 /3 /9 μM精准细胞药代动力学2017 ASCO Annual Meeting e14069细胞水平基础研究——阿帕替尼联合化疗药在NSCLC的基础研究研究研究题题目目：：探索阿帕替尼联合化疗药在NSCLC A549细胞系和斑马鱼移植瘤模型中的疗效及可能的机制主要研究者主要研究者：：瑞金医院￿￿￿高蓓莉￿教授研究研究设计设计：：实验实验模型模型实验实验指指标标•NSCLC￿A549细胞株•斑马鱼移植瘤模型•不同浓度下阿帕替尼联合细胞毒药物（吉西他滨、紫杉醇、培美曲赛）在A549细胞系中的相互作用关系•阿帕替尼与细胞毒药物(培美曲赛)的MNLC(最大非致死浓度)和LC50(半致死浓度)；•阿帕替尼联合细胞毒药物（培美曲赛）在斑马鱼动物模型中抑制血管生成的疗效•阿帕替尼联合细胞毒药物（培美曲赛）在斑马鱼移植瘤模型的抗肿瘤作用实验药实验药物物阿帕替尼培美曲赛￿吉西他滨￿紫杉醇2017 AACR Annual Meeting NO.1818阿帕替尼显著抑制新生血管形成阿帕替尼浓度1μM2.5μM5μM10μMPTK787ISV抑制率062.68%94.57%100%100%阿帕替尼能阿帕替尼能显显著抑制新生血管的形著抑制新生血管的形成成，且，且在在一定一定范范围围内内，，抑制抑制程程度与度与浓浓度成度成正正比比阿帕替尼阿帕替尼不影响成熟血管的功能不影响成熟血管的功能2017 AACR Annual Meeting NO.1818阿帕替尼阿帕替尼联联合化合化疗疗在在A549细细胞系中胞系中显显示示协协同作用同作用吉西他吉西他滨滨（（B1）） 紫杉醇（紫杉醇（B2）） 培美曲培美曲赛赛（（B3））阿帕替尼阿帕替尼IC500.75μmol0.48nmol0.88μmol2.693-5.384μmol结论：阿帕替尼的细胞毒性较其他三种化疗物质低。

对比其余联合方式，阿帕替尼联合培美曲赛在浓度比例为3/5A+2/5B3(CI=0.42)的方案下，获得最佳抗肿瘤疗效2017 AACR Annual Meeting NO.1818细胞水平基础研究——阿帕替尼增强吉非替尼对NSCLC的抗肿瘤活性研究名称：阿帕替尼增强吉非替尼对非小细胞肺癌的抗肿瘤活性研究目的：探索阿帕替尼联合吉非替尼在NSCLC中的作用及可能的机制研究单位：北京大学附属第三医院研￿￿究￿￿者：￿梁莉￿￿教授研究设计：•4种NSCLC细胞株:￿A549，H1975，H1650，HCC827•H1975细胞（人肺腺癌吉非替尼耐药细胞株）移植瘤模型•阿帕替尼、吉非替尼单药的￿IC50•阿帕替尼与吉非替尼联合的￿IC50•阿帕替尼联合吉非替尼的体内药效•关键蛋白的表达阿帕替尼吉非替尼European Journal of Cancer 84 (2017) 184-192阿帕替尼、吉非替尼单药及联合方案在4种NSCLC细胞株的IC5021外显子突变+T790M突变19外显子缺失EGFR敏感型19外显子缺失EGFR不敏感型研究结果显示，联合方案在EGFR敏感型细胞株的IC50值均较低European Journal of Cancer 84 (2017) 184-192关关键键蛋白的表达（蛋白的表达（H1975细细胞移植瘤小鼠）胞移植瘤小鼠）与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用EGFR,￿￿pEGFR,￿VEGFR,￿pVEGFR,￿VEGFA,￿p-mTOR,￿t-mTOR,￿￿p-AKT,￿t-AKT,￿p-Erk和t-Erk的表达显著降低CD31的表达增加说明抗血管生成作用增强European Journal of Cancer 84 (2017) 184-192Ki-67与PCNA的表达检测结果与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用显著降低Ki-67与PCNA蛋白的表达Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关，作为细胞增殖的考察指标；PCNA是Proliferating￿Cell￿Nuclear￿Antigen的简称，指增殖细胞核抗原，是一种分子量为36KD的蛋白质，在细胞增殖的启动上起重要作用，是反映细胞增殖状态的指标。

European Journal of Cancer 84 (2017) 184-192阿帕替尼＋吉非替尼抗肿瘤药效研究结果（H1975细胞移植瘤小鼠）与单药相比，阿帕替尼与吉非替尼联合使用显著抑制肿瘤生长联合使用并不影响裸鼠的体重￿(P>0.05)50￿mg/kg50￿mg/kg50￿mg/kg 50￿mg/kgEuropean Journal of Cancer 84 (2017) 184-19250￿mg/kg50￿mg/kg50￿mg/kg50￿mg/kgP=0.016 vs apatinibP=0.007 vs gefitinib阿帕替尼抑制KIF5B-RET融合激酶Oncotarget 2016 Aug 1. doi: 10.18632/oncotarget.10985KIF5B-RET转染的细胞迁移和侵袭能力强，阿帕替尼抑制RET/Src信号通路，从而抑制转移和侵袭，支持了阿帕替尼在治疗KIF5B-RET驱动的肿瘤中潜在的作用目 录01阿帕替尼在晚期NSCLC的基础研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三线的注册研究进展03阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究阿帕替尼Ⅰ期临床研究临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究Ⅰ期的临床研究设计耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征实体瘤患者−单次给药−多次给药−进食影响健康受试者−单次给药−代谢、排泄Ⅰ期耐受性研究确定阿帕替尼的最大耐受剂量为850mgMTD未出现未出现DLT850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。

1000mg/天天,N=3晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.起始剂量改良Fibonacci法*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例癌种差异：癌种差异：胃癌胃癌850mg首首剂剂量和量和28天天剂剂量，量，暴露暴露剂剂量量显显著低于其他癌种著低于其他癌种500mg性性别别差异：差异：女性女性AUC较较男性高男性高1.96倍倍II期研究期研究证实：乳腺癌患者适合的：乳腺癌患者适合的剂量是量是500mg阿帕替尼肺癌Phase￿II￿试验设计• 采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS)次要研究终点：总生存期 （OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心ⅡⅡ期临床研究•（EGFR-TKI、化疗）二线或二线以上治疗失败•具有可测量的病灶 •ECOG 0 -1 (N=136)安慰剂模拟片 PO QD (N=45)随机阿帕替尼 750mg PO QD (N=91)•2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 阿帕替尼组较对照组显著延长无进展生存期至4.7个月，降低疾病进展风险72.2%研究研究结果：果：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月个月 V.S 安慰剂1.9个月个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度•2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 1.000.750.500.250.000 50 100 150 200 250 300 阿帕替尼对照时间（天）无进展生存患者比例分组例数mPFS（月）P 值HR (95%CI)试验组914.70<0.00010.278(0.170-0.455)对照组451.90次要研究终点：疗效指标*疾病稳定（SD）：包括未确定PR病例*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 ** *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组￿(N=90)安慰剂组￿(N=45)p值CR0￿(0.0)0￿(0.0)—PR11￿(12.2)0￿(0.0)—SD*44￿(48.9)10￿(22.2)—PD19￿(21.1)28￿(62.2)—ORR**11￿(12.2)0￿(0.0)0.016DCR***55￿(61.1)10￿(22.2)<0.0001阿帕替尼组可显著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。

2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 　　　　NSCLC￿II期阿帕替尼750￿mg￿(￿n=90)安慰剂对照(￿n=45)All￿grades￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿Grade￿≥3￿￿All￿grades￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿ ￿Grade￿≥3￿￿高血压42￿(￿46.2%）4￿(￿4.4%)4￿(￿8.9%)0蛋白尿46￿(￿50.6%)2￿(￿2.2%)10￿(￿22.2%)1￿(￿2.2%)ALT升高18￿(￿19.8%)1￿(￿1.1%)1￿(￿2.2%)0AST升高总胆红素升高15￿(￿16.5%)2￿(￿2.2%)00贫血　PLT下降19￿(￿20.9%)1￿(￿1.1%)1￿(￿2.2%)0WBC下降10￿(￿11.0%)01￿(￿2.2%)0中性粒细胞下降8￿(￿8.8%)01￿(￿2.2%)0手足皮肤反应30￿(￿33.0%)4￿(￿4.4%)1￿(￿2.2%)0口腔黏膜炎12￿(13.2%)000皮疹　乏力18￿(￿19.8%)3￿(￿3.3%)4￿(￿8.9%)0头痛14￿(￿15.4%)2￿(￿2.2%)3￿(6.7%)0咳嗽9￿(￿9.9%)05￿(￿11.1%)0腹泻　恶心21￿(￿23.1%)2￿(￿2.2%)4￿(￿8.9%)0呕吐食欲不振11￿(￿12.1%)1￿(￿1.1%)4￿(￿8.9%)0发生率≥10%的不良事件汇总阿帕替尼治疗晚期肺癌II期研究的安全性数据2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548. 阿帕替尼NSCLC￿II期研究成果入选2012ASCO随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院￿￿中山大学附属肿瘤医院￿参研单位：全国52家单位(n=417)阿帕替尼注册临床III期研究主要研究终点：总生存期（OS）次要研究终点：无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL），缓解持续时间 DOR，探索性分子标志物目 录01阿帕替尼在晚期NSCLC的基础研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三线的注册研究进展03阿帕替尼在晚期肺癌领域的探索性研究研究题目：阿帕替尼治疗多线治疗失败后的晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和安全性研究研究性质：单中心、单臂、II期临床研究主要终点：ORR次要终点：PFS、DCR、OS，安全性研究者：上海市肺科医院￿￿周彩存￿教授阿帕替尼在多线治疗失败的NSCLC的探索研究40%的患者为四线--十二线阿帕替尼给药后肿瘤病灶缩小比例图样本量PRSDPD无法评价*ORRDCR388217218.18%69.69%病灶直径长变化比例*无法评价：1例于用药15日后失访脱落，1例临床进展数据截至2016年10月16日阿帕替尼给药后PFS和OSmPFS (月)95%CIFAS集3.062.20~4.17阿帕替尼肺癌Ⅱ期结果：4.7vs1.9月数据截至2017年9月6日mOS (月)95%CIFAS集7.695.36~NE阿帕替尼肺癌Ⅱ期研究结果未随访OS安罗替尼肺癌III期研究中位OS为9.63月安全性分析（n=40）AE名称（≥10%）例数（%）（1-4级）例数（%）（3-4级）合计31 (77.5)9 (22.5)血小板减少5 (12.5)2 (5)高血压蛋白尿7(17.5)10 (25)2 (5)1 (2.5)手足皮肤反应口腔溃疡咽部溃疡11 (27.5)9 (22.5)1（2.5）2 (5)01（2.5）乏力食欲下降8 (20)5 (12.5)00高血压、蛋白尿、手足皮肤反应以及口腔黏膜溃疡仍然是最常见的不良反应常见的3级不良反应为高血压、血小板减少和手足皮肤反应导致剂量暂停的AE例数（%）合计血小板减少手足皮肤反应高血压蛋白尿总胆红素升高咯血9（22.5）3（7.5）2（5）1（2.5）1（2.5）1（2.5）1（2.5）剂量减量7（17.5%）数据截至2017年9月6日进展后继续服药患者仍可获益序号PD后服药剂量PD后疗效PD后用药时长PD后合并用药1500mgPR10.4月多西他赛2375mgSD7.9月吉非替尼3500mg未评价1.4月无4250mgSD4.3月无5375mgSD5.2月无6500mg未评价0.6月无7500mgSD5.7月吉非替尼8250mgSD8.1月吉非替尼9500mgSD4.3月厄洛替尼29例已进展病人中有9例进展后仍继续服药9例进展后继续服药患者2人死亡，1人PD20例进展后未继续用药的病人中7例已死亡数据截至2016年10月16日PS评分低的患者获益更明显PD前服药时长PD后服药时长仍在服药研究中PS1PS2数据截至2016年10月16日2016WCLC，2017WCLC连续两年报道研究题目：阿帕替尼挽救治疗晚期NSCLC患者的研究研究性质：单中心、单臂、回顾性研究牵头单位：南京军区总医院 主要研究者： 宋勇 教授研究设计：阿帕替尼挽救治阿帕替尼挽救治疗疗晚期晚期NSCLC患者的研究患者的研究观察二线或三线治疗失败的NSCLC患者（N=72）疾病进展或￿符合终止标准阿帕替尼阿帕替尼750mg￿qd2017￿WCLC￿abstract￿#8285研究结果￿2014年3月至2016年3月，共观察72例患者72例患者可进行有效性评估，ORR=13.89%，DCR=83.33%，mPFS=4.8个月AE发生率=83.33%，3级及以上AE发生率=30.55%2017￿WCLC￿annual￿meeting￿#8285Study on the effect of apatinib salvage treatment of advanced non-small cell lung cancerZhenwu Xu1, Chunwei Xu1, Wenxian Wang2, Qian Xu3, Wu Zhuang1, Zhengbo Song2, Youcai Zhu4, Mingwei Shi5, Gang Chen1, Meiyu Fang2, Tangfeng Lv6, Yong Song61Fujian Cancer Hospital, 2Zhejiang Cancer Hospital, 3Fujian Union Hospital Affiliated Fujian Medical Univer 4Zhejiang Rongjun Hospital, 5Chinese Academy of Sciences Cancer Hospital 6Jinling Hospital, Nanjing University SchoolCorrespondence to:Meiyu Fang, M.D. & PhD. or Gang Chen, M.D. & PhD.2017 IASLC WCLCAbstract #8285阿帕替尼治阿帕替尼治疗疗原原发发性肺空洞回性肺空洞回顾顾性研究性研究研究题目：阿帕替尼治疗原发性肺癌和其他实体瘤的回顾性研究研究性质：非干预、单臂、登记性￿研究单位：青岛大学附属医院主要研究者：张晓春￿￿教授研究设计：2015-2017年分分层层因素因素：性别、年龄、病理分型、￿分期、手术史、化疗线数(一般因素）￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿空洞、空洞、CEA研究研究终终点点：评估空洞和CEA对于患者PFS的影响2017￿WCLC￿annual￿meeting研究结果原发肺癌二线后mPFS：：10.09月月无空洞有空洞✓原发性肺癌和肺转移瘤患者使用阿帕替尼诱导产生空洞，￿形成空洞的患者mPFS明显高于无空洞组✓原发性肺癌二线后mPFS可达到10.09个月；2017￿WCLC￿annual￿meeting研究题目：阿帕替尼联合替吉奥后线治疗NSCLC患者的有效性研究研究性质：单中心、单臂、回顾性研究主要研究者：北京301医院 吴志勇 教授研究设计：阿帕替尼联合替吉奥后线治疗NSCLC患者的研究2017￿WCLC￿annual￿meeting回顾性分析二线或三线化疗失￿败的NSCLC患者15例疾病进展或￿符合终止标准阿帕替尼阿帕替尼250mg￿qd+替吉奥替吉奥￿40/60mg￿bid￿￿d1-14（（21天天为为1周期）周期）mPFS=3个月个月研究结果2016年3月30日至2017年6月1日，共纳入15例患者，12例可评估；12例患者可进行有效性评估，ORR=50%，DCR=83%，中位PFS=3个月￿最常见AE为高血压(41.6%，5/12)，口腔黏膜炎(50%，6/12)，手足综合征(33%，4/12)，乏力(33%，4/12)主要的3级或4级AE有高血压（16.6%，2/12），口腔黏膜炎（8.3%，1/12）和乏力（8.3%，1/12）CharacteristicsN(%)Patients enrolles15Patients evaluated12Ageyearsmedian62Range33-70SEXMale8(67)Female4(33)ECOG PS04(33)15(42)23(25)No. of previous CT lines23(25)≥≥39(75)Abbreviation:ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status.CT, Chemotherapy评评价人数价人数PRSDPDORRDCRFAS集集*1264250%83%2017￿WCLC￿annual￿meeting肺癌二线探索：阿帕替尼联合多西他赛 研究 设计一线含铂双药化疗失败、EGFR野生型、IV期肺腺癌（N=12）DLT观察期：3周终点指标：最佳推荐剂量治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性多西他赛60 mg/m2, ivgtt; d1, q3w多西他赛：60 mg/m2, q3w 阿帕替尼：qd, po, d3-19R一线含铂双药化疗失败、EGFR野生型、IV期肺腺癌（N=108）主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、DCR研究名称：艾坦二线联合多西他赛治疗EGFR野生型晚期肺腺癌研究牵头单位及主要研究者：￿￿￿￿中国科学医学院肿瘤医院￿￿王洁教授用药方案：多西他赛：60mg/m2，ivgtt；d1，q3w￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿+阿帕替尼：qd，po，d3-19研究设计：50403020100-10-20-30-40-50￿数据截至2017年8月7日500mg250mgORR25.0% (3/12)DCR91.7% (11/12)尼达尼布￿LUME-Lung 1研究结果：ORR：联合用药组4.4% vs 化疗组3.4% DCR：联合用药组54% vs 化疗组41.3%雷￿莫￿芦￿单￿抗￿REVEL 研￿究￿结￿果￿：￿￿ORR：联合用药组23% vs 化疗组14% DCR：联合用药组64% vs 化疗组53%阿帕替尼联合多西他赛二线治疗疗效评价共入组12例患者，11例有影像疗效评价，1例影像学检查未确认研究性质：单臂、单中心、探索性前瞻临床研究研究目的：观察EGFR突变型患者在EGFR TKI耐药后联合阿帕替尼 治疗的有效性与安全性研究单位：北京大学第三医院主要研究者：梁莉 教授入组标准：1)￿病理证实为腺癌者;￿2)￿ 服用EGFR-TKI￿ 超过6个月者;￿3)￿影像学显示进展者;4)￿血小板、肝肾功能正常者；5)￿无尿蛋白者；肺癌二线探索：EGFR￿TKI耐药后联合阿帕替尼疾病进展/死亡/不可耐受毒性阿帕替尼250mg联合EGFR￿TKI治疗主要研究终点：PFS次要研究终点：￿OS，DCR，ORR，安全性European￿Journal￿of￿Cancer￿84￿(2017)￿184-192患者基线特征患者数（N=16）中位年龄64岁（49岁-72岁）性别男性女性4（25%）12（75%）JACC-TNM分期均为IV期患者EGFR突变位点21外显子19外显子无突变6（37.5%）9（56.3%）1（6.3%）EGFR-TKIs厄洛替尼吉非替尼埃克替尼2（12.5%）8（50.0%）6（37.5%）European￿Journal￿of￿Cancer￿84￿(2017)￿184-192European￿Journal￿of￿Cancer￿84￿(2017)￿184-192研究结果-疗效（ORR/DCR/PFS）埃克替尼+阿帕替尼厄洛替尼+阿帕替尼吉非替尼+阿帕替尼肿瘤体积变化图4例患者PR，其余10例为SDORR:￿￿28.6％，DCR:￿￿100％患者数量（%）入组例数16例*可评价例数14例PR4例（28.6%）SD10例（71.4%）ORR28.6%DCR100%*已入组的16例患者中，有2例分别在第4天和第10天由于不良反应而停止用药，由于用药时间过短，不纳入疗效分析的范围。

研究结果-疗效（ORR/DCR/PFS）中位PFS为4.6月OS尚在随访过程中肿瘤体积变化趋势图部分患者联合阿帕替尼后，在较短时间内（1个月内）即发生肿瘤体积缩小，疗效显著European￿Journal￿of￿Cancer￿84￿(2017)￿184-192研究结果-安全性数据不良事件1-2级患者数（%）3级患者数（%）4级患者数（%）高血压10（62.5%）5（31.3%）0手足皮肤反应4（25.0%）1（6.3%）0乏力10（62.5%）2（12.5%）0腹泻8（50.0%）1（6.3%）0主要的不良事件集中在高血压、乏力、手足皮肤反应以及腹泻高血压可通过降压药物得到控制无4级或以上严重不良反应已入组的16例患者均可进行安全性评价European￿Journal￿of￿Cancer￿84￿(2017)￿184-192研究性质：单臂、单中心、回顾性临床研究研究目的：观察埃克替尼耐药后，埃克替尼联合￿￿￿￿￿￿￿￿￿阿帕替尼治疗的疗效与安全性研究单位：中国医学科学院肿瘤医院主要研究者：石远凯教授￿许建萍教授入组标准：1）晚期NSCLC；2）服用埃克替尼，影像学显示进展者;3)￿血小板、肝肾功能正常者肺癌二线探索：埃克替尼耐药后联合阿帕替尼观察疗效与安全性阿帕替尼500mg￿qd联合埃克替尼125￿mg￿tid￿数据统计截止于2017年1月5日2017 ASCO Annual Meeting e20562主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS和OS、安全性N=27患者基线特征患者数（N=27）中位年龄63岁（39岁-79岁）性别男性女性12（44%）15（56%）ECOG评分01234（14.8%）10（37%）12（44.4%）1（3.7%）EGFR突变状态敏感型未检测23（85.2%）4（14.8%）治疗线数二线三线及以上14（51.9%）13（48.1%）数据统计截止于2017年1月5日2017 ASCO Annual Meeting e20562研究结果-疗效全部患者的中位PFS为5.33月二线患者的中位PFS尚未达到三线及以上患者的中位PFS为5.33月埃克替尼单药治疗在6个月内发生疾病进展的患者的中位PFS为7.37月埃克替尼单药治疗在6个月以上发生疾病进展的患者的中位PFS为2.60月评价指标全组患者（n=27）二线治疗患者（n=14）三线及以上治疗患者（n=13）客观反应率ORR11.1%7.1%15.4%疾病控制率DCR81.5%78.6%84.6%数据统计截止于2017年1月5日2017 ASCO Annual Meeting e20562研究结果-安全性数据主要的不良事件集中在高血压、乏力等全部患者耐受性好，未观察到3/4级不良事件不良事件病人例数 (n=27)百分率(%)高血压1244.4乏力1037.0肝功能损伤829.6食欲下降622.2手足皮肤反应518.5恶心311.1心悸13.7腹泻13.7数据统计截止于2017年1月5日2017 ASCO Annual Meeting e20562阿帕替尼治疗晚期SCLC研究探索阿帕替尼治疗既往接受二线或二线以上化疗失败的广泛期小细胞肺癌研究 浙江省肿瘤医院 洪卫 教授单中心、单臂临床研究研究名称：研究者一：研究设计：研究性质：2016￿WCLC￿￿abstract￿P1.07.053研究者二：中国医学科学院肿瘤医院 刘雨桃 教授mPFS：4.01月阿帕替尼肺癌Ⅱ期结果：4.7vs1.9月洪卫教授阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效2016￿WCLC￿￿abstract￿P1.07.053病￿灶￿直￿径￿长￿变￿化￿比￿例ORR 18.18%DCR 81.81%刘雨桃教授阿帕替尼治疗晚期SCLC的疗效￿2016年11月10日至2017年6月18日，共入组10例患者￿10例患者均可进行有效性评估，第一周期末首次疗效评价：1例患者PR，8例患者SD，1例患者PD基基线线特征特征数量数量.(%)￿￿￿￿￿￿￿￿患者10年龄，岁中位年龄53年龄范围36~67性别￿￿￿男性7(70%)￿￿￿女性3(30%)ECOG评分￿￿￿￿00￿￿￿￿19(90%)￿￿￿￿21(10%)入组前化疗线数￿￿￿25(50%)￿￿￿≥35(50%)第一周期末疗效评价患者靶病灶变化情况2017￿WCLC￿￿annual￿meeting研究名称：阿帕替尼治疗二线治疗失败晚期肺鳞癌的探索性研究研究性质：单臂、开放、多中心、探索性研究主要研究者：安徽胸科医院￿￿￿史清明￿教授研究设计：￿￿ 阿帕替尼治疗晚期肺鳞癌的探索研究主要主要终终点：点：PFS次要次要终终点：点：OS，，DCR，，ORR，，QoL，安全性，安全性至少接受至少接受过过一次两一次两药药含含铂铂方案化方案化疗疗失失败败的肺的肺鳞鳞癌患者，至少癌患者，至少￿具有具有一个可一个可测测量病灶量病灶（（N=30））PD不可耐受毒性不可耐受毒性患者要求停患者要求停药药阿帕替尼，阿帕替尼，250-500mg/天，天，连续连续服用；服用；￿￿替吉奥替吉奥60 mg/m2/天，天，连续连续服服14 天，休天，休7 天天2017￿WCLC￿￿annual￿meeting阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC的探索研究研究名称：阿帕替尼单药治疗化疗或其它靶向药物治疗失败晚期NSCLC的前瞻性研究研究性质：单臂、单中心、前瞻性临床研究研究目的：观察阿帕替尼单药治疗化疗或其它靶向药物治疗失败晚期NSCLC的疗效与安全性研究单位：中山大学肿瘤防治中心主要研究者：王思愚教授研究设计：入组标准：1)晚期NSCLC；2)化疗或其它靶向药物治疗失败;观察疗效与安全性阿帕替尼250mg￿qdN=332017￿ASCO￿annual￿meeting￿abstract研究结果（mPFS和安全性）患者数（N=33）病理类型腺癌鳞癌24（72.7%）9（27.3%）基因突变类型EGFRALK无突变14（42.4%）0（0%）19（57.6%）2017￿ASCO￿annual￿meeting￿abstract患者数量（%）可评价例数33例PR3例（9.1%）SD14例（42.4%）ORR9.1%DCR51.5%患者类型中位PFS（月）全部患者（N=33）4.0（95%CI，0-8.0）腺癌患者（N=24）4.0（95%CI，2.1-5.9）鳞癌患者（N=9）5.5（95%CI，0-13.9）鳞癌患者中位PFS（5.5月）略长于腺癌患者（4.0月），P=0.245不良事件1-2级患者数（%）3-4级患者数（%）高血压11（33.3%）-手足皮肤反应8（24.2%）-蛋白尿5（15.2%）-主要的不良事件集中在高血压、手足皮肤反应、蛋白尿全部患者耐受性好，未观察到3/4级不良事件未经治疗的ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLCEGFR突变型(ex19Del/L858R)PS 0-1DLT观察期：4周终点指标：最佳联合剂量治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性吉非替尼 250mg qd po阿帕替尼 qd po吉非替尼 250mg qd po安慰剂 qd po未经治疗的ⅢB/Ⅳ期非鳞NSCLC、EGFR突变型(ex19Del/L858R)、PS 0-1，（N=310）90%中位PFS进行统计分析牵头单位： 中山大学附属肿瘤防治中心 主要研究者：张力 教授 赵洪云 教授研究设计：阿帕替尼一线联合吉非替尼的I/III期临床研究500mg750mg250mgR1:1375mg250mg500mg允许剂量调整研究性质：多中心、单臂、Ⅱ期研究牵头单位：上海市肺科医院主要研究者：￿周彩存￿￿教授￿￿￿￿￿任胜祥￿教授研究设计：￿￿ (n=68)阿帕替尼一线维持NSCLC的研究治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性阿帕替尼500 mg, qd, po年龄≥18岁IIIB/IV期非鳞NSCLC一线含铂双药化疗4周期后稳定或缓解ECOG￿PS￿0-1肝肾及骨髓功能良好服用4周后对耐受性好的可升至750mg qd截至2017年10月18日阿帕替尼肺癌领域共发表成果49 篇英文=29篇（含会议论文）中文=20篇期刊论文阿帕替尼肺癌领域已发表成果总览阿帕替尼肺癌领域已发表国际会议论文截止至2017年10月18日，阿帕替尼在国际重要会议中共发表22篇报道，其中在肺癌领域最具影响力的2017ASCO与2017WCLC中分别有8篇报道。

阿帕替尼肺癌领域已发表成果类型分析截止至2017年10月18日，共计发表临床研究成果26篇，占全部成果的53%；病例报道14篇，占29%，其它基础研究及安全性管理研究分别占14%与4%阿帕替尼肺癌领域已发表临床研究英文报道用药方案分析55%在全部的阿帕替尼肺癌领域已发表临床研究英文报道中，55%的报道为阿帕替尼单药，45%为联合用药，其中联合用药中，联合EGFR￿TKI的比例最高，其次为联合S-1.谢￿谢！。