第十节药物微粒分散系的基础理论.pdf

初级药师考试网上《相关专业知识》第 1 页第十节药物微粒分散系的基础理论大纲解读十、药物微粒分散系统的基础理论1. 微粒分散系的主要性质与特点微粒大小与测定方法及临床意义2. 微粒分散系的物理稳定性絮凝与反絮凝一、概述1. 微粒分散体系的概念分散体系是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系被分散的物质称为分散相，而连续的介质称为分散介质微粒直径在10-9～ 10-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系在药剂学中，微粒分散体系被发展成为微粒给药系统属于粗分散体系的微粒给药系统主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等，它们的粒径在500nm ～100μ m范围内；属于胶体分散体系的微粒给药系统主要包括纳米微乳、脂质体、 纳米粒、 纳米囊、 纳米胶束等， 它们的粒径全都小于1000nm 2. 微粒分散体系特殊的性能（1）微粒分散体系首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；（2）随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势；（3）粒径更小的分散体系还具有明显的布朗运动、丁泽尔现象、电泳等性质。

3. 微粒分散体系在药剂学中的意义（1）由于粒径小， 有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度；（2）有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；（ 3）具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被网状内皮系统吞噬；（4）微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；（5）还可以改善药物在体内外的稳定性等等二、微粒分散系的主要性质与特点1. 微粒大小与测定方法微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有十分重要的影响微粒大小完全均一的体系称为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散体系微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法等2. 微粒大小与体内分布不同大小的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征小于 50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织静脉注射、 腹腔注射0.1 ～3.0 μm的微粒分散体系能很快被网状内皮系统（RES ）的巨嗜细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于巨噬细胞丰富的肝脏和脾脏等部位，血液中的微粒逐渐被清除。

一般在静脉注射后几分钟内，就有80% 左右的微粒集中在肝脏中静注 7～12μm的微粒时，大部分微粒由于不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性地滤取人肺毛细血管直径为2μm ，人体红细胞大小为6～7μm ，但红细胞有较大的弹性，可伸展变形初级药师考试网上《相关专业知识》第 2 页通过毛细血管，而一般弹性小的微粒则不能通过球形粒子比纤维状粒子容易通过毛细管，纤维状粒子容易阻塞毛细血管肺是静注给药后第一个能贮留的靶位，大于肺毛细血管直径的粒子被滞留下来，小于该直径的微粒则通过肺而到达肝、脾，被巨噬细胞清除若注射大于50μm的微粒至肠系膜动脉、门静脉、 肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位3. 微粒的动力学性质布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现正是由于布朗运动使很小的微粒具有了动力学的稳定性4. 微粒的光学性质丁铎尔现象正是微粒散射光的宏观表现如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，在其侧面可以观察到明显的乳光，这就是Tyndall现象同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象；而低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。

可见，微粒大小不同，光学性质相差很大5. 微粒的电学性质微粒的表面可因电离、吸附或摩擦等而带上电荷三、微粒分散体系的物理稳定性微粒分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等等1. 热力学稳定微粒分散体系是典型的多相分散体系，存在大量的相界面随着微粒粒径的变小，表面积不断增加，表面张力降低热力学稳定性还体现在微粒大小的改变方面微粒越小，溶解度越大，因此在微粒分散体系的溶液中，可能出现小晶粒溶解，大晶粒长大的现象2. 动力学稳定性微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面一个是分子热运动产生的布朗运动，一个是重力产生的沉降，二者分别提高和降低微粒分散体系的物理稳定性，当微粒较小时，布朗运动起主要作用，当微粒较大时，重力起主要作用粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stokes 定律：式中， V-微粒沉降速度， cm/s；r- 微粒半径， cm ；ρ1、ρ2分别为微粒和分散介质的密度，g/cm3；η- 分散介质的黏度，P（泊）（ 1P=0.1Pa·s）； g-重力加速度常数，cm/s2。

由 Stokes 公式可知沉降速度V与微粒半径r 成正比，所以减小粒径是防止微粒沉降的最有效方法；同时， V与黏度 η 成反比，即增加介质的黏度η，可降低微粒的沉降速度；此外，降低微粒与分散介质的密度差（ρ1- ρ2）、提高微粒粒径的均匀性、防止晶型的转变、控制温度的变化等都可在一定程度上阻止微粒的沉降沉降速度V可用来评价粗分散体系的动力学稳定性，V越小说明体系越稳定，反之不稳定3. 絮凝与反絮凝除了热力学、动力学因素外，微粒表面的电学特性也会影响其物理稳定性微粒表面具有扩散双电层，使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因相互排斥而稳定双电层的厚度越大，则相互排斥的作用力就越大，微粒就越稳定初级药师考试网上《相关专业知识》第 3 页如在体系中加入一定量的某种电解质，可能中和微粒表面的电荷，降低双电层的厚度，降低表面所荷的电量，使微粒间的斥力下降，从而使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态，即微粒呈絮状，形成疏松的纤维状结构，但振摇可重新分散均匀这种作用叫做絮凝作用，加入的电解质称絮凝剂如果在微粒体系中加入某种电解质使微粒表面的ζ 电位升高， 静电排斥力阻碍了微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。

同一电解质可因加入量的不同，在微粒分散体系中起絮凝作用（降低 ζ 电位）或反絮凝作用 （升高 ζ 电位）如枸橼酸盐或枸橼酸的酸式盐、酒石酸盐或酸式酒石酸盐、磷酸盐和一些氯化物（如三氯化铝）等，既可作絮凝剂又可作反絮凝剂。