益赛普上市会.古洁若.ppt

益赛普临床研究及进展,中山大学附属第三医院 古洁若 教授,1858年由英国医生Garrod首先提出RA这一名称 其慢性炎症不仅在关节的各组织，还有关节外的 多种表现 是一种原因不明的全身性疾病类风湿关节炎,细胞因子在RA发病机理中的作用,刺激物,TNF,IL－1,炎症,抑制基质合成,软骨破坏,促进蛋白酶释放,,,滑膜血管翳,软骨下骨破坏,骨实质破坏,,,,,,,,,,,影响软骨代谢的细胞因子,破坏性细胞因子,生长因子,TNF IL－1 IL－17 LIF Oncostatins,软骨细胞,调节性细胞因子,IL-4,IL-10,IL-13 IL-6,TGF,,,,,－,＋＋,＋,IGF-1 TGF,类风关的药物治疗,NSAIDs 传统DMARD 生物制剂,RA治疗中常用DMARDs,SASP：柳氮磺胺吡啶 MTX：甲氨喋呤 D-PA：青霉胺,传统DMARD,非特异性抗炎及 免疫抑制,生物制剂,VS,靶向治疗,粘附因子 T、B淋巴细胞 细胞因子 抗原提呈细胞(APC),靶向治疗 （Target Therapy),单克隆抗体类药物的发展阶段,第一代：1975年开始问世，为鼠源性单克隆抗体 第二代：1984年问世人-鼠嵌合性抗体 第三代：人源性单抗产品也相继诞生 第四代：1988年转基因技术生产的全人化单克隆 抗体,特征比较,,,逐步增加，不易产生过敏反应和免疫复合性疾病,,逐步增高,FDA批准的抗体药物,,FDA批准的抗体药物（续）,,抗体药物研发趋向,研究与应用新的靶点 抗体的人源化 抗体药物的高效化 抗体药物分子的小型化 具有抗体功能的融合蛋白,美国ACR类风关治疗指南,,生物制剂被确认用于类风关的治疗,RA管理概况,美国ACR类风关治疗指南,全人肿瘤坏死因子拮抗剂,益赛普,益赛普,通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白 英文：rhTNFR:Fc，或者rhTNFR-Ig 结构：Ⅱ型TNF受体P75的细胞外部分和 人IgG1的Fc段形成的融合蛋白,竞争性结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程。

益赛普,作用机理,Etanercept适应症 （美国 FDA 批准）,1998 类风湿关节炎 （2005 中国） 1999 幼年型类风关 2002 银屑病关节炎 2003 强直性脊柱炎 (已报批） 2004 银屑病 (已报批）,美国类风关治疗指南 （2002年修订）,常用的DMARD 羟氯喹(HCQ) 柳氮磺吡啶(SSZ) 甲氨蝶呤(MTX) 来氟米特 Etanercept(益赛普） infliximab较少使用DMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金盐 米诺环素 环孢素,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,DMARDs比较--起效时间,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,DMARDs比较--药物毒性,TNF拮抗剂比较,循证医学证据分级,Micromedex. Vol 127,2006.3,“Etanercept” 循证医学证据,Micromedex. vol127,2006.3,比较益赛普和甲氨喋呤单独治疗 活动性类风湿关节炎的随机、 双盲、多中心临床试验,上海交通大学附属仁济医院 中山大学附属第三医院 北京大学人民医院 南京市鼓楼医院 第二军医大学附属长海医院 上海市光华医院,,,0 2 4 8 12 16 20 24,,益赛普 25 mg SC + 安慰剂 PO (n=120),周数,试验设计,Total: 240 例,,随机分配,,,7.5 mg/wk,10 mg/wk,15 mg/wk,MTX PO +安慰剂SC (n=120),试验组,对照组,益赛普起效迅速,第2周ACR20疗效对比,病人百分比（%）,,,疗效优于甲氨蝶呤,来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,MTX,益赛普,周数,* P0.05,ACR 20,ACR 70,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,2,8,16,24,*,*,*,*,*,*,病人百分比%,4,12,20,,,,,,,,*,益赛普治疗后 临床指标变化的百分率,治疗前后的细胞因子水平,,炎性因子IL-1b、IL-6、IL-10、TNF-a 和INF-g水平明显降低（P﹤0.001） 抗炎性因子IL-10的水平明显增高（P﹤0.001）,益赛普治疗前后 实验室指标变化的百分率,指标变化程度（%）,安全性,* P0.05,来源：胡大伟，鲍春德，陈顺乐等. 中华风湿病学杂志,2005,11:664-668,严重不良事件,死亡和严重不良事件： 没有发生任何死亡病例和严重不良事件。

结核病和恶性肿瘤： 没有发生任何结核病和恶性肿瘤肾功能检查,24周治疗中，肾功能检查指标均正常 提示使用益赛普对肾功能没有明显影响 和国外研究结果一致,结 论,益赛普治疗可以降低RA患者血清中TNF-a、INF-g、IL-1b、IL-6的水平，同时升高IL-10水平 在抑制了Th1型细胞因子的同时，增强了Th2型细胞因子的效应，从而改善RA的病情结论,益赛普用于治疗中重度RA，具有良好的安全性和显著的疗效 在前12周治疗期间益赛普较MTX起效快,效果更明显,关节SHARP评分变化,D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81,益赛普 治疗强直性脊柱炎的 有效性和安全性多中心临床试验,试验设计,,,,,,6,,,,,试验结束,,随机入组,,,,,,,,12,10,8,4,2,0,周,益赛普（25mg/次，每周2次，皮下注射）,益赛普,安慰剂,对照期,开放期,,,,,Total N=144例,试验组 72例,对照组 72例,主要疗效指标,第6周时达到ASAS20改善程度的受试者比例 ASAS 20的定义：患者在以下方面中至少有3项有20%的改善，或者改善幅度至少有10个单位（VAS评分）： 1) 病人的总体VAS评分； 2) 病人评估的夜间背痛和总体背痛VAS评分； 3) BASFI（Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index）： 4) 炎症反应：BASDAI中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。

次要疗效指标,治疗第12周时达到ASAS临床显效标准的受试者比例 与基线相比BASDAI改善分别达到20%、40%和70%的患者比例 与基线相比BASFI 夜间痛VAS评分 血沉（ESR） C反应蛋白（CRP）,结 果,ASAS 20,*P0.001,晨僵时间,治疗6周后BASDAI评分改善程度,BASDAI评分,益赛普改善病情,脊柱活动程度 夜间和总体背痛 关节压痛、肿胀数和程度 肌腱末端指数下降 血沉和CRP下降程度,,不良反应发生率,安慰剂 益赛普 ─────────────────────── 注射部位反应 1.39% 24.29% 皮肤及其附件异常 4.17% 8.57% 呼吸系统异常 13.89% 7.14% 淋巴细胞增多 2.78% 7.14% 头晕 2.78% 1.43% 手震颤 0.00% 1.43% 面神经炎 1.39% 0.00% 眼干 0.00% 1.43% 胃肠系统异常 6.94% 0.00% 乳房肿块 0.00% 1.43% 发热 2.78% 1.43%,,,全部不良反应的发生率,结 论,益赛普用于治疗强直性脊柱炎具有良好的安全性和显著的疗效 益赛普能迅速减轻患者的症状和体征，提高患者的功能、活动范围和生活质量 具有起效时间更迅速、治疗效果明显，安全并且毒性反应小的特点,远期疗效与安全性,不使用其他DMARDs情况下 类风关病人长期应用Etanercept的 疗效与安全性,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,3年报告,方法,瑞典、德国、法国、西班牙、比利时、美国多中心研究 549 例其他DMARDs疗效不佳的病人 为期5年的开放性试验 etanercept 25 mg 2次/周,,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,3年后 ACR20,50,和70分别为78%,51%,27%,ACR疗效,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,疾病活动分数（DAS）,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,血沉和C-反应蛋白,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,安全性,无中枢脱髓鞘病变和严重血液病的报道,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,严重感染和肿瘤发生率保持不变,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2006,,,结 论,3年的治疗结果显示： Etanercept（益赛普）治疗类风湿关节炎 持续有效，且安全性好。

临床的治疗个案或初步观察,研究进展： Crohn病： 多肌炎： Wegener肉芽肿： 成人Still病： 干燥综合征 巨嗜细胞激活综合征： 骨髓增生异常综合征： 坏疽性脓皮病： 免疫介导的耳蜗前庭疾病： 红斑狼疮（SLE）： 白塞病（BehÇet）,益赛普总结,独特的生物靶向治疗，提供全新治疗理念 全人化单克隆抗体，免疫原性低，具有良好的耐受性 显著改善关节肿痛、晨僵，提高生命质量 早期应用，阻止关节破坏，降低致残率 与甲氨喋呤对比：起效迅速，疗效显著，肝脏、胃肠道副反应减轻 与甲氨喋呤联用，疗效更佳,谢谢！,。